Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen mit anthelminthischer Wirkung.
Die neuen Thioharnstoffe entsprechen der Formel I
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 Wasserstoff, Halogen. Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl. Alkoxv. Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acyl amino. Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome je Alkslgruppe.
R2 Wasserstoff. Halogen Nitro oder Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen Nitro oder Carboxyl
R4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen. und
X Sauerstoff Schwefel, Sulfonyl oder die Imino-Gruppe (-NH-).
Wie bereits erwähnt. sind in dieser Formel unter Alkyl, dargestellt durch die Symbole R1, R2, R4 und R5, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl. n-Propyl Isopropyl oder einer der 4 isomeren Butylreste. Solche Alkylreste bilden auch den Alkylteil eines durch R1 dargestellten Alkoxy-, Alkylthio-. Alkylamino-. Dialkylamino- und Alkoxycarbonylrestes. Alkanoylrest, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl usw. sind unter Acylsubstituenten einer Acylamino-Gruppe R1 zu verstehen.
Ein Polymethylenbrückenglied R4 und R5 weist vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome auf und bildet zusammen mit dem die Reste R4 und R5 tragenden Stickstoffatom einen heterocyklischen Ring, wie z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin-, oder Hexahydroazepin-Ring. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amin der Formel II
EMI1.2
mit einem Halogenthiokohlensäure-O-phenylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Thiocarbaminsäure- Derivat der Formel III
EMI1.3
in welcher Rl, R2. R3 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt und dieses mit einem Amin der Formel IV
EMI1.4
in welcher R4 und Rs unter Formel I angegebene Bedeutung haben. umsetzt. Als säurebindende Mittel kommen vorzugsweise tertiire Amine, wie Trialkylamin, Pyridinbasen usw., ferner Hyclroxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen zur Anwendung.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R3 einen zur Salzbildung befähigten Sub stituenten. z. B. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder die Carboxylgruppe bedeuten. können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B.
Halt)genwasserstoffsäuren. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsiiure. Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure. Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage. Als Basen kommen vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetall- hydroxide und -alkanolate, ferner quaternäre Ammoniumbasen sowie Ammoniumsalze in Betracht.
Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen können die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie z. B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten. Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden Ammoniumsalze übergeführt werden. Ist das Anion der erhaltenen quaternären Salze für den menschlichen und tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart von gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, sowie aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe. wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther und ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Dioxan ausserdem N-alkylierte Säureamide, wie Dimethylformamid. sowie Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, gegebenenfalls auch Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Thioharnstoffe der Formel I.
Weitere Thioharnstoffe, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, finden sich in der anschliessenden Tabelle.
Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4 g N-[4-Phenoxyphenyl]-thiocarbaminsäure-O-phenylester in 50 ml Toluol wird bei einer Temperatur von 500 C während 3 Stunden mit 10 ml Diäthylamin (15 %ige wässrige Lösung) umgesetzt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol liefert 2,4 g N-(4-Phenoxyphenyl)-N',N'-diäthylthioharn- stoff vom Schmelzpunkt 78 bis 79" C.
In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 1. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) aminodiphenyläther Fp.: 10l-04 C 2. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) amino-4'-nitrodiphenyläther Fp.: 14345"C 3. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) aminodiphenylamin Fp.: 18993 C Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dimethylharnstoff 147-49 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 138-40 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dipropylthioharnstoff 99-101 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 81-85 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dibutylthioharnstoff 79-81 N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 119-20 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 85-86 N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 1. 75-77 dimethylthioharnstoff 2.
151-52 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 114-15 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 119-21 N-[4-(2'-Carboxymethylphenoxy) phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 119-20 N-[4-(4'-Aoetarninophenoxy)-phenylj- N'N'-diäthylthioharnstoff 171-73 N[4-(4'Hydroxyphenoxy)-phenylj-N'N'- 1. 5455 diäthylthioharnstoff 2. 130-33 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3 -chlorphenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 115-17 N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-diäthylthioharnstoff 78-79 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 102-03 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-4-(4'-B romphenoxy)-phenyl] -N'N'- dimethylthioharnstoff 143-44 N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl] -N'N'-dimethylthioharnstoff 132-33 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 174-75 N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'diäthylthioharnstoff 99-100 N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl-N'N'-diäthylthioharnstoff 111-12 N-(4-Phenoxyphenyl) -N'N'-dimethyl- thioharnstoff 127-28 N-4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N"N'- pentamethylenthioharnstoff 149-53 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' äthylenthioharnstoff 168-73 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 179-80 <RTI
ID=2.28> N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 164-65 N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 173-74 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 105-06 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl] -N'N'dimethylthioharnstoff 115-16 N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'dimethylthioharnstoff 71-72 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxy- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 84-85 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] N'N'-dibutylthioharnstoff 59-60 N-{4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- N'N'-dihexylthioharnstoff nD20 1,5695 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 95-98 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-äthylthioharnstoff 144-45 N-I4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N"- methyl-N'-propylthioharnstoff
