Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen mit anthelminthischer Wirkung.
Die neuen Thioharnstoffe entsprechen der Formel I
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten:
R1 Wasserstoff, Halogen. Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl. Alkoxv. Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acyl amino. Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome je Alkslgruppe.
R2 Wasserstoff. Halogen Nitro oder Alkyl, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen Nitro oder Carboxyl
R4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen. und
X Sauerstoff Schwefel, Sulfonyl oder die Imino-Gruppe (-NH-).
Wie bereits erwähnt. sind in dieser Formel unter Alkyl, dargestellt durch die Symbole R1, R2, R4 und R5, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl. n-Propyl Isopropyl oder einer der 4 isomeren Butylreste. Solche Alkylreste bilden auch den Alkylteil eines durch R1 dargestellten Alkoxy-, Alkylthio-. Alkylamino-. Dialkylamino- und Alkoxycarbonylrestes. Alkanoylrest, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl usw. sind unter Acylsubstituenten einer Acylamino-Gruppe R1 zu verstehen.
Ein Polymethylenbrückenglied R4 und R5 weist vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome auf und bildet zusammen mit dem die Reste R4 und R5 tragenden Stickstoffatom einen heterocyklischen Ring, wie z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin-, oder Hexahydroazepin-Ring. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amin der Formel II
EMI1.2
mit einem Halogenthiokohlensäure-O-phenylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Thiocarbaminsäure- Derivat der Formel III
EMI1.3
in welcher Rl, R2. R3 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, überführt und dieses mit einem Amin der Formel IV
EMI1.4
in welcher R4 und Rs unter Formel I angegebene Bedeutung haben. umsetzt. Als säurebindende Mittel kommen vorzugsweise tertiire Amine, wie Trialkylamin, Pyridinbasen usw., ferner Hyclroxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen zur Anwendung.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R3 einen zur Salzbildung befähigten Sub stituenten. z. B. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder die Carboxylgruppe bedeuten. können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B.
Halt)genwasserstoffsäuren. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsiiure. Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure. Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage. Als Basen kommen vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetall- hydroxide und -alkanolate, ferner quaternäre Ammoniumbasen sowie Ammoniumsalze in Betracht.
Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen können die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie z. B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten. Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden Ammoniumsalze übergeführt werden. Ist das Anion der erhaltenen quaternären Salze für den menschlichen und tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart von gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, sowie aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe. wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther und ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Dioxan ausserdem N-alkylierte Säureamide, wie Dimethylformamid. sowie Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, gegebenenfalls auch Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Thioharnstoffe der Formel I.
Weitere Thioharnstoffe, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, finden sich in der anschliessenden Tabelle.
Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4 g N-[4-Phenoxyphenyl]-thiocarbaminsäure-O-phenylester in 50 ml Toluol wird bei einer Temperatur von 500 C während 3 Stunden mit 10 ml Diäthylamin (15 %ige wässrige Lösung) umgesetzt. Nach Abtrennung der wässrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol liefert 2,4 g N-(4-Phenoxyphenyl)-N',N'-diäthylthioharn- stoff vom Schmelzpunkt 78 bis 79" C.
In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 1. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) aminodiphenyläther Fp.: 10l-04 C 2. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) amino-4'-nitrodiphenyläther Fp.: 14345"C 3. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) aminodiphenylamin Fp.: 18993 C Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dimethylharnstoff 147-49 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 138-40 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dipropylthioharnstoff 99-101 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 81-85 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dibutylthioharnstoff 79-81 N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 119-20 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 85-86 N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 1. 75-77 dimethylthioharnstoff 2.
