Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen mit anthelminti.
scher Wirkung.
Die neuen Thioharnsoffe entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatom je Alkylgruppe, R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl,
R4 und Rs je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Imino Gruppe (-NH-).
Wie bereits erwähnt, sind in dieser Formel unter Alkyl, dargestellt durch die Symbole R1, R2, R4 und R2, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder einer der 4 isomeren Butylreste. Solche Alkylreste bilden auch den Alkylteil eines durch R1 dargestellten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkoxycarbonylrestes. Alkanoylreste, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl usw.
sind unter Acylsubsfltuenten einer Acylamino-Gruppe R1 zu verstehen. Ein Polymethylenbrückenglied R4 und R, weist vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome auf und bildet zusammen mit dem die Reste R4 und R5 tragenden Stickstoffatom einen heterocyklischen Ring, wie z.B.
den Pyrrolidin-, Piperidin-, oder Hexahydroazepin-Ring.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein acyliertes Amin der Formel II:
EMI1.2
in der Rt; einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formel III:
EMI1.3
in der Hal Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und den erhaltenen Thioharnstoff zwecks Entfernung des Acyl-Restes R, alkalisch hydrolysiert. In den Formeln II und III haben die Symbole R1 bis R5 und X, die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Als durch Hydrolyse leicht abspaltbare Reste R6 sind der Trifluoracetyl-Rest und der tert. Butoxycarbonyl Rest bevorzugt. Für die alkalische Hydrolyse werden vorzugsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, verwendet. Als säurebindende Mittel kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Trialkylamine in Betracht, ferner auch anorganische Basen, wie Hydroxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen. Für diese Umsetzung können ausserdem durch einen Carbobenzoxy-Rest acylierte Amine der Formel IV, in der R, und R5 eine von Nitro verschiedene Bedeutung besitzen, eingesetzt werden. Der Carbobenzoxy-Rest wird dann durch Hydrogenolyse mit katalytischem Wasserstoff entfernt.
Setzt man nichtacylierte Amine der Formel IV
EMI1.4
mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formel m in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base um, so erhält man Verbindungen der Formel V:
EMI1.5
In dieser Formel haben die Symbole R1 bis R2 und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R5 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten, z.B. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder die Carboxylgruppe bedeuten, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Als Basen kommen vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetall- hydroxide und -alkanolate, ferner quaternäre Am moniumbasen sowie Ammoniumsalze in Betracht.
Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen können die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie z.B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden Ammoniumsalze übergeführt werden. Ist das Anion der erhaltenen quaternären Salze für den menschlichen und tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nicht toxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmäs- sig in Gegenwart von gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lö;sungs- und/oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluoyl, sowie aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther und ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Dioxan, ausserdem N-alkylierte Säureamide, wie Dimethylformamid, sowie Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, gegebenen- falls auch Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Thioharnstoffe der Formel I.
Weitere Thioharnstoffe, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, finden sich in der anschliessenden Tabelle. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 4,9 g 4-Nitro-4'-trifluoracetamidodiphenyläther, 2,3 g N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid, 2,1 ml Triäthylamin in 160 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zur Abspaltung der Trifluoracetylgruppe wird das Rohprodukt in heissem Benzol gelöst und in Gegenwart von 1 g gepulverter KC > H 2 Stunden unter Rüclofluss gekocht Die benzo Bsche Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1,8 g N-[4 (4'-Nitrophenoxy)-phenyl] - N' ,N' - diäthylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 138 - 140oC.
In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe, folgende Verbindungen erhalten: 1. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl)- -aminodiphenyläther Fp.: 101 -040C 2. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) -amino-4'-nitrodiphenyläther Fp.: 143-450C 3. 4-(N,N-Diäthylthioca.rbamoyl) - -aminodiphenylamin Fp.: 189-930C Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 147- 49 -dimethylharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 138- 40 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 99- 101 -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 81- 85 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 79- 81 -dibutylthioharnstoff N-f4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 119- 20 -diäthylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 85- 86 -diäthylthioharnstoff N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 1. 75- 77 -dimethylthioharnstoff 2. 151- 52 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 114 - 15 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl] 119 - 21 -N' N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(2'-Carboxymethylphenoxy)-phenyl]- 119 - 20 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]- 171- 73 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Hydroxyphenoxy)-phenyl]- 1. 54- 55 -N'N'-diäthylthioharnstoff 2.
130- 17 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- 115 - 17 -N'N'- diäthylthioharnstoff N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-diäthylthio- 78- 79 harnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- 102- 03 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- 143- 44 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 132- 33 -phenyl]-N'N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- 174- 75 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'- 99 - 100 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 111 - 12 -phenyl-N'N' -diäthylthioharnstoff N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-dimethyl- 127- 28
thioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 149- 53 -pentamethylenthioharnstoff N-14-(4' -Nitrophenoxy) -phenyll-N' N'- 168- 73 -äthylenthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]- 179- 80 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- 164- 65 -N'N'-diäthylthioharnstoff N--(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyU- 173- 74 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]- 105- 06 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]- 115 - 16 -N'N' -dimethylthioharnstoff N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'- 71- 72 -dimethylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxy- 84- 85 phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 59- 60 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- nD20 1,5695 -N'N'-dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 95- 98 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 144- 45 -methyl -N' -äthylthioharnstoff N--(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 118- 19 -methyl-N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'- 100- 02 -methyl-N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy]- 129- 30 -N'N'-diäthylthioharnstoff <RTI
ID=3.12> N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy) 122 - 24 -phenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4'-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N' 72- 73 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N' 60- 61 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- 149- 51 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- no20 1,588 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- nD20 1,568 -phenyl] -N'N'-dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,5725 -di butylthioharnstoff N-[4-(4' -Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,5925 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- nD20 1,6103 <RTI
ID=3.21> -phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N' nD20 1,5631 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'- 89- 90 -äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 104 - 05 -äthyl-N'-sec.-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]- 158- 60 -N'-äthyl-N' -sec.-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,6082 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4' -Methylphenoxy)-phenyl]-N'- nD20 1,6078 -äthyl-N'-sec. -butylharnstoff N-[4-(4'-Thiomethylphenylthio)-phenyl]- 156- 57 -N'N'-dimethylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]- 74- 75 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]- 163- 64 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- 190- 91 -N'N'diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- 198- 99 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]- 109- 12 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]- 70- 71 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4' -Chlorphenylthio)-3-carboxy- 80- 82 phenyl] -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl] 98- 99 -N' -äthyl-N'-sec.