118-19 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-propylthioharnstoff 100-02 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy]- N'N'-diäthylthioharnstoff 129-30 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff 122-24 N-4'(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N'- dihexylthioharnstoff 72-73 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 60-61 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 149-51 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,588 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dihexylthioharnstoff nD20 1,568 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,5725 N-I4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,5925 N-4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff nD20 1,6103 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff nD20 1,5631 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N,- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff 89-90 N-[-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-äthyl- N'-sec. butylthioharnstoff 104-05 N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 158-60 N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,6082 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff nD20 1,6078 N-[4-(4'-Thiomethylphenylthio)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 156-57 N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 74-75 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 163-64 N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 190-91 N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 198-99 N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 109-12 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 70-71 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3-carboxyphenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff 80-82 N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 98-99 N-[4-(4'-Nitrophenylsulfonyl)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 165-70 N-(4-Phenylsulfonyl)-N'N'-diäthylthio- 141-51 harnstoff (u. Zers.) N-[4-(2'-Carboxyanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 128-31 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 119-22 Verbindungen:
Schmelzpunkte in Grad Celsiu N-[4-(4'-Athylanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 108-11 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 91-94 N-4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N"N"- diäthylthioharnstoff 165-69 N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 131-34 N-[(4-Anilinophenyl)-N'N'-diäthylthioharnstoff 120-23 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 158-63 N-[4-(4'-Methylthioanilino)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 129-32 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- pentamethylenthioharnstoff 146-50 N-[4-(3'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 121-27 N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 128-30 <RTI
ID=3.20> N-4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'- dimethylthioharnstoff 143-45 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 52-55 N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- pentamethylenthioharnstoff 179-84 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- äthylenthioharnstoff 172-80 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 116-21 N-[4-(3'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 122-25 N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 114-17 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 126-30 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'N'- dibutylthioharnstoff 129-32 N-[4-(2'4'-Dinitroanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 148-58 N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- N'N'-dibutylthioharnstoff 93-98
N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 179-83 N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 134-39 N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 128-32 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)- phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff 98 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl] -N'N' dibutylthiohamstoff 115-20 N-t4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl] -N'N'dimethylthioharnstoff 85-95 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'methyl-N'-propylthioharnstoff 135-138 N- [4-(4'-Nitroanilino)-phenyl] -N'- methyl-N'-propylthioharnstoff 159-161 N-[4-(4'-Hydroxyanilino)-phenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 72-76 N-[4-(3 ',4'-Dimethylanilino)-phenyl] -N'- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff 95-100 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N' äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 80-84 N- [4-(3'-Methoxyanilino)-phenyl]- N',N'-diäthylthioharnstoff 134-140
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung von parasitären Helminthen und deren Entwicklungsstadien geeignet. Von den Haus- und Nutztiere befallenden Endoparasiten sind die parasitären Helminthen besonders gefährliche Schädlinge. So findet man bei befallenen Tieren häufig neben einem verlangsamten Wachstum auch durch den Helminthenbefall ausgelöste Krankheiten, an denen die Tiere eingehen. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die einerseits den Befall solcher Endoparasiten prophylaktisch verhindern, anderseits aber auch eine gute anthelmintische Wirkung mit einem breiten Wirkungsspektrum aufweisen.
Die bisher bekannten Harnstoffe und Thioharnstoffe mit anthelmintischer Wirkung vermögen jedoch nicht zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein zu enges Wirkungsspektrum besitzen.
Harnstoffe, wie der 3,5 -Bistrifluormethyl-4'-nitrodi- phenylharnstoff und 3,5,3' -Tris-trifluormethyl-diphenylharn- stoff (beide Verbindungen sind vom belgischen Patent Nummer 616 735 umfasst, die erstere in den Beispielen dieses Patents genannt) zeigen auch eine gute Wirksamkeit, weisen aber in den Anwendungskonzentrationen eine starke Reizwirkung auf, was sich an äusserst dünnflüssigem Kot beim Huhn und Durchfall bei Schafen und Pferden zeigte.
So zeigen beispielsweise die aus dem britischen Patent Nr.956 520 bekannten Thioharnstoffe, der 3,3',5-Tris-trifluormethyl- diphenyl-thioharnstoff und der N-(3,5-Bis-trifluormethyl phenyl) -N' -(3' -chlorphenyl) -thioharnstoff in einer Konzentration von 100 mg/kg Körpergewicht gegen Ascaridia galli bei Hühnern und Oxyuren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht schon schwere toxische Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thioharnstoffe der Formel I sind in den normalen Anwendungskonzentrationen (vergleiche die nachstehenden Versuche) nichttoxisch. Sie werden von Haus- und Nutztieren sehr gut vertragen und besitzen ein breites Wirkungsspektrum. Die neuen Wirkstoffe sind besonders zur Bekämpfung parasitärer Nematoden (z.B.
Ascandae, Trichostrongylidae, Ancylostromatidae), Cestoden (z. B. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) und Trematoden (z. B. Fasciolidae) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, geeignet.
