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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4-Phenoxy-phenyl) -1, 3, 5-tri- azin-Derivaten, die als Arzneimittelwirkstoffe, insbesondere als Coccidiostatika Verwendung finden können.
Es ist bereits bekannt geworden, dass 1- (4-Phenoxy-phenyl) -1, 3, 5-triazine eine Wirkung gegen Geflügel- und Säugercoccidiose besitzen (DE-OS 2313721, DE-OS 2413722).
Es wurde überraschend gefunden, dass die neuen 1-(4-Phenyloxypheny)-1,3,5-trizzin-Derivate der allgemeinen Formel
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in welcher
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welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom, eine Iminogruppe oder eine Methyl- iminogruppe unterbrochen sein können, substituierten Sulfamoylrest stehen, R2 für Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl oder Halogenalkylsulfonyl steht, $4 für H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl steht und RS für Alkyl steht sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, eine ausgezeichnete Wirkung gegenüber Geflügel- und Säugercoccidiose aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bis- (chlorcarbonyl)-aminen der allgemeinen Formel
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in welcher R7 für Alkyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten 1- (4-Phenoxy-phenyl) -1, 3, 5-tri- azine eine bessere Wirkung gegenüber Geflügel- und Säugercoccidiose als die bereits früher beschrie-
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liniumchloridhydrochlorid, 3,5-Dichlor-2,6-dimethylpyridon-4 sowie der Komplex aus 4, 4'-Di- (nitro- - phenyl) -harnstoff und 4, 6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
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Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, dass sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.
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oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n-und i-Propyl, n-, i-und tert. Butyl genannt.
In den Formeln (I) und (II) steht als Alkenyl R 4 oder R 5 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl- (1), Propenyl- (2) und Butenyl- (S) genannt.
In den Formeln (I) und (II) steht als Alkinyl R4 oder Rs geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl- (l), Propinyl- (2) und Butinyl- (3) genannt.
In den Formeln (I), (II) steht als Alkoxy R', R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n-und i-Propoxy und n-, i-Butoxy genannt.
In den Formeln (1), (Il) steht als Halogen R', R3, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
In den Formeln (I), (II) steht als Halogenalkylthio R2, Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylthio, Chlor-di-fluormethylthio, Brommethylthio, 2, 2, 2-Trifluoräthylthio und Pentafluoräthylthio genannt.
In den Formeln (1), (II) steht als Halogenalkylsulfinyl R2, Halogenalkylsulfinyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfinyl, Chlordi-fluormethylsulfinyl, Brommethylsulfinyl, 2,2, 2-Trifluoräthylsulfinyl und Pentafluoräthylsulfinyl genannt.
In den Formeln (I), (II) steht als Halogenalkylsulfonyl R2, Halogenalkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen.
Beispielshaft seien Trifluormethylsulfonyl, Chlor- - di-fluormethylsulfonyl, Brommethylsulfonyl, 2,2, 2-Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl genannt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Thioharnstoffe der Formel (II) sind weitgehend unbekannt, können aber nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden, indem man a) entweder substituierte 4-Aminodiphenyläther mit den entsprechenden substituierten Isothio- cyänaten in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C umsetzt, oder in Umkehrung der Reihenfolge b) Ammoniak oder substituierte Amine mit den entsprechenden substituierten.
4-Isothiocyanato- diphenyläthern unter den gleichen Bedingungen miteinander reagieren lässt, oder indem man c) substituierte p-Hydroxy-phenylthioharnstoffe mit aktivierten Halogenaromaten in aprotischen
Solventien wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid in Ge- genwart von Basen wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat u. a. m. bei Tempe- raturen zwischen 20 und 150 C kondensiert.
Die Reaktionsprodukte kristallisieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge in der Regel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die wechselseitige Darstellung von Harnstoffen aus Aminen und Isocyanaten : Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) IV. Auflage, Bd. VIII, S. 157-158.