-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylsulfonyl)-phenyl] - 165- 70 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-(4-Phenylsulfonylphenyl)-N'N'- 141- 51 -diäthylthioharnstoff (u. Zers.) N-[4-(2'-Carboxyanilino)-phenyl]- 128- 31 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 119 - 22 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyll-N'N'- 108 - 11 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 91- 94 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 165- 69 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 131- 34 -diäthylthioharnstoff N-(4-Anilinophenyl)-N'N'-diäthylthio- 120 - 23 harnstoff <RTI
ID=3.47> N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 158- 63 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylthiolanilino)-phenyl]- 129- 32 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'N'- 146- 50 -pentamethylenthioharnstoff N-[4-(3 '-Methylanilino) -phenyl]-N'N'- 121- 27 -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 128- 30 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 143- 45 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 52- 55 -N'N' -diäthylthioharnstoff Schmelzpunkte: Verbindungen:
in Grad Celsius N-'[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 179- 84 -pentamethylenthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-pheny8-N'N'- 172- 80 -äthylenthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy- 116- 21 -phenyd -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 122- 25 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'- 114- 17 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 126- 30 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 129- 32 -dibutylthioharnstoff N-[4-(2'4'-Dinitroanilino)-phenyl]- 148- 58 -N'N' diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4' Dimethylanilino)-phenyl]- 93- 98 -N'N'-dibutylthioharnstoff <RTI
ID=4.11> N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 179- 83 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl-N'N'- 134- 39 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 128- 32 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)- 98 -phenyl] -N'N' -dibutylthioharnstoff N-f4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 115 - 20 -N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 85- 95 -N' ,N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-C:
:hloranilino)-phenyl]-N'- 135 - 138 -methyl-N' -propylthioharnstoff N-[4-(4' -Nitroanilino) -phenyl] -N'- 159 - 161 -methyl-N' -propylthioharnstoff N-[4-(4' -Hydroxyanilino)-pkenyl] - 72- 76 -N' ,N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(3',4'-Dimethylanllino)-phenyU- 95 - 100 -N'-äthyl- N' -sec-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N'- 80 - 84 -äthyl-N' -sec-butylthioharnstoff N-[4-(3'-Methoxyanilino)-phenyl]- 134- 140 -N'*N'-diäthvlthioharnstoff
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung von parasitären Helminthen und deren Entwicklungsstadien geeignet.
Von den Haus- und Nutztiere befallenden Endoparasiten sind die parasitären Helminthen besonders gefährliche Schädlinge. So findet man bei befallenen Tieren häufig neben einem verlangsamten Wachstum auch durch den Helminthenbefall ausgelöste Krankheiten, an denen die Tiere eingehen. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die einerseits den Befall solcher Endoparalsiten prophylaktisch verhindern, andererseits aber auch eine gute anthelmintische Wirkung mit einem breiten Wirkungsspektrum aufweisen. Die bisher bekannten Harnstoffe und Thioharn- stoffe mit anthelmintischer Wirkung vermögen jedoch nicht zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein zu enges Wirkungsspektrum besitzen.
Harnstoffe, wie der 3, 5-Bistrifluormethyl-4'-nitrodi- phenylharnstoff und 3,5,3'-Tris-trifluormethyl-diphenyl- harnstoff (beide Verbindungen sind vom belgischen Patent- Nr. 616.735 umfasst, die erstere in den Beispielen dieses Patents genannt) zeigen auch eine gute Wirksamkeit, weisen aber in den Anwendungskonzentrationen eine starke Reizwirkung auf, was sich an äusserst dünnflüssi gem Kot beim Huhn und Durchfall bei Schafen und Pferden zeigte.
So zeigen beispielsweise die aus dem britischen Patent- Nr. 956 520 bekannten Thioharnstoffe, der 3,3',5-Tris-trifluormethyl-diphenyl-thioharnstoff und der N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N'-(3'-chlorphenyl) Oxyuren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht gegen Ascaridia galli bei Hühnern und Oxouren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht schon schwere toxische Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thioharnstoffe der Formel I sind in den normalen Anwendungskonzen trationen (vergleiche die nachstehenden Versuche) nicht toxisch. Sie werden von Haus- und Nutztieren sehr gut vertragen und besitzen ein breites Wirkungsspektrum.
Die neuen Wirkstoffe sind besonders zur Bekämpfung parasitärer Nematodenl(z.B. Ascaridae, Trichostrongylidae, Ancylostomatidae), Cestoden (z.B. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) und Trematoden (z. B.
Fasciolidae) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, geeignet.
Besondere Bedeutung besitzen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und Wirksamkeit die Thioharnstoffe der folgenden eingeschränkten Formel Ia:
EMI4.1
in der
R1 Halogen, insbesondere Chlor, Nitro oder einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-Gruppe (-NH-) bedeuten, RA und R5 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischun- gen enthalten sein.