Besondere Bedeutung besitzen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und Wirksamkeit die Thioharnstoffe der folgenden eingeschränkten Formel Ia
EMI4.1
in der
R1 Halogen, insbesondere Chlor, Nitro oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-Gruppe (-NH-) bedeuten,
R4 und R5 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Zur Bereitung der Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, B akteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg des erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1 bis 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Wirksubstanz Tagesdosis Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern Anzahl Allgemein mglkg während der Ver- bei der wurmfreier zustand
Körper- suchsdauer abgestossen Sektion vor- Hühner gewicht absolute in % der gefunden
Anzahl Gesamtzahl N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 750 63 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' dipropylthioharnstoff 750 47 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'dibutylthioharnstoff 750 83 100 0 5 gut N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)-phenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 750 30 83 6 4 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 750 60 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-propylthioharnstoff 750 58 100 0 5 gut N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'
dibutylthioharnstoff 750 12 100 0 5 gut N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'-äthyl- N'-sec. butylthioharnstoff 750 11 91 1 4 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-N'- sec. butylthioharnstoff 750 20 100 0 5 gut N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 750 50 100 0 5 gut N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 750 124 93 8 4 gut N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy-pheny N'N'-diäthylthioharnstoff 750 104 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 750 43 100 0 5 gut N-4-(3 '4'-Dimethylanilino)-phenyl]-N"-äthyl- N'-sec.
butylthioharnstoff 750 6 85 1 4 gut
Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Wirkstoff Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabgabe Anzahl Leberegel Allgemein in mglkg 3mal nach Sektion zustand
Körper- vor der nach der gewicht Medikation Medikation N- [4- (4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]N'N' diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dipropylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N- [4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 150 positiv negativ 0-0-0-2 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dibutylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ <RTI
ID=6.8> 5-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3 -carboxyphenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'pentamethylenthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0- > 0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-methyl-N'propylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-methyl-N' äthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-1 gut N- [4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N"N"- dihexylthioharnstoff 200 positiv
negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 300 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3 -carboxyphenyl] N'N'-dimethylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-1-1 gut N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)-phenyl] N'N'-dibutylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N- [4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-N'- sec.
butylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut
Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer.
Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Wirkstoff Tagesdosis Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere mglkg tiere bei der Sektion bei der Sektion
Körper gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0- > 0-0-0 3 4 1518-19 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39
N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5
N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 N-[444' -Chloranilino) -phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-1 0-1-2-2-4
N-[4-Anilinophenyi]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-4-5 1-2-345
Versuche an von Oxyuren befallenen Mäusen
Die
Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.
Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nach einanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/Körpergewicht.
Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Wirkstoff Tagesdosis Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere mg/kg tiere bei der Sektion bei der Sektion
Körper gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 040-0 8/L1-8/L1-14/L1-15/L1-20/L1 N44-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-1 3/L1-1 6/L1-20/1
N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 750 0-0-0-1-2/1 3-5/L1-6/L1-7/1-8/L1
N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- äthylenthioharnstoff 750 0-0-0-2-2 4/L1-1 3/L1-1 5/1 8/LI-20/L1
N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-1-2/L-3 2-3/L/L1-12/L1 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 750
0-0-0-0/1-1/1 #-2-3/L-4/L1-12/L1
N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 10/L1-12/L1-1 8/L1-20/L1-24/L1
N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0/1-3/L1 2/L1-5/L1-6/L1-8/L1-12/L1 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 041}0 10/1-12/1-1 3/L1-16/L1-20/1
L = adulte Formen
1 = juvenile Formen + = Tier tot
Im folgenden werden Aufarbeitungsformen der neuen Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben.
Teile bedeuten Gewichtsteile.
Pastenförmige Wirkstoffkonzentrate:
Solche halbfesten oder öligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile N-[4-(4'-Nftrophenoxy)-phenyl]-N'N' - dibutylthioharnstoff
10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0,2 Teile Natriumbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose
46,8 Teile Wasser b) 30 Teile N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff
70 Teile Arachidöl
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teilchengrösse 5 bis 10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole (Drenching-pistol) an Haus- und Nutztiere verabreicht. Diese Konzentrate werden zur temporären Entwurmung eines Viehbestandes eingesetzt, beispielsweise zur Entwurmung einer durch Haemonchus spp., Trichostrongylus spp. usw. befallenen Schafherde.
Pulverkonzentrate:
Zur Herstellung eines a 50%eigen und b eines 25 XOigen Pulverkonzentrates werden die folgenden Stoffe verwendet: a) 50 Teile N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff
3 Teile Polyoxyäthylen-sorbitan- monooleat
3 Teile Ligninsulfonsäure-Natrium-Salz
44 Teile Bolus alba b) 25 Teile N-[4-(4' -Chlorphenoxy)-phenyl-N'N'- diäthylthioharnstoff
3 Teile Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Dodecylbenzolsulfonat
39 Teile Kieselgur
30 Teile Bolus alba
Die angegebenen Wirkstoffe werden beispielsweise als acetonische Lösungen auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend setzt man die Dispergatoren und Netzmittel zu, und mahlt das Konzentrat bis zur Homogenität.
Solche Pulverkonzentrate können dem Futter beigemischt werden, den konventionellen Futtervormischungen zugesetzt werden oder mit Wasser verdünnt zu Fertig-Tränken verarbeitet werden.
Ausserdem können diese Pulverkonzentrate in Gelatine Kapseln eingeschlossen direkt, beispielsweise an Hunde verabreicht werden oder in Futter eingearbeitet, tablettiert werden (Futterpellets).
PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen der Formel I
EMI8.1
in der
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,
R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl,
R4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, oder Sulfonyl oder die Imino
Gruppe (-NH-) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der
Formel II
EMI8.2
in der R1, R2, R3 und X die unter Formeln angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Halogenthiokohlensäure-O-phenylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Thiocarbaminsäure Derivat der Formel III
EMI8.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the production of new thioureas with anthelmintic effects.
The new thioureas correspond to formula I.
EMI1.1
In this formula:
R1 hydrogen, halogen. Hydroxyl, nitro, carboxyl, alkyl. Alkoxv. Alkylthio, alkylamino, dialkylamino, acyl amino. Alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group.
R2 hydrogen. Halogen, nitro or alkyl, with 1 to 4 carbon atoms,
R3 is hydrogen, halogen, nitro or carboxyl
R4 and R5 each alkyl with 1 to 4 carbon atoms or together a polymethylene bridge member with 2 to 6 carbon atoms. and
X oxygen sulfur, sulfonyl or the imino group (-NH-).
As already mentioned. are in this formula under alkyl, represented by the symbols R1, R2, R4 and R5, straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, z. B. methyl, ethyl. n-Propyl Isopropyl or one of the 4 isomeric butyl radicals. Such alkyl radicals also form the alkyl portion of an alkoxy, alkylthio, represented by R1. Alkylamino-. Dialkylamino and alkoxycarbonyl radicals. Alkanoyl radical, such as. B. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isobutyryl etc. are to be understood as acyl substituents of an acylamino group R1.
A polymethylene bridge member R4 and R5 preferably has 4 to 6 carbon atoms and, together with the nitrogen atom carrying the radicals R4 and R5, forms a heterocyclic ring, e.g. B. the pyrrolidine, piperidine, or hexahydroazepine ring. Halogen is to be understood as meaning fluorine, chlorine, bromine and iodine, but preferably chlorine and bromine.
The new thioureas of the formula I are prepared according to the invention by adding an amine of the formula II
EMI1.2
with a halothiocarbonic acid-O-phenyl ester in the presence of an acid-binding agent into a thiocarbamic acid derivative of the formula III
EMI1.3
in which Rl, R2. R3 and X have the meaning given under formula I, and this with an amine of the formula IV
EMI1.4
in which R4 and Rs have the meaning given under formula I. implements. The acid-binding agents used are preferably tertiary amines, such as trialkylamine, pyridine bases, etc., as well as cyclroxides and carbonates of alkali and alkaline earth metals.
The new thioureas of the formula I, in which one of the symbols R1 and R3 is a substituent capable of salt formation. z. B. denote an alkyl or dialkylamino group or the carboxyl group. can be converted into the corresponding salts with acids or bases that are non-toxic for the human and animal organism. The acids are inorganic and organic acids, such as. B.
Halt) hydrogen acids. Sulfuric acid, phosphoric acids, acetic acid. Aminoacetic acid, butyric acid, lauric acid, stearic acid. Oxalic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are possible. Suitable bases are preferably alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and alkanolates, furthermore quaternary ammonium bases and ammonium salts.
For the preparation of quaternary ammonium salts, the new thioureas of the formula I, in which R1 is a dialkylamino group, with customary quaternizing agents, such as. B. alkyl halides, dialkyl sulfates. Toluenesulfonic acid esters etc. are converted into the corresponding ammonium salts. If the anion of the quaternary salts obtained is toxic to the human and animal organism, it can be exchanged for a non-toxic anion by reaction with non-toxic acids.
The process according to the invention is expediently carried out in the presence of organic solvents and / or diluents which are inert towards the reactants. As inert organic solvents, aromatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, toluene, and aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons. such as methylene chloride, chloroform, chlorobenzene, ethers and ethereal compounds such as diethyl ether, dioxane and N-alkylated acid amides such as dimethylformamide. and mixtures of such solvents with one another, optionally also water or mixtures of such solvents with water, can be used.
The following examples illustrate the preparation of the new thioureas of formula I.
Further thioureas which have been prepared by the processes described in the examples can be found in the table below.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 4 g of N- [4-phenoxyphenyl] thiocarbamic acid O-phenyl ester in 50 ml of toluene is reacted with 10 ml of diethylamine (15% aqueous solution) at a temperature of 500 ° C. for 3 hours. After the aqueous phase has been separated off, the organic phase is washed with water, dried over calcium chloride, filtered and evaporated. Recrystallization of the crude product from ethanol gives 2.4 g of N- (4-phenoxyphenyl) -N ', N'-diethylthiourea with a melting point of 78 to 79 "C.
Using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained in the same way: 1. 4- (N, N-diethylthiocarbamoyl) aminodiphenyl ether, melting point: 101-04 C 2. 4- (N, N-diethylthiocarbamoyl) amino-4'-nitrodiphenyl ether, melting point .: 14345 "C 3. 4- (N, N-diethylthiocarbamoyl) aminodiphenylamine m.p .: 18993 C compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-dimethylurea 147-49 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 138 -40 N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dipropylthiourea 99-101 N- [4- (4'-Chlorophenoxy) -phenyl] -N'N'diethylthiourea 81-85 N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dibutylthiourea 79-81 N- [4- (2'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 119-20 N- [4- (4'-Methoxyphenoxy) phenyl] N'N'-diethylthiourea 85-86 N- [4- (2'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N '1. 75-77 dimethylthiourea 2.
