AT337204B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-(aryl(oxy bzw. thio)-phenyl)-uracilen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   l- [Aryl- (oxy   bzw. thio) -phenyl] -uracilen, die als Arzneimittel, insbesondere als Coccidiosemittel, verwendbar sind. 



   Es ist bereits bekanntgeworden, dass 2-(4-Phenylthio-phenyl)-, 2-(4-Phenylsulfinyl-phenyl)-und 2-(4- -Phenylsulfonyl-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione eine coccidiostatische Wirkung haben (s. dazu belgische Patentschriften Nr. 740403 und Nr. 773583 betreffend 2-Phenyl-as-triazin-3,   5- (2H, 4H)-dione   und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung der Coccidiose]. 



   Von den literaturbekannten Coccidiostaüca ist jedoch nur eine Wirkung auf die   Geflügelcoccidiose   bekanntgeworden. 



   Es wurde gefunden, dass man die neuen   l- [Aryl (oxy   bzw. thio)   phenyl]-uraclle   der allgemeinen Formel 
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 in welcher
Ar für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder
Alkenyloxy mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Alkylthio oder Alkenylthio mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor, ste- hen,Hydroxy,Acyloxy, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Phenoxy,   4-Chlorphenoxy ;   4-Brom- phenoxy, Acetyl, Propionyl ; Benzoyl, Halogen, insbesondere Chlor, Brom und Jod ;

   Cyano, Nitro ;
Amino, Acylamino, Benzolsulfonylamino; N-Acetyl-N-methylamino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxy; Carbalkoxy mit 2 bis 4, insbesondere 2   oder 3,   Kohlenstoffatomen, Amidocarbonyl,   Mono-und Dialkylamidocarbo-     nyl ;

     Arylamidocarbonyl, Sulfo   (-SOH),   Aminosulfonyl, Mono-und Dialkylaminosulfonyl, Arylami- nosulfonyl, Alkylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl oder Arylsulfonyl substituiertes Phenyl bzw. gege- benenfalls partiell hydriertes Naphthyl steht und   R, R , R und R   für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Acylamino, Nitril, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl oder für die Reste 
 EMI1.2 
 stehen, wobei
R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl stehen oder wobei R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen
Ring bilden, wobei dieser Ring als weitere Heteroatome 1 bis 3, vorzugsweise 1, Sauerstoff-,   Schwefel- oder Stickstoffatom (e)

     oder eine S02- oder N-Alkylgruppe enthalten kann,
R5 und R7 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen,
R6 CN,   CONH   oder Wasserstoff bedeutet und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, welche starke coccidiocide Wirkung aufweisen, erhält, wenn man Aniline der allgemeinen Formel 
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 in welcher
Ar, X,   RI,     R2,     R und R die   oben angegebene Bedeutung besitzen, mit N-Alkenoylcarbamaten der allgemeinen Formel 

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 in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Alk und Alk'für Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4,
Kohlenstoffatomen stehen, in einem Lösungsmittel umsetzt, die so erhaltenen N-Anilinoalkenoylcarbamate der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in welcher
Ar, X,   Rl,

       R2,     R 3, R4   und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen zu 5-Cyanouracilen der allgemeinen Formel 
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 in welcher 
 EMI2.4 
 de der allgemeinen Formel 
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   überführt,   in welcher
Ar, X, Ri,   R2,     R3,   R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, diese gegebenenfalls durch weitere Hydrolyse und Decarboxylierung in die Uracile der allgemeinen Formel 
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 in welcher
Ar, X,   Rl,     R2,     R,   R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, überführt und gegebenenfalls die Uracile der allgemeinen Formeln   (la),   (Ib) oder (Ic) durch Umsetzung mit   Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmitteln   am NS substituiert. 



   Überraschenderweise zeigen die   erfindungsgemässhergestellten l- [Aryl (oxy   bzw.   fbio)-phenyl]-uracile   eine weitaus bessere Wirksamkeit gegenüber dem   Geflügelcoccid E. tenella als   aus dem Stand der Technik bekannte, handelsübliche Stoffe wie 3,5-Dinitrotoluylamid, 1-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]- 
 EMI2.7 
 

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   2-picoliniumchlorid-hydrochlorid ; 3, 5-Dichlor-2, 5-dimethyl-pyridon-4Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, dass sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Veterinärmedizin dar. 



   Verwendet man bei der Reaktion 4', 2,   6-Trichlor-4-amino-diphenyläther   und N- (2-Cyan-3-äthoxyacryloyl)-äthylurethan als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden : 
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Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen der Formel   (ici)   sind bekannt oder können nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung von   Ortho-ameisensäuretrialkylestern   mit Cyanacetylurethanen hergestellt werden. 