Zur Bereitung der Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine. od. Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 1100-500 mg des erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärlde oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosedetrivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée- Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsanittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia ,galJi infestiert sind.
1-3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia gaili (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
A auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis Fahrend der Versuche bei der Anzahl Wirksubstanz mg/kg Wahrend der Versuchs- Sektion wurm- Allgemein
Körper- dauer abgestossen Sektion freier zustand gewicht absolute in % der vorge- Hühner
Anzahl Gesamtzahl funden N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 63 100 0 5 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 750 47 100 0 5 gut -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 83 100 0 5 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 750 30 83 6 4 gut -phenyl] -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 60 100 0 5 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyU-N'- 750 58 100 0 5 gut -methyl-N'
-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 12 100 0 5 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- 750 11 91 1 4 gut -N' -äthyl-N' -sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 750 20 100 0 5 gut -äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 750 50 100 0 5 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 750 124 93 8 4 gut -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3.carboxy- 750 104 100 0 5 gut phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N' 750 43 100 0 5 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 750 6 85 1 4 gut -N'-äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden
künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabgabe A hl Wirkstoff mg/kg 3 mal
Körper- vor der nach der Leberegel zustand gewicht Medikation Medikation nach Sektion N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dimethylthioharnstoff N-t4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' - 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 150 positiv negativ 0-0-0-2 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 5-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff <RTI
ID=7.8> N-[4-(4'-Nitrophenoxy) -3 -chlorphenyl]-N'N'- 200 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxyphenyl]- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-penta- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut methylenthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-methyl- 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut -N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-methyl- 200 positiv negativ 0-0-0-1 gut -N'-äthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N' 200 positiv negativ 0-0-0-0
gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]-N'N' 300 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3-carboxyphenyl]- 200 positiv negativ 0-0-1-1 gut -N'N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-N.N-Dimethylaminoanilino)-phenyl]- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-äthyl-N' 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylenphenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut -diäthylthioharnstoff Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer
Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenòlepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8.
Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere der Kontrolltiere
Körpergewicht bei der Sektion bei der Sektion N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' -diäthylthioharn- 750 0-0-0-0-0 3-4-15-18-19 stoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' -dibutylthioharn- 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39 stoff N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'N' -diäthylthio- 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5 harnstoff N-(4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 harnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-1 0-1-2-2-4 N-[4-Anilinophenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-4-5 1-2-3-4-5 Versuche an von Oxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infiziert waren.
Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/Körpergewicht.
Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomios vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der Kontrolltiere Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere bei der Sektion
Körper- bei der Sektion gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'-diäthylthio 750 0-0-0-0-0 8 /L1-8 /L1- 14 /LI- 15 /L1-20/L1 harnstoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy) -phenyol-N'N' -dibutylthio- 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-13 /Ll- 16 /Ll-20/ 1 harnstoff N-4-(4' -Methoxyphenoxy) -phenyl]-N'N' -dimethyl- 750 0-0-0-1-2/1 3-5/L1-6/ L1-7/1-8 /L1 thioharnstoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-äthylenthio- 750 0-0-0-2-2 4/L1-13 /L1- 15/L-18 /Ll-20/LI harnstoff N-[4-(4'-Methexyphenoxy)-phenyl]-N'N'-dibutyl- 750 0-0-1-2/L-3 *-2-3/L-4/L1-12/L1 thioharnstoff <RTI
ID=8.13> N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'-dihexylthio- 750 0-0-0-0/1-1/1 +-2-3/L-4/L1-12/L1 harnstoff N'[4-(4'Chloranilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthioharn- 750 0-0-0-0-0 10/Ll-12/LI-18/LI-20/Ll-24/LI stoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0/1- 2/Ll-5 /Ll-6/L1-8 /Ll-12/Ll harnstoff 3/L1 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-13 /Ll- 16/ Ll-20/l harnstoff L = adulte Formen 1 = juvenile Formen * = Tier tot
Im Folgenden werden Aufarbeitungsformen der neuen Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben. Teile bedeuten Gewichtsteile.
Pastenf ör)nige Wirkstoff konzentrate:
Solche halbfesten oder oeligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile N-4-(4'Nitrophenoxy)-phenyl]-N"N"-dibu thioharnstoff 10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0.2 Teile Natriumlbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose 46,8 Teile Wasser b) 30 Teile N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)-phenyl]- -N'N'-diäthylthioharnstoff 70 Teile Arachidoel
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teile chengrösse 5-10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole CDrenching-pistol) an Haus- und Nutztiere verabreicht. Diese Konzentrate werden zur temporären Entwu rmung eines Viehbestandes eingesetzt, beispielsweise zur Entwurmung einer durch Haemonchous spp., Trichostrongylus spp. usw., befallenen Schafherde.
Pulverkonzentrate:
Zur Herstellung eines a) 50%igen und b) eines 25%igen Pulverkonzentrates werden die folgenden Stoffe verwendet: a) 50 Teile N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-diäthyl- thioharnstoff
3 Teile Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
3 Teile Ligninsulfonsäure Natrium-Salz 44 Teile Bolus alba b) 25 Teile N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl-N'N'-diäthyl- thioharnstoff
3 Teile Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Dodecylbenzolsulfonat 39 Teile Kieselgur 30 Teile Bolus alba
Die angegebenen Wirkstoffe werden beispielsweise als acetonische Lösungen auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend setzt man die Dispergatoren und Netzmittel zu, und mahlt das Konzentrat bis zur Homogenität.