151-52 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 114-15 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 119-21 N-[4-(2'-Carboxymethylphenoxy) phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 119-20 N-[4-(4'-Aoetarninophenoxy)-phenylj- N'N'-diäthylthioharnstoff 171-73 N[4-(4'Hydroxyphenoxy)-phenylj-N'N'- 1. 5455 diäthylthioharnstoff 2. 130-33 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3 -chlorphenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 115-17 N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-diäthylthioharnstoff 78-79 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 102-03 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-4-(4'-B romphenoxy)-phenyl] -N'N'- dimethylthioharnstoff 143-44 N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl] -N'N'-dimethylthioharnstoff 132-33 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 174-75 N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'diäthylthioharnstoff 99-100 N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl-N'N'-diäthylthioharnstoff 111-12 N-(4-Phenoxyphenyl) -N'N'-dimethyl- thioharnstoff 127-28 N-4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N"N'- pentamethylenthioharnstoff 149-53 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' äthylenthioharnstoff 168-73 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 179-80 <RTI
ID=2.28> N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 164-65 N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 173-74 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 105-06 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl] -N'N'dimethylthioharnstoff 115-16 N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'dimethylthioharnstoff 71-72 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxy- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 84-85 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] N'N'-dibutylthioharnstoff 59-60 N-{4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- N'N'-dihexylthioharnstoff nD20 1,5695 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 95-98 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-äthylthioharnstoff 144-45 N-I4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N"- methyl-N'-propylthioharnstoff
118-19 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-propylthioharnstoff 100-02 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy]- N'N'-diäthylthioharnstoff 129-30 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff 122-24 N-4'(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N'- dihexylthioharnstoff 72-73 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 60-61 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 149-51 N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,588 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dihexylthioharnstoff nD20 1,568 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,5725 N-I4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl] -N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,5925 N-4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff nD20 1,6103 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff nD20 1,5631 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N,- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff 89-90 N-[-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-äthyl- N'-sec. butylthioharnstoff 104-05 N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 158-60 N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff nD20 1,6082 N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff nD20 1,6078 N-[4-(4'-Thiomethylphenylthio)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 156-57 N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 74-75 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 163-64 N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 190-91 N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- N'N'-dimethylthioharnstoff 198-99 N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 109-12 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 70-71 N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3-carboxyphenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff 80-82 N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'- äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 98-99 N-[4-(4'-Nitrophenylsulfonyl)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 165-70 N-(4-Phenylsulfonyl)-N'N'-diäthylthio- 141-51 harnstoff (u. Zers.) N-[4-(2'-Carboxyanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 128-31 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 119-22 Verbindungen:
Schmelzpunkte in Grad Celsiu N-[4-(4'-Athylanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 108-11 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 91-94 N-4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N"N"- diäthylthioharnstoff 165-69 N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 131-34 N-[(4-Anilinophenyl)-N'N'-diäthylthioharnstoff 120-23 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 158-63 N-[4-(4'-Methylthioanilino)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 129-32 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- pentamethylenthioharnstoff 146-50 N-[4-(3'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 121-27 N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- N'N'-diäthylthioharnstoff 128-30 <RTI
ID=3.20> N-4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'- dimethylthioharnstoff 143-45 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 52-55 N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- pentamethylenthioharnstoff 179-84 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- äthylenthioharnstoff 172-80 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 116-21 N-[4-(3'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 122-25 N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 114-17 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 126-30 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'N'- dibutylthioharnstoff 129-32 N-[4-(2'4'-Dinitroanilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 148-58 N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- N'N'-dibutylthioharnstoff 93-98
N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 179-83 N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 134-39 N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- dibutylthioharnstoff 128-32 N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)- phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff 98 Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl] -N'N' dibutylthiohamstoff 115-20 N-t4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl] -N'N'dimethylthioharnstoff 85-95 N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'methyl-N'-propylthioharnstoff 135-138 N- [4-(4'-Nitroanilino)-phenyl] -N'- methyl-N'-propylthioharnstoff 159-161 N-[4-(4'-Hydroxyanilino)-phenyl] N'N'-diäthylthioharnstoff 72-76 N-[4-(3 ',4'-Dimethylanilino)-phenyl] -N'- äthyl-N'-sec. butylthioharnstoff 95-100 N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N' äthyl-N'-sec.
butylthioharnstoff 80-84 N- [4-(3'-Methoxyanilino)-phenyl]- N',N'-diäthylthioharnstoff 134-140
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung von parasitären Helminthen und deren Entwicklungsstadien geeignet. Von den Haus- und Nutztiere befallenden Endoparasiten sind die parasitären Helminthen besonders gefährliche Schädlinge. So findet man bei befallenen Tieren häufig neben einem verlangsamten Wachstum auch durch den Helminthenbefall ausgelöste Krankheiten, an denen die Tiere eingehen. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die einerseits den Befall solcher Endoparasiten prophylaktisch verhindern, anderseits aber auch eine gute anthelmintische Wirkung mit einem breiten Wirkungsspektrum aufweisen.