   Bei dem Verfahren setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit denen der allgemeinen Formel   (ill)   durch Erwärmen äquimolarer Mengen der Komponenten in Lösungsmitteln auf Temperaturen von 40 bis   120 C,   vorzugsweise 60 bis   100oC,   um. Als Lösungsmittel sind polare organische Lösungsmittel geeignet, beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder   1, 2-Dimethoxyäthan.   



   Dabei entstehen die   N-Anilinoalkenoylcarbamate   der allgemeinen Formel   (IV).   



   Diese werden durch Erhitzen in Lösungsmitteln oder vorzugsweise in der Schmelze auf Temperaturen von 150 bis   280 C,   vorzugsweise auf 180 bis   250 C,   unter Abspaltung des Alkohols   AlkOH,   beispielsweise Äthanol oder Methanol, zu   5-Cyanouracilen   der allgemeinen Formel (la) cyclisiert. 



   Letztere können darauf durch Behandlung mit Mineralsäuren bei Temperaturen von 150 bis   250 C,   vorzugsweise 160 bis   200oC,   hydrolysiert und decarboxyliert werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse und Decarboxylierung in einem Arbeitsgang durch Erhitzen mit   60- bis 90%iger   Schwefelsäure vorgenommen. Gewünschtenfalls kann jedoch die Hydrolyse der Nitrilgruppe auch stufenweise unter Zwischenisolierung des entsprechenden Carbonsäureamids oder der Carbonsäure vorgenommen werden. Hiezu wird das Nitril (la) 

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 beispielsweise mit 48%iger Bromwasserstoffsäure oder mit   Bromwasserstoffsäure-Phosphorsäure-Gemi-   sehen auf Temperaturen von 120 bis   1500C   erwärmt. 



   Die eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind zum grossen Teil noch nicht bekannt. 



   Man kann sie aber leicht durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen (N) herstellen : 
 EMI4.1 
 
Gebräuchliche Methoden der Reduktion sind hier :
1. katalytische Reduktion über Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren,
2. Reduktion mit   Zinn-ll-chlorid,  
3. Reduktion mit Eisen nach Bechamps. 



   Literatur "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Band 11/1, S. 360 bis   472.   



   Nitroverbindungen der Formel (N), bei denen X für 0 oder S steht, werden zweckmässigerweise aus den entsprechenden Phenolaten bzw. Thiophenolaten der Formeln   Ar-0"Me bzw. Ar-S Me    wobei Me für ein einwertiges Kation steht, durch Umsetzung mit gegebenenfalls weiter substituierten   4-Nitro-1-halogenbenzolen   gewonnen, wobei die Reaktionspartner vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen-10 und   +60 C,   vorzugsweise 0 bis 40oC, umgesetzt werden. 



   Herstellung von Ausgangsstoffen. 
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 net. Zur Reinigung kristallisiert man aus Aceton und Toluol um. 



   Ausbeute 105 g. 



   Fp. : 60 bis   62 C.   



   Analog wird aus   2-Methyl-4'-chlor-4-nitrodiphenylsulfid   2-Methyl-4'-chlor-4-aminodiphenylsulfid vom Fp. : 65 bis   660C   erhalten. 



   C)   2,   6-Dichlor-4'-brom-4-aminodiphenyläther: 
 EMI5.4 
 a)   2,   6-Dichlor-4'-brom-4-nitrodiphenyläther:   60 g 4-Bromphenol   werden in einem Gemisch aus 120 ml Dimethylsulfoxyd und 300 ml Benzol gelöst, 24 g Ätzkalipulver   (88%ig) zugegeben, und   das Wasser wird azeotrop über einen Abscheider ausgekreist. Anschliessend wird das Benzol bei 20 Torr und   600C abdestilliert.   Die verbleibende Lösung   von Kalium-4-brom-   phenolat in Dimethylsulfoxyd tropft man bei   100C   zu einer Lösung von 79 g 3, 4, 5-Trichlornitrobenzol in 300 ml Dimethylformamid.

   Anschliessend wird noch 12 h bei   20 C   gerührt, der Ansatz in   5 l   Wasser eingerührt, das Reaktionsprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute : 120 g. 



     Fp. :   121 bis 122 C. 



   Analog können erhalten werden : aus 4-Jodphenol und 3, 4, 5-Trichlor-nitrobenzol der 
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 2,   6-Dichlor-4'-   (2",   5"-dimethylpyrryl)-4-ammodiphenyläther ; Fp. :   188 bis   192oC     ;   2,   6-Dichlor-4'-cyan-4-aminodiphenyläther ; Fp. :   164 bis   1670C ;   2,6, 2', 4',   6' -Pentachlor-3'-methyl-4-aminodiphenyläther ; Fp. :   130 bis   133 C ;   
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 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 driert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Man filtriert die warme Lösung vom Katalysator ab, versetzt das Filtrat bis zur Trübung mit warmem Wasser und lässt kristallisieren. 