Solche Pulverkonzentrate können dem Futter beigemischt werden, den konventionellen Futtervormischungen zugesetzt werden oder mit Wasser verdünnt zu Fertig Tränken verarbeitet werden. Ausserdem können diese Pulverkonzentrate in Gelatine-Kapseln eingeschlossen direkt, beispielsweise an Hunde verabreicht werden oder in Futter eingearbeitet, tablettiert werden (Futterpellets).
IpAl7ENTAiNSPfRUCH I
Verfahren zur Hersellung von neuen Thioharnstoffen der Formel I
EMI9.1
in der IR1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, RjWassersboff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl, IR4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, oder Sulfonyl oder die Imi no > Gruppe (-NIl-) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein acyliertes Amin der Formel II:
:
EMI9.2
in der
R6 eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Acylgruppe bedeutet und Rl, R2, R5, X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Thiocarbamoyl-halogenid der Formel III:
EMI9.3
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und den erhaltenen Thioharnstoff zwecks Entfernung des AcylqRestes R6 alkalisch hydrolysiert.
UNIIERANSPRíUCH
Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Endstoffe der Formel I, in der eines der Symbole Rl und R5 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten darstellt, mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
PAENTANSRUCH u
Verwendung der nach Verfahren gemäss Patentanspruch I erhältlichen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine quaternisierbare Aminogruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of new thioureas with anthelminti.
shear effect.
The new thioureas correspond to formula I:
EMI1.1
In this formula mean
R1 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, R is hydrogen, halogen, nitro or alkyl with 1 to 4 carbon atoms,
R3 hydrogen, halogen, nitro or carboxyl,
R4 and Rs each alkyl with 1 to 4 carbon atoms or together a polymethylene bridge member with 2 to 6 carbon atoms, and
X oxygen, sulfur, sulfonyl or the imino group (-NH-).
As already mentioned, in this formula, alkyl, represented by the symbols R1, R2, R4 and R2, is to be understood as meaning straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or one of the 4 isomeric butyl radicals. Such alkyl radicals also form the alkyl part of an alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino and alkoxycarbonyl radical represented by R1. Alkanoyl radicals, e.g. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl, etc.
are to be understood as acyl substituents of an acylamino group R1. A polymethylene bridge member R4 and R5 preferably has 4-6 carbon atoms and, together with the nitrogen atom bearing the radicals R4 and R5, forms a heterocyclic ring, e.g.
the pyrrolidine, piperidine, or hexahydroazepine ring.
Halogen is to be understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine, but preferably chlorine and bromine.
The new thioureas of the formula I are prepared according to the invention by adding an acylated amine of the formula II:
EMI1.2
in the Rt; an acyl radical which can easily be split off by hydrolysis means with a thiocarbamoyl halide of the formula III:
EMI1.3
in which Hal is chlorine or bromine, is reacted in the presence of an acid-binding agent and the thiourea obtained is hydrolyzed under alkaline conditions in order to remove the acyl radical R. In the formulas II and III, the symbols R1 to R5 and X have the meanings given under formula I.
As radicals R6 which can easily be split off by hydrolysis, the trifluoroacetyl radical and the tert. Butoxycarbonyl radical preferred. Inorganic bases such as alkali metal hydroxides are preferably used for the alkaline hydrolysis. Particularly suitable acid-binding agents are tertiary amines, such as trialkylamines, and also inorganic bases, such as hydroxides and carbonates of alkali and alkaline earth metals. For this reaction it is also possible to use amines of the formula IV, acylated by a carbobenzoxy radical, in which R 1 and R 5 have a meaning different from nitro. The carbobenzoxy residue is then removed by hydrogenolysis with catalytic hydrogen.
If non-acylated amines of the formula IV are used
EMI1.4
with a thiocarbamoyl halide of the formula m in the presence of a tertiary amine or an inorganic base, compounds of the formula V are obtained:
EMI1.5
In this formula, the symbols R1 to R2 and X have the meanings given under formula I.
The new thioureas of the formula I in which one of the symbols R1 and R5 is a substituent capable of salt formation, e.g. an alkyl or dialkylamino group or the carboxyl group can be converted into the corresponding salts with acids or bases which are non-toxic to the human and animal organism. Inorganic and organic acids, such as e.g. Hydrogen halides, sulfuric acid, phosphoric acids, acetic acid, aminoacetic acid, butyric acid, lauric acid, stearic acid, oxalic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are possible.
Suitable bases are preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides and alkanolates, and also quaternary ammonium bases and ammonium salts.
For the preparation of quaternary ammonium salts, the new thioureas of the formula I, in which R1 is a dialkylamino group, can be mixed with customary quaternizing agents, e.g. Alkyl halides, dialkyl sulfates, toluenesulfonic acid esters, etc. are converted into the corresponding ammonium salts. If the anion of the quaternary salts obtained is toxic to the human and animal organism, it can be exchanged for a non-toxic anion by reaction with non-toxic acids.
The process according to the invention is expediently carried out in the presence of organic solvents and / or diluents which are inert towards the reactants. As inert organic solvents, aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluoyl, and aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, chlorobenzene, also ethers and ethereal compounds, such as diethyl ether, dioxane, and N-alkylated acid amides, such as dimethylformamide, and mixtures thereof Solvents with one another, optionally also water or mixtures of such solvents with water can be used.
The following examples illustrate the preparation of the new thioureas of formula I.
Further thioureas which have been prepared by the processes described in the examples can be found in the table below. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 4.9 g of 4-nitro-4'-trifluoroacetamidodiphenyl ether, 2.3 g of N, N-diethylthiocarbamoyl chloride, 2.1 ml of triethylamine in 160 ml of toluene is refluxed for 12 hours. The triethylamine hydrochloride formed is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. To split off the trifluoroacetyl group, the crude product is dissolved in hot benzene and boiled in the presence of 1 g of powdered KC> H for 2 hours under Rüclofluss The benzo Bsche solution is washed with water, dried over potash, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from ethanol.