151-52 N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'N'-dimethylthiourea 114-15 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -2-chlorophenyl] N'N'-diethylthiourea 119 -21 N- [4- (2'-Carboxymethylphenoxy) phenyl] -N'N'-diethylthiourea 119-20 N- [4- (4'-acetaminophenoxy) -phenylj- N'N'-diethylthiourea 171-73 N [ 4- (4'Hydroxyphenoxy) -phenylj-N'N'- 1. 5455 diethylthiourea 2. 130-33 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3 -chlorophenyl] - N'N'-diethylthiourea 115-17 N- (4-phenoxyphenyl) -N'N'-diethylthiourea 78-79 N- [4- (4'-bromophenoxy) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 102-03 compounds:
Melting points: in degrees Celsius N-4- (4'-Bromphenoxy) -phenyl] -N'N'-dimethylthiourea 143-44 N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) -phenyl] -N 'N'-dimethylthiourea 132-33 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3-chlorophenyl] - N'N'-dimethylthiourea 174-75 N- (4-phenoxy-2-nitrophenyl) -N'N' diethylthiourea 99-100 N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) - phenyl-N'N'-diethylthiourea 111-12 N- (4-phenoxyphenyl) -N'N'-dimethylthiourea 127- 28 N-4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N "N'-pentamethylene thiourea 149-53 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N 'ethylene thiourea 168-73 N- [ 4- (4'-nitrophenoxy) -2-chlorophenyl] - N'N'-dimethylthiourea 179-80 <RTI
ID = 2.28> N- [4- (4'-sulfamylphenoxy) -phenyl] - N'N'-diethylthiourea 164-65 N- [4- (4'-sulfamylphenoxy) -phenyl] - N'N'-dimethylthiourea 173 -74 N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N'diethylthiourea 105-06 N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N'dimethylthiourea 115-16 N- (4-Phenoxy-2-nitrophenyl) -N'N'dimethylthiourea 71-72 N- [4- (4'-Chlorophenoxy) -3-carboxy-phenyl] -N'N'-diethylthiourea 84-85 N- [4 - (4'-Methoxyphenoxy) -phenyl] N'N'-dibutylthiourea 59-60 N- {4- (4'-Methoxyphenoxy) -phenyl] - N'N'-dihexylthiourea nD20 1.5695 N- [4- ( 4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dihexylthiourea 95-98 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'methyl-N'-ethylthiourea 144-45 N-I4- (4 ' -Nitrophenoxy) -phenyl] -N "-methyl-N'-propylthiourea
118-19 N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'methyl-N'-propylthiourea 100-02 N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy] - N'N'- diethylthiourea 129-30 N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) -phenyl] -N'N'-dimethylthiourea 122-24 N-4 '(4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N' - dihexylthiourea 72-73 N- [4- (4'-bromophenoxy) -phenyl] -N'N'dihexylthiourea 60-61 compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 149-51 N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea nD20 1.588 N- [4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) -phenyl] -N'N'-dihexylthiourea nD20 1.568 N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea nD20 1.5725 N-14- (4'-bromophenoxy) -phenyl] -N'N'- dibutylthiourea nD20 1.5925 N-4- (4'-N, N-dimethylaminophenoxy) -phenyl] -N'N ' -dibutylthiourea nD20 1.6103 N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N'-dihexylthiourea nD20 1.5631 N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N, -ethyl -N'-sec. butylthiourea 89-90 N - [- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'-ethyl-N'-sec. butylthiourea 104-05 N- [4- (4'-acetaminophenoxy) -phenyl] -N'-ethyl-N'-sec.
butylthiourea 158-60 N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea nD20 1.6082 N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'-ethyl-N '-sec. butylthiourea nD20 1.6078 N- [4- (4'-thiomethylphenylthio) phenyl] - N'N'-dimethylthiourea 156-57 N- [4- (4'-methylphenylthio) phenyl] - N'N'-diethylthiourea 74-75 N- [4- (4'-chlorophenylthio) -phenyl] -N'N'- dimethylthiourea 163-64 N- [4- (4'-acetaminophenylthio) -phenyl] - N'N'-diethylthiourea 190- 91 N- [4- (4'-acetaminophenylthio) phenyl] - N'N'-dimethylthiourea 198-99 N- [4- (4'-nitrophenylthio) phenyl] -N'N'-diethylthiourea 109-12 N - [4- (4'-Chlorophenylthio) phenyl] -N'N'-diethylthiourea 70-71 N- [4- (4'-Chlorophenylthio) -3-carboxyphenyl] -N'N'-dimethylthiourea 80-82 N - [4- (4'-Methylphenylthio) -phenyl] -N'-ethyl-N'-sec.