Als Beispiele für die beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) seien die folgenden genannt :
N- [3-Morpholinosulfonyl-4- (4'-trifluormethylthio-phenoxy)-phenyl]-
N'-methyl-thioharnstoff
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thioharnstoff
Die erfindungsgemäss verwendbaren Bis- (chlorcarbonyl)-amine der allgemeinen Formel (VI) sind zum Teil bereits bekannt (vgl. Artikel in Synthesis 1970, Seite 542-543) und können, soweit noch nicht bekannt, in analoger Weise aus ringförmigen Diacyldisulfiden und Chlorierung in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt werden.
Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung der Thioharnstoffe der Formel (II) mit Bis- (chlor- carbonyl)-aminen der Formel (VI) kommen alle für diese Umsetzungen inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Hiezu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die gegebenenfalls bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gebunden werden. Zu den Säure-
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akzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin u. a. m. oder anorganische Basen wie Alkyli- oder Erdalkalicarbonate.
Die Reaktionstemperaturen können für die oben genannten Reaktionsstufen in einem grossen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 und etwa 150oC, vorzugsweise zwischen 20 und 1000C.
Die Umsetzung kann bei den oben genannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z. B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose/Huhn) : Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüberhinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.
B. des Kaninchens (E. stiedae/Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. perforans/Darmcoccidiose), der Schafe, Ringer und anderer Haustiere, einschliesslich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weissen Maus (E. faloiformis) und der Ratte.
Ausserdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiösen Stadien (Oocysten) in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen.
Coccidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z. B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coocidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehand ungelöstes Problem dar.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragées, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmässigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln od. dgl. oder durch Injektion oder durch Aufgiessen (pour on) verabreicht werden.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, dass etwa 5 bis 5000, vorzugsweise etwa 5 bis 250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmässig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schliesslich im Futter auf die oben genannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-% Wirkstoff mit. einem essbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls, z. B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung in Frage :
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<tb>
<tb> 52,0000% <SEP> Futtergetreideschrot
<tb> 17, <SEP> 9980% <SEP> Sojaschrot
<tb> 5,0000% <SEP> Maiskleberfutter
<tb> 5,0000% <SEP> Weizenvollmehl
<tb> 3,0000% <SEP> Fischmehl
<tb> 3,0000% <SEP> Tapiokamehl
<tb> 3,0000% <SEP> Luzernegrasgrünmehl
<tb> 2,0000% <SEP> Weizenkeime, <SEP> zerkleinert
<tb> 2,0000% <SEP> Sojaöl
<tb> 1, <SEP> 6000% <SEP> Fischknochenmehl
<tb> 1, <SEP> 5000% <SEP> Molkenpulver
<tb> 1,4000% <SEP> kohlensaurer <SEP> Futterkalk
<tb> 1, <SEP> 0000% <SEP> phosphorsaurer <SEP> Futterkalk
<tb> 1,0000% <SEP> Melasse
<tb> 0,5000% <SEP> Bierhefe
<tb> 0, <SEP> 0020% <SEP> 1- <SEP> [3, <SEP> 5-Dichlor-4- <SEP> (4 <SEP> I-trifluormethyl- <SEP>
<tb> thio-phenoxy)
-phenyl]-3-methyl-4, <SEP> 6dioxo-2-thioxo-hexahydro-1, <SEP> 3,5-triazin
<tb> 100, <SEP> 000% <SEP>
<tb>
Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragées, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium sowie verschiedene
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Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den oben genannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u. dgl. und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglykol oder N, N-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragées, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die Puder und Pour on-Formulierungen werden hergestellt unter Verwendung geeigneter fester oder flüssiger Trägerstoffe.
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Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z. B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral, parenteral und dermal in den oben genannten Formulierungen appliziert werden.
Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 5 bis 100 ppm, vorzugsweise 10 bis 100 ppm, zum Futter in Frage, die in speziellen Fällen auf Grund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4, 5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z. B. den p-Amino-benzolsulfonamiden
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6-dimethylpyrimidins,kommt.