1.8 g of N- [4 (4'-nitrophenoxy) phenyl] - N ', N' - diethylthiourea with a melting point of 138-140 ° C. are obtained.
In the same way, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained: 1. 4- (N, N-diethylthiocarbamoyl) - -aminodiphenyl ether mp: 101-040C 2. 4- (N, N-diethylthiocarbamoyl) -amino-4 ' -nitrodiphenyl ether m.p .: 143-450C 3. 4- (N, N-diethylthioca.rbamoyl) - -aminodiphenylamine m.p .: 189-930C compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 147- 49 -dimethylurea N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N ' - 138- 40 -diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 99-101 -dipropylthiourea N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N ' 81-85 diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'- 79-81 -dibutylthiourea N-f4- (2'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N '119 - 20 -diethylthiourea compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-Methoxyphenoxy) -phenyl] -N'N'- 85- 86 -diethylthiourea N- [4- (2'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N ' - 1. 75- 77 -dimethylthiourea 2. 151- 52 N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'N'-114 - 15 -dimethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) - 2-chlorophenyl] 119 - 21 -N 'N' -diethylthiourea N- [4- (2'-carboxymethylphenoxy) -phenyl] - 119-20 -N'N '-diethylthiourea N- [4- (4'-acetaminophenoxy) -phenyl] - 171-73 -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-hydroxyphenoxy) -phenyl] - 1. 54- 55 -N'N'-diethylthiourea 2.
130-17 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3-chlorophenyl] - 115-17 -N'N'-diethylthiourea N- (4-phenoxyphenyl) -N'N'-diethylthio-78- 79 urea N - [4- (4'-Bromophenoxy) -phenyl] -N'N'-102-03 -diethylthiourea N- [4- (4'-Bromophenoxy) -phenyl] -N'N'-143-44 -dimethylthiourea N - [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) - 132- 33 -phenyl] -N'N '-dimethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3-chlorophenyl] - 174- 75 - N'N'-dimethylthiourea N- (4-phenoxy-2-nitrophenyl) -N'N'- 99-100 -diethylthiourea N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) - 111-12 -phenyl -N'N'-diethylthiourea N- (4-phenoxyphenyl) -N'N'-dimethyl- 127-28
thiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-149-53 -pentamethylene thiourea N-14- (4'-nitrophenoxy) -phenyl-N 'N'-168-73 -ethylene thiourea N - [4- (4'-Nitrophenoxy) -2-chlorophenyl] - 179-80 -N'N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-sulfamylphenoxy) -phenyl] - 164- 65 -N'N'- diethylthiourea N - (4'-sulfamylphenoxy) -phenyU- 173- 74 -N'N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] - 105-06 -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] - 115 - 16 -N'N '-dimethylthiourea N- (4-phenoxy-2-nitrophenyl) -N'N'- 71- 72 -dimethylthiourea compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-chlorophenoxy) -3-carboxy-84-85 phenyl] -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N 'N'- 59- 60 -dibutylthiourea N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] - nD20 1.5695 -N'N'-dihexylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] - N'N'- 95- 98 -dihexylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'- 144- 45 -methyl -N'-ethylthiourea N - (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'- 118-19 -methyl-N'-propylthiourea N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'- 100-02 -methyl-N'-propylthiourea N- [4- (4 ' -N, N-dimethylaminophenoxy] - 129-30 -N'N'-diethylthiourea <RTI
ID = 3.12> N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) 122 - 24 -phenyl] -N'N'-dimethylthiourea N- [4 '- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N' N '72- 73 -dihexylthiourea N- [4- (4'-bromophenoxy) -phenyl] -N'N' 60- 61 -dihexylthiourea N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N ' - 149-51 -diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N'- no20 1,588 -dibutylthiourea N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) - nD20 1,568 -phenyl ] -N'N'-dihexylthiourea N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N'- nD20 1.5725 -di butylthiourea N- [4- (4'-bromophenoxy) -phenyl] - N'N'- nD20 1.5925 -dibutylthiourea N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) - nD20 1.6103 <RTI
ID = 3.21> -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N 'nD20 1,5631 -dihexylthiourea N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'- 89- 90 -ethyl-N'-sec-butylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-104-05 -ethyl-N'-sec-butylthiourea N- [4- (4'-Acetaminophenoxy) -phenyl] - 158- 60 -N'-ethyl-N '-sec.-butylthiourea N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N' - nD20 1.6082 -dibutylthiourea N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'- nD20 1.6078 -ethyl-N'-sec. -butylurea N- [4- (4'-thiomethylphenylthio) -phenyl] - 156- 57 -N'N'-dimethylthiourea compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-methylphenylthio) phenyl] - 74-75 -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenylthio) phenyl] - 163-64 -N 'N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-Acetaminophenylthio) -phenyl] - 190- 91 -N'N'diäthylthiourea N- [4- (4'-Acetaminophenylthio) -phenyl] - 198- 99 -N' N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenylthio) phenyl] - 109-12 -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenylthio) phenyl] - 70-71 -N ' N'-diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenylthio) -3-carboxy- 80- 82 phenyl] -N'N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-methylphenylthio) phenyl] 98- 99 - N'-ethyl-N'-sec.