butylthiourea 98-99 N- [4- (4'-nitrophenylsulfonyl) -phenyl] - N'N'-diethylthiourea 165-70 N- (4-phenylsulfonyl) -N'N'-diethylthio-141-51 urea (u. Dec.) N- [4- (2'-Carboxyanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 128-31 N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 119- 22 connections:
Melting points in degrees Celsiu N- [4- (4'-Ethylanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 108-11 N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 91 -94 N-4- (4'-Nitroanilino) -phenyl] -N "N" -diethylthiourea 165-69 N- [4- (4'-bromoanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 131-34 N - [(4-Anilinophenyl) -N'N'-diethylthiourea 120-23 N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'-dimethylthiourea 158-63 N- [4- (4'- Methylthioanilino) phenyl] - N'N'-diethylthiourea 129-32 N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- pentamethylene thiourea 146-50 N- [4- (3'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 121-27 N- [4- (3'4'-dimethylanilino) -phenyl] - N'N'-diethylthiourea 128-30 <RTI
ID = 3.20> N-4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N'- dimethylthiourea 143-45 N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 52- 55 N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl] -N'N'-pentamethylene thiourea 179-84 N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'-ethylene thiourea 172-80 N - [4- (4'-Methoxyanilino) -3-carboxy-phenyl] -N'N'-diethylthiourea 116-21 N- [4- (3'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 122- 25 N- [4- (4'-ethylanilino) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea 114-17 N- [4- (4'-methylanilino) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea 126-30 N - [4- (4'-Chloroanilino) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea 129-32 N- [4- (2'4'-Dinitroanilino) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 148-58 N - [4- (3'4'-Dimethylanilino) phenyl] - N'N'-dibutylthiourea 93-98
N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl] -N'N'- dibutylthiourea 179-83 N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl] -N'N'-dihexylthiourea 134-39 N- [4- (4'-Bromanilino) -phenyl] -N'N'- dibutylthiourea 128-32 N- [4- (4'-N, N-dimethylaminoanilino) -phenyl] -N'N'-dibutylthiourea 98 compounds:
Melting points: in degrees Celsius N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] -N'N 'dibutylthiourea 115-20 N-t4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] -N'N'dimethylthiourea 85-95 N- [4- (4'-Chloroanilino) -phenyl] -N'-methyl-N'-propylthiourea 135-138 N- [4- (4'-nitroanilino) -phenyl] -N'-methyl-N'-propylthiourea 159-161 N- [4- (4'-Hydroxyanilino) -phenyl] N'N'-diethylthiourea 72-76 N- [4- (3 ', 4'-dimethylanilino) -phenyl] -N'-ethyl-N '-sec. butylthiourea 95-100 N- [4- (4'-methoxyanilino) -phenyl] -N 'ethyl-N'-sec.
butylthiourea 80-84 N- [4- (3'-methoxyanilino) phenyl] - N ', N'-diethylthiourea 134-140
The new thioureas of the formula I are suitable for combating parasitic helminths and their stages of development. Of the endoparasites that infest domestic and farm animals, the parasitic helminths are particularly dangerous pests. In infested animals, in addition to slowed growth, diseases caused by helminth infestation are often found, which the animals die of. It is therefore of great importance to develop agents which on the one hand prevent the infestation of such endoparasites prophylactically, but on the other hand also have a good anthelmintic effect with a broad spectrum of activity.
However, the previously known ureas and thioureas with anthelmintic effect are unsatisfactory, be it that they have an inadequate effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or have too narrow a spectrum of activity.
Urea, such as 3,5-bis-trifluoromethyl-4'-nitrodiphenylurea and 3,5,3'-trifluoromethyl-diphenylurea (both compounds are covered by Belgian patent number 616 735, the former in the examples of this patent called) also show a good effectiveness, but have a strong irritant effect in the application concentrations, which was shown in the extremely thin droppings in chickens and diarrhea in sheep and horses.
For example, the thioureas known from British Patent No. 956 520, the 3,3 ', 5-tris-trifluoromethyl-diphenyl-thiourea and the N- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -N' - (3 '-chlorphenyl) -thiourea in a concentration of 100 mg / kg body weight against Ascaridia galli in chickens and oxyurs in mice, no effect, at 500 mg / kg body weight already severe toxic side effects.
The thioureas of the formula I prepared according to the invention are non-toxic in the normal use concentrations (compare the experiments below). They are very well tolerated by pets and farm animals and have a broad spectrum of activity. The new active ingredients are particularly useful for combating parasitic nematodes (e.g.
Ascandae, Trichostrongylidae, Ancylostromatidae), cestodes (e.g. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) and trematodes (e.g. Fasciolidae) in domestic and farm animals such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry , suitable.
Because of their good tolerability and effectiveness, the thioureas of the following restricted formula Ia are of particular importance
EMI4.1
in the
R1 halogen, in particular chlorine, nitro or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms,
X means oxygen, sulfur or the imino group (-NH-),
R4 and R5 have the meanings given under formula I.
The new active ingredients can be administered to the animals either orally or abomasal directly, as a single dose or repeatedly, in the form of solutions, emulsions, suspensions (drench), powders, tablets, boluses and capsules. With a prolonged administration, a better effect is achieved in some cases or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings, or be contained in so-called feed premixes.
To prepare the application forms z. B. conventional solid carriers such as kaolin, talc, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, cottonseed flour, carbowaxe, gelatin, or liquids such as water, if desired with the addition of surface-active substances such as ionic or nonionic dispersants, and oils and others for Solvents harmless to the animal organism. If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, they are used as carriers e.g. B. Performance feed, feed grain or protein concentrates.