   Ausbeute : 85 g. 



   Fp. : 180 bis   183oC.   



   Analog können die folgenden 4-Aminodiphenyläther aus den entsprechenden Nitroverbindungen erhalten werden : 
 EMI8.4 
 diose/Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie   z. B.   des Kaninchens (E. stiedae/
Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E.   perforans/Darmcoccidiose),   der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschliesslich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weissen Maus   (E.     falciformis)   und der Ratte (E. contorta). 



   Ausserdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider in den infektiösen Stadien (Oocysten) in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern, wie z. B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden, ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten   Coccidiosemittel   beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säurecoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar. 



   Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe. 



   Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmä- ssigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln   od. dgl.   oder durch Injektion verabreicht werden. Diese   letztgenannten Verabreichungsmethoden   sind natürlich zur Behandlung einer grossen Zahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren ; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet. Für die Behandlung von Säugetieren, wie z. B. Rindern, Schafen und Kaninchen, empfiehlt sich besonders die"Pour on Applikation". Hiefür erweisen sich die Verbindungen bei Verwendung geeigneter Lösungsmittel als hoch wirksam. 

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   Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, dass 10 bis 2000, vorzugsweise 25 bis 250, TpM Wirkstoff mit einem nährstoffmässig ausgeglichenen Tierfutter, z. B. mit   dem Kükenfutter, gründlich vermischt werden.   Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet. 



  Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schliesslich im Futter auf die oben genannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen l bis 30, vorzugsweise 10 bis   20, Gew.-%  
Wirkstoff mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger, z. B. Maismehl oder Mais- und Soja-   bohnenmehl   oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls,   z. B. Maisöl oder  
Sojabohnenöl, enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden. 



   Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch   annehmbaren Trägern   zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässerige Suspensionen, inji- zierbare Lösungen, Elixiere oder Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel.
Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten mit Süssstoffzu- satz u. ähnl. versehen werden.

   Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer
Konzentration von 0, 5 bis 90 Gew. -% der Gesamtmischung vorhanden sein,   d. h.   in Mengen, die ausreichend sind, um den oben genannten Dosierungsspielraum zu erreichen. 



   Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze, wie Natriumcitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugs- weise Kartoffelstärke, und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten. Weiterhin können
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. 



   Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der
Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen,   Emulgier- und/oder   zusammen mit
Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindun- gen bzw. Kombinationen Verwendung finden. 



   Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in   Sesam- oder Erdnussöl   oder in wässerigem Propylenglykol oder N, N-Dimethylformamid eingesetzt werden. 



   Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne
Dosis des aktiven Bestandteils liefert. 



   Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Appli- kation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z. B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral in den oben genannten Formulierungen appliziert werden. 



   Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der   Geflügelcoccidiose,   vor allem der Coccidiose der   Hübner,   Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 10 bis 100 TpM, vor- zugsweise 50 bis 100 TpM, zum Futter in Frage, die in speziellen Fällen auf Grund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,   5-dinar-   bonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z. B. den p-Aminobenzolsulfonamiden des   2-Amino-4, 6-dimethylpy-   rimidins, des 2-Aminochinoxalins, des   2-Amino-5-methoxy-pyrimidins   sowie des   2-Amino-4-methyl-pyri-   midins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt. 



   Für die Einzelbehandlung z. B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.

   Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen. 



   Die   coccidiocide   Wirksamkeit einiger erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen ist exemplarisch in der Tabelle wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidien ist Eimeria tenella   (Blinddarmcoccidiose/Huhn)   und als Säugercoccid Eimeria   falciformis   (Maus) aufgeführt. 

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   Tabelle Vergleich der Wirkungen der Uracile aus dem Beispiel 2 d) mit derjenigen von 
 EMI10.1 
 
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<tb> 
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Körpergewicht
<tb> 500 <SEP> 250 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Uracil <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> d) <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> 1- <SEP> [3-Chlor-4- <SEP> (2'-naphth- <SEP> 
<tb> oxy) <SEP> -phenyl] <SEP> -uracil <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> P <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Erläuterungen <SEP> : <SEP> 2 <SEP> = <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> = <SEP> geringe <SEP> Wirkung
<tb> 0 <SEP> = <SEP> keine <SEP> Wirkung
<tb> 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
 EMI10.5 
 
 EMI10.6 
 

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 EMI11.1 
 
000Ausbeute :

   28 g 1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-5-oyanuracil.   i Fp. :   213 bis   217 C.   c) 1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil: 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 getrocknet. 



   Ausbeute : 20 g 1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil. 