-butylthiourea N- [4- (4'-nitrophenylsulfonyl) -phenyl] - 165-70 -N'N'-diethylthiourea N- (4-phenylsulfonylphenyl) -N'N'-141- 51 -diethylthiourea (and decomp. ) N- [4- (2'-Carboxyanilino) -phenyl] - 128- 31 -N'N '-diethylthiourea N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- 119 - 22 - diethylthiourea N- [4- (4'-ethylanilino) -phenyl-N'N'-108-11 -diethylthiourea N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-91-94 -diethylthiourea N- [4- (4'-Nitroanilino) -phenyl] -N'N'-165-69 -diethylthiourea N- [4- (4'-bromoanilino) -phenyl] -N'N'-131-34 -diethylthiourea N- (4-anilinophenyl) -N'N'-diethylthio- 120-23 urea <RTI
ID = 3.47> N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'-158- 63 -dimethylthiourea N- [4- (4'-methylthiolanilino) -phenyl] - 129- 32 -N ' N'-diethylthiourea N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'-146- 50 -pentamethylene thiourea N- [4- (3'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-121 - 27 -diethylthiourea N- [4- (3'4'-dimethylanilino) -phenyl] - 128-30 -N'N '-diethylthiourea N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N' - 143- 45 -dimethylthiourea N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] - 52- 55 -N'N '-diethylthiourea Melting points: Compounds:
in degrees Celsius N - '[4- (4'-Nitroanilino) -phenyl] -N'N'- 179- 84 -pentamethylene thiourea N- [4- (4'-chloroanilino) -pheny8-N'N'- 172- 80 -ethylene thiourea N- [4- (4'-methoxyanilino) -3-carboxy- 116-21 -phenyd -N'N '-diethylthiourea N- [4- (3'-chloroanilino) -phenyl] -N'N' - 122-25 -diethylthiourea N- [4- (4'-ethylanilino) -phenyl] -N'N'-114-17 -dibutylthiourea N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N ' - 126-30 -dibutylthiourea N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- 129- 32 -dibutylthiourea N- [4- (2'4'-dinitroanilino) -phenyl] - 148- 58 -N'N 'diethylthiourea N- [4- (3'4' Dimethylanilino) -phenyl] - 93-98 -N'N'-dibutylthiourea <RTI
ID = 4.11> N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl] -N'N'- 179- 83 -dibutylthiourea N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl-N'N'- 134- 39 -dihexylthiourea N- [4- (4'-bromanilino) -phenyl] -N'N'-128-32 -dibutylthiourea N- [4- (4'-N, N-dimethylaminoanilino) -98-phenyl] -N 'N' -dibutylthiourea N-f4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] - 115 - 20 -N'N'-dibutylthiourea N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] - 85- 95 -N ' , N'-dimethylthiourea N- [4- (4'-C:
: chloroanilino) -phenyl] -N'- 135 - 138 -methyl-N '-propylthiourea N- [4- (4' -nitroanilino) -phenyl] -N'- 159 - 161 -methyl-N '-propylthiourea N- [4- (4 '-Hydroxyanilino) -pkenyl] - 72- 76 -N', N '-diethylthiourea N- [4- (3', 4'-Dimethylanllino) -phenyU- 95-100 -N'-ethyl- N '-sec-butylthiourea N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] -N'- 80-84 -ethyl-N' -sec-butylthiourea N- [4- (3'-methoxyanilino) -phenyl] 134-140 -N '* N'-dietary thiourea
The new thioureas of the formula I are suitable for combating parasitic helminths and their stages of development.
Of the endoparasites that infest domestic and farm animals, the parasitic helminths are particularly dangerous pests. In infested animals, in addition to slowed growth, diseases caused by helminth infestation are often found, which the animals die of. It is therefore of great importance to develop agents which on the one hand prevent the infestation of such endoparalsites prophylactically, but on the other hand also have a good anthelmintic effect with a broad spectrum of activity. However, the previously known ureas and thioureas with anthelmintic effect are unsatisfactory, be it that they have an inadequate effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or have too narrow a spectrum of activity.
Urea, such as the 3, 5-bis-trifluoromethyl-4'-nitrodiphenylurea and 3,5,3'-tris-trifluoromethyl-diphenylurea (both compounds are covered by Belgian Patent No. 616,735, the former in the examples of this Patents mentioned) also show a good effectiveness, but have a strong irritant effect in the application concentrations, which was shown in the extremely thin fluid faeces in chickens and diarrhea in sheep and horses.
For example, the thioureas known from British Patent No. 956 520, the 3,3 ', 5-trifluoromethyl-diphenyl-thiourea and the N- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N'- (3'-chlorophenyl) oxyuren in mice, no effect, at 500 mg / kg body weight against Ascaridia galli in chickens and oxours in mice, no effect, already severe toxic side effects at 500 mg / kg body weight.
The thioureas of the formula I prepared according to the invention are non-toxic in the normal application concentrations (compare the experiments below). They are very well tolerated by pets and farm animals and have a broad spectrum of activity.
The new active ingredients are particularly useful for combating parasitic nematodes (e.g. Ascaridae, Trichostrongylidae, Ancylostomatidae), cestodes (e.g. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) and trematodes (e.g.
Fasciolidae) in domestic and farm animals such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry.
Due to their good tolerance and effectiveness, the thioureas of the following restricted formula Ia are of particular importance:
EMI4.1
in the
R1 is halogen, in particular chlorine, nitro or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms,
X is oxygen, sulfur or the imino group (-NH-), RA and R5 have the meanings given under formula I.
The new active ingredients can be administered to the animals either orally or abomasal directly, as a single dose or repeatedly, in the form of solutions, emulsions, suspensions (drench), powders, tablets, boluses and capsules. With a prolonged administration, a better effect is achieved in some cases or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinking troughs, or be contained in so-called feed premixes.