In addition to the active ingredients, such feed concentrates can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutics, bacteriostats, fungistats, coccidiostats, hormone preparations, substances with an anabolic effect or other substances that promote growth, influence the meat quality of slaughtered animals or otherwise useful for the organism.
Suitable dosage unit forms for oral use such as dragees, tablets, preferably contain 100 to 500 mg of the active ingredient prepared according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I.
To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder, cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Determination of the anthelmintic effect on chickens infected with Ascaridia galli.
Chicks 1 to 3 days old were artificially infested with eggs of Ascaridia galli (roundworms). Groups of 5 chickens were used per experiment. 4 to 5 weeks after the infestation, the animals were administered the active ingredients in one dose per day on 3 consecutive days.
Infested chickens that were not medicated served as controls.
Evaluation:
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number still found in the intestine during dissection on the 5th day of the test was also determined. The number of worm-free chickens was also determined.
Active substance Daily dose Number of Ascaridia galli from 5 chickens Number Generally possible during the worm-free state
Body search time repelled Section before chickens weight absolute in% of the found
Number Total number of N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 750 63 100 0 5 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N 'dipropylthiourea 750 47 100 0 5 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'dibutylthiourea 750 83 100 0 5 good N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) phenyl] - N'N'-diethylthiourea 750 30 83 6 4 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'-dihexylthiourea 750 60 100 0 5 good N- [4- (4'-nitrophenoxy ) -phenyl] -N'methyl-N'-propylthiourea 750 58 100 0 5 good N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N '
dibutylthiourea 750 12 100 0 5 good N- [4- (4'-methoxyphenoxy) phenyl] -N'-ethyl-N'-sec. butylthiourea 750 11 91 1 4 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-ethyl-N'- sec. butylthiourea 750 20 100 0 5 good N- [4- (4'-bromanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 750 50 100 0 5 good N- [4- (3'4'-dimethylanilino) phenyl] -N'N 'diethylthiourea 750 124 93 8 4 good N- [4- ( 4'-methoxyanilino) -3-carboxy-pheny N'N'-diethylthiourea 750 104 100 0 5 good N- [4- (4'-nitroanilino) phenyl] -N'N'dihexylthiourea 750 43 100 0 5 good N -4- (3 '4'-Dimethylanilino) -phenyl] -N "-ethyl-N'-sec.
butylthiourea 750 6 85 1 4 good
Experiments on rats infected with Fasciola hepatica
White laboratory rats are artificially infected with liver fluke (Fasciola hepatica). After the prepatency period has elapsed, the rats are detected by liver fluke using 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 4 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd to 5th week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is carried out once a week for the content of liver jelly eggs. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
Active ingredient Daily dose of faeces control for egg release Number of liver fluke Generally in mglkg 3 times after dissection
Body before after weight medication medication N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- dimethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'- Nitrophenoxy) phenyl] N'N 'diethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'dipropylthiourea 200 positive negative 0-0-0- 0 good N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N 'diethylthiourea 150 positive negative 0-0-0-2 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N' N'dibutylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -2-chlorophenyl] -N'N'-diethylthiourea 200 positive negative <RTI
ID = 6.8> 5-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -3-chlorophenyl] -N'N'- diethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4th - (4'-Chlorophenoxy) -3-carboxyphenyl] - N'N'-diethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'pentamethylene thiourea 200 positive negative 0-0-> 0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dihexylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'- Nitrophenoxy) phenyl] -N'-methyl-N'propylthiourea 200 positive negative 0-0-0-2 good N- [4- (4'-aminophenoxy) -phenyl] -N'N'diethylthiourea 200 positive negative 0- 0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-methyl-N'ethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-1 good N- [4- (4'-bromophenoxy ) -phenyl] -N "N" - dihexylthiourea 200 positive
negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenylthio) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 300 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'- Methylanilino) phenyl] -N'N'diethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-chlorophenylthio) phenyl] -N'N'- diethylthiourea 200 positive negative 0-0- 0-0 good N- [4- (4'-chlorophenylthio) -3 -carboxyphenyl] N'N'-dimethylthiourea 200 positive negative 0-0-1-1 good N- [4- (4'-N, N- Dimethylaminoanilino) phenyl] N'N'-dibutylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'-ethyl-N'-sec.
butylthiourea 200 positive negative 0-0-0-0 good N- [4- (4'-methylphenoxy) -phenyl] -N'N 'diethylthiourea 200 positive negative 0-0-0-2 good
Experiments on mice infected by Hymenolepis nana
The active ingredients were administered to white mice artificially infected with Hymenolepis nana by gastric tube. 5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine.
Untreated mice infected simultaneously and in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Active ingredient daily dose infestation of the 5 experimental infestation of the control animals mglkg animals at the section at the section
Body weight N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N 'diethylthiourea 750 0-> 0-0-0 3 4 1518-19 N- [4- (4'-nitrophenoxy) -phenyl] -N'N 'dibutylthiourea 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39
N- [4- (4'-Methylphenylthio) phenyl] -N'N'-diethylthiourea 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5
N- [4- (4'-Chlorophenylthio) -phenyl] -N'N'-diethylthiourea 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 N- [444 '-chloroanilino) -phenyl ] -N'N 'diethylthiourea 750 0-0-0-0-1 0-1-2-2-4
N- [4-Anilinophenyi] -N'N'-diethylthiourea 750 0-0-0-4-5 1-2-345
Experiments on oxyur-infested mice
The
Active substances were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice infected with mouse oxyurs. 5 animals were used per experiment.