Die bisher bekannten Harnstoffe und Thioharnstoffe mit anthelmintischer Wirkung vermögen jedoch nicht zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein zu enges Wirkungsspektrum besitzen.
Harnstoffe, wie der 3,5 -Bistrifluormethyl-4'-nitrodi- phenylharnstoff und 3,5,3' -Tris-trifluormethyl-diphenylharn- stoff (beide Verbindungen sind vom belgischen Patent Nummer 616 735 umfasst, die erstere in den Beispielen dieses Patents genannt) zeigen auch eine gute Wirksamkeit, weisen aber in den Anwendungskonzentrationen eine starke Reizwirkung auf, was sich an äusserst dünnflüssigem Kot beim Huhn und Durchfall bei Schafen und Pferden zeigte.
So zeigen beispielsweise die aus dem britischen Patent Nr.956 520 bekannten Thioharnstoffe, der 3,3',5-Tris-trifluormethyl- diphenyl-thioharnstoff und der N-(3,5-Bis-trifluormethyl phenyl) -N' -(3' -chlorphenyl) -thioharnstoff in einer Konzentration von 100 mg/kg Körpergewicht gegen Ascaridia galli bei Hühnern und Oxyuren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht schon schwere toxische Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thioharnstoffe der Formel I sind in den normalen Anwendungskonzentrationen (vergleiche die nachstehenden Versuche) nichttoxisch. Sie werden von Haus- und Nutztieren sehr gut vertragen und besitzen ein breites Wirkungsspektrum. Die neuen Wirkstoffe sind besonders zur Bekämpfung parasitärer Nematoden (z.B.
Ascandae, Trichostrongylidae, Ancylostromatidae), Cestoden (z. B. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) und Trematoden (z. B. Fasciolidae) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, geeignet.
Besondere Bedeutung besitzen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und Wirksamkeit die Thioharnstoffe der folgenden eingeschränkten Formel Ia
EMI4.1
in der
R1 Halogen, insbesondere Chlor, Nitro oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-Gruppe (-NH-) bedeuten,
R4 und R5 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Zur Bereitung der Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, B akteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg des erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1 bis 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Wirksubstanz Tagesdosis Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern Anzahl Allgemein mglkg während der Ver- bei der wurmfreier zustand
Körper- suchsdauer abgestossen Sektion vor- Hühner gewicht absolute in % der gefunden
Anzahl Gesamtzahl N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 750 63 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' dipropylthioharnstoff 750 47 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'dibutylthioharnstoff 750 83 100 0 5 gut N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)-phenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 750 30 83 6 4 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 750 60 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'methyl-N'-propylthioharnstoff 750 58 100 0 5 gut N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'
dibutylthioharnstoff 750 12 100 0 5 gut N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'-äthyl- N'-sec. butylthioharnstoff 750 11 91 1 4 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-N'- sec. butylthioharnstoff 750 20 100 0 5 gut N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 750 50 100 0 5 gut N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 750 124 93 8 4 gut N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy-pheny N'N'-diäthylthioharnstoff 750 104 100 0 5 gut N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 750 43 100 0 5 gut N-4-(3 '4'-Dimethylanilino)-phenyl]-N"-äthyl- N'-sec.
butylthioharnstoff 750 6 85 1 4 gut
Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Wirkstoff Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabgabe Anzahl Leberegel Allgemein in mglkg 3mal nach Sektion zustand
Körper- vor der nach der gewicht Medikation Medikation N- [4- (4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]N'N' diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy) -phenyl] -N'N'dipropylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N- [4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 150 positiv negativ 0-0-0-2 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dibutylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ <RTI
ID=6.8> 5-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3 -carboxyphenyl] - N'N'-diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'pentamethylenthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0- > 0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N'dihexylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-methyl-N'propylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-methyl-N' äthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-1 gut N- [4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N"N"- dihexylthioharnstoff 200 positiv
negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl] -N'N'- diäthylthioharnstoff 300 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3 -carboxyphenyl] N'N'-dimethylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-1-1 gut N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)-phenyl] N'N'-dibutylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N- [4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'-äthyl-N'- sec.
butylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N' diäthylthioharnstoff 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut
Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer.
Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Wirkstoff Tagesdosis Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere mglkg tiere bei der Sektion bei der Sektion
Körper gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0- > 0-0-0 3 4 1518-19 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39
N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5
N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 N-[444' -Chloranilino) -phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-1 0-1-2-2-4
N-[4-Anilinophenyi]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-4-5 1-2-345
Versuche an von Oxyuren befallenen Mäusen
Die
Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.
Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nach einanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/Körpergewicht.
Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Wirkstoff Tagesdosis Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere mg/kg tiere bei der Sektion bei der Sektion
Körper gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 040-0 8/L1-8/L1-14/L1-15/L1-20/L1 N44-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-1 3/L1-1 6/L1-20/1
N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- dimethylthioharnstoff 750 0-0-0-1-2/1 3-5/L1-6/L1-7/1-8/L1
N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- äthylenthioharnstoff 750 0-0-0-2-2 4/L1-1 3/L1-1 5/1 8/LI-20/L1
N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl] -N'N' dibutylthioharnstoff 750 0-0-1-2/L-3 2-3/L/L1-12/L1 N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- dihexylthioharnstoff 750
0-0-0-0/1-1/1 #-2-3/L-4/L1-12/L1
N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-0 10/L1-12/L1-1 8/L1-20/L1-24/L1
N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0/1-3/L1 2/L1-5/L1-6/L1-8/L1-12/L1 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N' diäthylthioharnstoff 750 041}0 10/1-12/1-1 3/L1-16/L1-20/1
L = adulte Formen
1 = juvenile Formen + = Tier tot
Im folgenden werden Aufarbeitungsformen der neuen Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben.
Teile bedeuten Gewichtsteile.
Pastenförmige Wirkstoffkonzentrate:
Solche halbfesten oder öligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile N-[4-(4'-Nftrophenoxy)-phenyl]-N'N' - dibutylthioharnstoff
10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0,2 Teile Natriumbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose
46,8 Teile Wasser b) 30 Teile N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff
70 Teile Arachidöl
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teilchengrösse 5 bis 10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole (Drenching-pistol) an Haus- und Nutztiere verabreicht. Diese Konzentrate werden zur temporären Entwurmung eines Viehbestandes eingesetzt, beispielsweise zur Entwurmung einer durch Haemonchus spp., Trichostrongylus spp. usw. befallenen Schafherde.
Pulverkonzentrate:
Zur Herstellung eines a 50%eigen und b eines 25 XOigen Pulverkonzentrates werden die folgenden Stoffe verwendet: a) 50 Teile N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- diäthylthioharnstoff
3 Teile Polyoxyäthylen-sorbitan- monooleat
3 Teile Ligninsulfonsäure-Natrium-Salz
44 Teile Bolus alba b) 25 Teile N-[4-(4' -Chlorphenoxy)-phenyl-N'N'- diäthylthioharnstoff
3 Teile Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Dodecylbenzolsulfonat
39 Teile Kieselgur
30 Teile Bolus alba
Die angegebenen Wirkstoffe werden beispielsweise als acetonische Lösungen auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend setzt man die Dispergatoren und Netzmittel zu, und mahlt das Konzentrat bis zur Homogenität.
Solche Pulverkonzentrate können dem Futter beigemischt werden, den konventionellen Futtervormischungen zugesetzt werden oder mit Wasser verdünnt zu Fertig-Tränken verarbeitet werden.
Ausserdem können diese Pulverkonzentrate in Gelatine Kapseln eingeschlossen direkt, beispielsweise an Hunde verabreicht werden oder in Futter eingearbeitet, tablettiert werden (Futterpellets).
PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen der Formel I
EMI8.1
in der
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,
R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl,
R4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, oder Sulfonyl oder die Imino
Gruppe (-NH-) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der
Formel II
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in der R1, R2, R3 und X die unter Formeln angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Halogenthiokohlensäure-O-phenylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Thiocarbaminsäure Derivat der Formel III
EMI8.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.