Für die Einzelbehandlung z. B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit
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ist.
Die coccidiocide Wirksamkeit von zwei erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist exemplarisch in der Tabelle 1 im Vergleich zu 1- [ (4-Amino-2-propyl-5-pyrimidyl)-methyl]-2-picolinium- chlorid-hydrochlorid (=P) wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidin ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) aufgeführt.
Werden z. B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30000 sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300000 bis 500000 Oocysten/g (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemässen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172, Akademie-Verlag Berlin [1965]).
Die makroskopisch erkennbaren infektionsbedingten Schädigungen werden klassifiziert in 0 = keine Schädigung bzw. Blutausscheidung, += schwache Schädigung bzw. Blutausscheidung, ++= mässige Schädigung bzw. Blutausscheidung, +++= starke Schädigung bzw. Blutausscheidung. Die Beeinträchtigung der Gewichtsentwicklung wird durch Wägung der Versuchstiere zu Beginn und Ende des Versuches ermittelt und verglichen mit derjenigen nicht infizierter unbehandelter Kontrolltiere.
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Tabelle 1 Vergleich der Wirkung der Herstellungsbeispiele tir. 2 und Tir. 10 mit derjenigen von 1- [(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-picoliniue-chlorid-hydrochlirid(=P)
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<tb>
<tb> Kriterien <SEP> Dosis <SEP> 50 <SEP> ppm <SEP> im <SEP> Dosis <SEP> 25 <SEP> ppm <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ppm <SEP> im <SEP> Futter <SEP> infizierte <SEP> unFutter <SEP> Futter <SEP> behandelte
<tb> Herst. <SEP> Beisp. <SEP> Herst. <SEP> Beisp. <SEP> Herst. <SEP> Beisp. <SEP> Kontrolle
<tb> Nr. <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> P <SEP> rjr.
<SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> p <SEP>
<tb> Sterberate <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> 0/5 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> 0/6 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> 1/3 <SEP> 2/6
<tb> 0ocystenausscheidung <SEP> in <SEP> % <SEP>
<tb> zur <SEP> unbehandelten, <SEP>
<tb> infizierten <SEP> Kontrolle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 46% <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 75% <SEP> 0 <SEP> 1% <SEP> 82% <SEP> 100 <SEP>
<tb> Gewichtszunahme <SEP> in <SEP> % <SEP>
<tb> zur <SEP> nicht <SEP> infizierten
<tb> unbehandelten <SEP> Kontrolle <SEP> 97% <SEP> 95% <SEP> 63% <SEP> 107% <SEP> 92% <SEP> 90% <SEP> 105% <SEP> 97% <SEP> 25% <SEP> 38 <SEP>
<tb> Blutausscheidung <SEP> nit
<tb> dem <SEP> Kot <SEP> *) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> n. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> ++ <SEP> +++ <SEP>
<tb> makroskopischer
<tb> Sektionsbefund <SEP> *) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> ++ <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> ++..
<SEP> +++ <SEP>
<tb>
*) die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet +++ = stark ++ = mässig + = geringfügig 0 = keine Veränderungen Beispiel 1 :
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9N-Methyl-bis- (chlorcarbonyl) -amin zugetropft. Es wird 30 min bei 20 C gerührt, langsam zum Sieden erwärmt und 60 min gekocht. Der erhaltene Niederschlag wird durch Zugabe von 50 ml absolutem Toluol in Lösung gebracht. Es wird weitere 30 min gekocht, abgekühlt und eingeengt. Das Gemisch wird mit etwa 200 ml Äther verrührt ; der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Man verrührt den Niederschlag mit 300 ml Äther, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 2, 8 g (26, 6% der Theorie) 1- [3,5-Dichlor-4-94'-trifluormethylsulfonylphenoxy)-phenyl]-3-methyl- -2,4-dioxo-6-thhioxo-hexahydro-1,3,5-triazin vom Fp. 206 C.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.