Customary solid carriers, such as kaolin, talc, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, cottonseed flour, carbowaxe, gelatin, are used to prepare the application forms. od. Liquids such as water, if desired with the addition of surface-active substances such as ionic or nonionic dispersants, as well as oils and other solvents which are harmless to the animal organism. If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, for example performance feed, feed grain or protein concentrates serve as carrier substances.
In addition to the active ingredients, such feed concentrates can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutics, bacteriostatics, fungistats, coccidiostats, hormone preparations, substances with an anabolic effect or other substances that promote growth, influence the meat quality of slaughtered animals or are otherwise useful for the organism.
Suitable dosage unit forms for oral use such as dragees, tablets, preferably contain 1100-500 mg of the active ingredient prepared according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I. For their preparation, the active ingredient is combined e.g. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder, cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee kernels .
The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Determination of the anthelmintic effect on chickens that are infected with Ascaridia, galJi.
Chicks 1-3 days old were artificially infested with eggs of Ascaridia gaili (roundworms). Groups of 5 chickens were used per experiment. 4 to 5 weeks after the infestation, the animals were administered the active ingredients in one dose per day on 3 consecutive days. Infested chickens that were not medicated served as controls.
A evaluation:
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number still found in the intestine during dissection on the 5th day of the test was also determined. The number of worm-free chickens was also determined.
Number of Ascaridia galli from 5 chickens
Daily dose driving the tests with the number of active substance mg / kg during the test section worm general
Body length rejected section free state weight absolute in% of the chickens
Number Total number found N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 750 63 100 0 5 good -diethylthiourea N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N ' 750 47 100 0 5 good -dipropylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 750 83 100 0 5 good -dibutylthiourea N- [4- (4'-chloro-3'- methylphenoxy) - 750 30 83 6 4 good -phenyl] -N'N '-diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 750 60 100 0 5 good -dihexylthiourea N- [ 4- (4'-nitrophenoxy) -phenyU-N'- 750 58 100 0 5 good -methyl-N '
propylthiourea N- [4- (4'-chlorophenoxy) phenyl] -N'N'- 750 12 100 0 5 good -dibutylthiourea N- [4- (4'-methoxyphenoxy) phenyl] - 750 11 91 1 4 good -N'-ethyl-N '-sec.butylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'- 750 20 100 0 5 good -ethyl-N'-sec.butylthiourea N- [4 - (4'-Bromanilino) -phenyl] -N'N'- 750 50 100 0 5 good -diethylthiourea N- [4- (3'4'-dimethylanilino) -phenyl] - 750 124 93 8 4 good -N ' N'-diethylthiourea N- [4- (4'-methoxyanilino) -3.carboxy- 750 104 100 0 5 good phenyl] -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-nitroanilino) phenyl] - N'N '750 43 100 0 5 good -dihexylthiourea N- [4- (3'4'-dimethylanilino) -phenyl] - 750 6 85 1 4 good -N'-ethyl-N'-sec.butylthiourea Experiments on von Fasciola hepatica infested rats
Become white laboratory rats
artificially infected with liver fluke (Fasciola hepatica). After the prepatency period has elapsed, the rats are detected by liver fluke using 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 4 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd to 5th week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is carried out once a week for the content of liver jelly eggs. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
Daily dose of faeces control on egg release A hl active ingredient mg / kg 3 times
Body before the after the liver fluke state weight medication medication after section N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good -dimethylthiourea N-t4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good -diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N '- 200 positive negative 0-0-0-0 good -dipropylthiourea N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N'- 150 positive negative 0-0-0-2 good -diethylthiourea N- [4- ( 4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good -dibutylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -2-chlorophenyl] -N'N'- 200 positive negative 5-0-0-0 good - diethylthiourea <RTI
ID = 7.8> N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3-chlorophenyl] -N'N'- 200 200 positive negative 0-0-0-0 good -diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenoxy ) -3-carboxyphenyl] - 200 positive negative 0-0-0-0 good -N'N'-diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-penta- 200 positive negative 0-0-0-0 good methylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N '200 positive negative 0-0-0-0 good -dihexylthiourea N- [4- (4'- Nitrophenoxy) phenyl] -N'-methyl- 200 positive negative 0-0-0-2 good -N'-propylthiourea N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good -diethylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-methyl- 200 positive negative 0-0-0-1 good -N'-ethylthiourea N- [4 - (4'-Bromophenoxy) -phenyl] -N'N '200 positive negative 0-0-0-0
good -dihexylthiourea N- [4- (4'-nitrophenylthio) -phenyl] -N'N '300 positive negative 0-0-0-0 good -diethylthiourea N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] - N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good diethylthiourea N- [4- (4'-chlorophenylthio) -phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-0 good diethylthiourea N- [4- (4'-Chlorophenylthio) -3-carboxyphenyl] - 200 positive negative 0-0-1-1 good -N'N '-dimethylthiourea N- [4- (4'-NN-dimethylaminoanilino) -phenyl ] - 200 positive negative 0-0-0-0 good -N'N'-dibutylthiourea N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-ethyl-N '200 positive negative 0-0-0 -0 good -sec.butylthiourea N- [4- (4'-methylenephenoxy) -phenyl] -N'N'- 200 positive negative 0-0-0-2 good -diethylthiourea Tests on mice infected by Hymenolepis nana
The active ingredients were in the form of a
Suspension administered by gavage to white mice artificially infected with Hymenòlepis nana. 5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days. The animals were then on 8.