The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days.
The daily dose per animal was 750 mg of active ingredient per kg / body weight.
The animals were then sacrificed and dissected on the 6th day after the start of treatment. The evaluation took place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated mice infected in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Active ingredient daily dose infestation of the 5 experimental infestation of the control animals mg / kg animals at the section at the section
Body weight N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl] -N'N 'diethylthiourea 750 040-0 8 / L1-8 / L1-14 / L1-15 / L1-20 / L1 N44- (4' -Nitrophenoxy) phenyl] -N'N 'dibutylthiourea 750 0-0-0-0-0 10 / 1-12 / 1-1 3 / L1-1 6 / L1-20 / 1
N- [4- (4'-methoxyphenoxy) phenyl] -N'N'-dimethylthiourea 750 0-0-0-1-2 / 1 3-5 / L1-6 / L1-7 / 1-8 / L1
N- [4- (4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'- ethylene thiourea 750 0-0-0-2-2 4 / L1-1 3 / L1-1 5/1 8 / LI-20 / L1
N- [4- (4'-methoxyphenoxy) -phenyl] -N'N 'dibutylthiourea 750 0-0-1-2 / L-3 2-3 / L / L1-12 / L1 N- [4- (4 '-Bromophenoxy) -phenyl] -N'N'-dihexylthiourea 750
0-0-0-0 / 1-1 / 1 # -2-3 / L-4 / L1-12 / L1
N- [4- (4'-chloroanilino) -phenyl] -N'N'- diethylthiourea 750 0-0-0-0-0 10 / L1-12 / L1-1 8 / L1-20 / L1-24 / L1
N- [4- (4'-Ethylanilino) -phenyl] -N'N 'diethylthiourea 750 0-0-0-0 / 1-3 / L1 2 / L1-5 / L1-6 / L1-8 / L1- 12 / L1 N- [4- (4'-methylanilino) phenyl] -N'N 'diethylthiourea 750 041} 0 10 / 1-12 / 1-1 3 / L1-16 / L1-20 / 1
L = adult forms
1 = juvenile forms + = animal dead
Work-up forms of the new thioureas of the general formula I are described below.
Parts mean parts by weight.
Active ingredient concentrates in paste form:
Such semi-solid or oily active ingredient concentrates have, for example, the following composition: a) 40 parts of N- [4- (4'-Nftrophenoxy) phenyl] -N'N '- dibutylthiourea
10 parts Bolus alba
2 parts sodium lignosulfonate
0.2 parts of sodium benzoate
1.0 part carboxymethyl cellulose
46.8 parts of water b) 30 parts of N- [4- (4'-chloro-3'-methylphenoxy) phenyl] -N'N'-diethylthiourea
70 parts of arachid oil
The active ingredients are finely ground with the carriers, distribution agents and other additives (particle size 5 to 10 microns).
The homogeneous concentrates obtained are administered to pets and farm animals using a drenching pistol. These concentrates are used for the temporary deworming of livestock, for example for deworming a by Haemonchus spp., Trichostrongylus spp. etc. infested flock of sheep.
Powder concentrates:
The following substances are used to produce a 50% own and b a 25% powder concentrate: a) 50 parts of N- [4- (4'-nitrophenoxy) phenyl] -N'N'-diethylthiourea
3 parts of polyoxyethylene sorbitan monooleate
3 parts of lignin sulfonic acid sodium salt
44 parts of Bolus alba b) 25 parts of N- [4- (4'-chlorophenoxy) -phenyl-N'N'-diethylthiourea
3 parts of polyvinylpyrrolidone
3 parts of dodecylbenzenesulfonate
39 parts of diatomaceous earth
30 parts of Bolus alba
The specified active ingredients are absorbed onto the carrier substances, for example as acetone solutions. The dispersants and wetting agents are then added and the concentrate is ground until it is homogeneous.
Such powder concentrates can be added to the feed, added to conventional feed premixes or diluted with water to make ready-to-drink drinkers.
In addition, these powder concentrates can be enclosed in gelatine capsules directly, for example administered to dogs, or incorporated into feed, tabletted (feed pellets).
PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of new thioureas of the formula I.
EMI8.1
in the
R1 is hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group,
R2 hydrogen, halogen, nitro or alkyl with 1 to 4 carbon atoms,
R3 hydrogen, halogen, nitro or carboxyl,
R4 and R5 are each alkyl with 1 to 4 carbon atoms, or together a polymethylene bridge member with 2 to 6 carbon atoms, and
X oxygen, sulfur, or sulfonyl or the imino
Group (-NH-), characterized in that an amine is the
Formula II
EMI8.2
in which R1, R2, R3 and X have the meanings given under formulas,
with a halothiocarbonic acid-O-phenyl ester in the presence of an acid-binding agent into a thiocarbamic acid derivative of the formula III
EMI8.3
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.