Killed and dissected day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine. Untreated mice infected simultaneously and in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Daily dose infestation of the infestation active ingredient mg / kg 5 test animals of the control animals
Body weight at the section at the section N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N '-diethylthiourine- 750 0-0-0-0-0 3-4-15-18-19 substance N - [4- (4 '-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N' -dibutylthiourine- 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39 substance N- [4- (4'- Methylphenylthio) -phenyl] -N'N '-diethylthio- 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5 urea N- (4- (4'-chlorophenylthio) -phenyl] -N' N'-diethylthio- 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 urea N- [4- (4'-chloroanilino) phenyl] -N'N'-diethylthiourea 750 0-0 -0-0-1 0-1-2-2-4 N- [4-anilinophenyl] -N'N'-diethylthiourea 750 0-0-0-4-5 1-2-3-4-5 attempts Oxyur-infested mice
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice infected with mouse oxyurs.
5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days.
The daily dose per animal was 750 mg of active ingredient per kg / body weight.
The animals were then sacrificed and dissected on the 6th day after the start of treatment. The evaluation took place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated mice infected in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents symptomlessly.
Daily dose infestation the infestation of the control animals active ingredient mg / kg 5 test animals at the section
Body weight at the section N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N'-diethylthio 750 0-0-0-0-0 8 / L1-8 / L1- 14 / LI- 15 / L1-20 / L1 urea N- [4- (4 '-nitrophenoxy) -phenyol-N'N' -dibutylthio- 750 0-0-0-0-0 10 / 1-12 / 1-13 / Ll- 16 / Ll-20/1 urea N-4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'N'-dimethyl-750 0-0-0-1-2 / 1 3-5 / L1-6 / L1 -7 / 1-8 / L1 thiourea N- [4- (4 '-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-ethylthio- 750 0-0-0-2-2 4 / L1-13 / L1- 15 / L-18 / Ll-20 / LI urea N- [4- (4'-Methexyphenoxy) -phenyl] -N'N'-dibutyl-750 0-0-1-2 / L-3 * -2-3 / L-4 / L1-12 / L1 thiourea <RTI
ID = 8.13> N- [4- (4'-bromophenoxy) -phenyl] -N'N'-dihexylthio- 750 0-0-0-0 / 1-1 / 1 + -2-3 / L-4 / L1-12 / L1 urea N '[4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthiourine-750 0-0-0-0-0 10 / Ll-12 / LI-18 / LI-20 / Ll-24 / LI substance N- [4- (4'-Ethylanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthio- 750 0-0-0-0 / 1- 2 / Ll-5 / Ll-6 / L1-8 / Ll-12 / Ll urea 3 / L1 N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthio-750 0-0-0-0-0 10 / 1-12 / 1-13 / Ll- 16 / Ll-20 / l urea L = adult forms 1 = juvenile forms * = animal dead
Work-up forms of the new thioureas of the general formula I are described below. Parts mean parts by weight.
Active ingredient concentrates in paste form:
Such semi-solid or oily active ingredient concentrates have, for example, the following composition: a) 40 parts N-4- (4'nitrophenoxy) -phenyl] -N "N" -dibu thiourea 10 parts Bolus alba
2 parts sodium lignosulfonate
0.2 part of sodium benzoate
1.0 part of carboxymethyl cellulose 46.8 parts of water b) 30 parts of N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) phenyl] - -N'N'-diethylthiourea 70 parts of arachidoel
The active ingredients are finely ground with the carrier materials, distribution agents and other additives (particle size 5-10 microns).
The homogeneous concentrates obtained are administered to pets and farm animals using a CDrenching pistol). These concentrates are used for the temporary deworming of livestock, for example for deworming a by Haemonchous spp., Trichostrongylus spp. etc., infested flock of sheep.
Powder concentrates:
The following substances are used to produce a) 50% and b) 25% powder concentrate: a) 50 parts of N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'-diethyl thiourea
3 parts of polyoxyethylene sorbitan monooleate
3 parts of lignin sulfonic acid sodium salt 44 parts of Bolus alba b) 25 parts of N- [4- (4'-chlorophenoxy) phenyl-N'N'-diethyl thiourea
3 parts of polyvinylpyrrolidone
3 parts of dodecylbenzenesulfonate 39 parts of kieselguhr 30 parts of Bolus alba
The specified active ingredients are absorbed onto the carrier substances, for example as acetone solutions. The dispersants and wetting agents are then added and the concentrate is ground until it is homogeneous.
Such powder concentrates can be mixed with the feed, added to conventional feed premixes or diluted with water to make ready-made drinkers. In addition, these powder concentrates can be enclosed in gelatine capsules directly, for example administered to dogs, or incorporated into feed, tabletted (feed pellets).
IpAl7ENTAIN REQUIREMENT I
Process for the preparation of new thioureas of the formula I.
EMI9.1
in the IR1 hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group, RjWassersboff, halogen, nitro or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R5 hydrogen , Halogen, nitro or carboxyl, IR4 and R5 each alkyl with 1 to 4 carbon atoms or together a polymethylene bridge member with 2 to 6 carbon atoms, and
X is oxygen, sulfur, or sulfonyl or the Imi no> group (-NIl-), characterized in that an acylated amine of the formula II:
:
EMI9.2
in the
R6 denotes an acyl group which can easily be split off by hydrolysis and Rl, R2, R5, X have the meanings given under formula I, with a thiocarbamoyl halide of the formula III:
EMI9.3
reacted in the presence of an acid-binding agent, and the thiourea obtained was hydrolyzed under alkaline conditions to remove the acyl radical R6.
UNIFIED CLAIM
Process according to patent claim I, characterized in that the end products of the formula I, in which one of the symbols Rl and R5 represents a substituent capable of salt formation, are converted into the corresponding salts with bases or acids which are non-toxic for the human or animal organism.
PAENTANSRUCH u
Use of the thioureas of the formula I obtainable by the process according to claim I, in which R1 denotes a quaternizable amino group, for the preparation of the corresponding quaternary ammonium salts.
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