     Fp. :   217 bis   2180C   (aus verd.   Essigsäure)  
Analog können folgende neue Wirkstoffe erhalten werden :
1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl] -uracil, Fp.: 217 bis 218oC ;
1-[3,5-Dimethyl-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil, Fp.:184 bis   1860C ;  
1-[3,5-Dibrom-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil, Fp.: 265 bis   2680C   (unter Zersetzung) ;
1-[3-Brom-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil, Fp.: 230 bis 231  C (unter Zersetzung) ;
1- [3-Methyl-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil, Fp.: 217 bis   218 C ;  
1- [4- (4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-uracil, Fp.: 207 bis   209 C ;   
 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 
 EMI11.6 
 wird abgesaugt und getrocknet. 



   Ausbeute : 28 g N-{2-Cyan--3[3,5-dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenylamino]-acryloyl}-urethan. 



   Fp. : 191 bis   1930C   (Zersetzung). 
 EMI11.7 
 
5-Dichlor-4- (4' -chlorphenylthio) -phenyl] -5-cyanuracil :loyl}-urethans werden in einer Destilliervorrichtung etwa 15 min auf   2500C   erhitzt, bis die Äthanolabspaltung beendet ist. Die verbleibende Schmelze wird dann aus Eisessig umkristallisiert. 



   Ausbeute : 22 g 1-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-5-cyanuracil. 



     Fp. :   210 bis 212 C. 

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 c)   1-   [3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-5-carbamidouracil: 
 EMI12.1 
 
22 g des unter b) hergestellten Cyanuracils werden mit 250   ml 48% iger Bromwasserstoffsäure   2 h unter   Rückfluss   erhitzt. Das Produkt erweicht hiebei zunächst, ohne in Lösung zu gehen, und erstarrt später wieder kristallin. Man verdünnt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert aus Eisessig um. 



   Ausbeute : 12 g 1-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-5-carbamidouracil. 



     Fp. :   261 bis   2620C   (Zersetzung). 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 
 EMI12.4 
    5-Dichlor-4- (4'-chlorphenylthio) -phenyl] -uracil :methylformamid-Wasser   umkristallisiert. 



   Ausbeute : 6 g 1-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlorphenylthio)-phenyl]-uracil. 



     Fp. :   222 bis 225 C. 



   Analog Beispiel 2 kann ausgehend von N-(2-Cyan-3-äthoxyacryloyl)-urethan und   2,   4'-Dichlor-4-aminodiphenyläther das 1- [3-Chlor-4- (4'-chlorphenoxy)-phenyl]-uracil hergestellt werden. 
 EMI12.5 
 
 EMI12.6 
 (2-Cyan-3-äthoxyacryloyl) -urethanAusbeute : 76% der Theorie. 



    Fp. :   160 bis   1620C   (Zersetzung). 



  Daraus erhält man durchRingschlussreaktion das 1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl]-5-cyanuracil 
 EMI12.7 
 
Ausbeute : 83% der Theorie. 



     Fp. :   197 bis   198 C.   



   Durch partielle Verseifung der vorgenannten Verbindung erhält man 1-[3-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)- - phenyl] -5-carbamidouracil 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI14.4 EMI14.5 EMI14.6 <Desc/Clms Page number 15> stehen, wobei R8 und rr gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl stehen oder wobei R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei dieser Ring als weitere Heteroatome 1 bis 3, vorzugsweise 1, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom (e) oder eine SO2- oder N-Alkylgruppe enthalten kann, R5 und R7 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen, R6 CN, CO-NH2 oder Wasserstoff bedeutet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Aniline der allgemeinen Formel EMI15.1 in welcher EMI15.2 mit N-Alkenoylcarbamaten der allgemeinen Formel EMI15.3 in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Alk und Alk'für Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen stehen, in einem Lösungsmittel umsetzt, die so erhaltenen N-Anilinoalkenoylcarbamate der allgemeinen Formel EMI15.4 in welcher EMI15.5 durch Erhitzen zu 5-Cyanouracilen der allgemeinen Formel EMI15.6 in welcher Ar, X, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, gegebenenfalls letztere durch Hydrolyse bei hoheren Temperaturen in die Uracilcarbonsäure- amide der allgemeinen Formel EMI15.7 <Desc/Clms Page number 16> überführt, in welcher Ar, X, Rl, R2,

   R3, RI und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, diese gegebenenfalls durch weitere Hydrolyse und Decarboxylierung in die Uracile der allgemeinen Formel EMI16.1 in welcher Ar, X, Rl, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, überführt und gegebenenfalls die Uracile der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic) durch Umsetzung mit Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmitteln am N3 substituiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Aniline der allgemeinen Formel (II) mit den N-Alkenoylcarbamaten der allgemeinen Formel (III) in äquimolaren Mengen in Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Aceton oder 1,2-Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 40 bis 120oC, vorzugsweise von 60 bis 100 C, vornimmt.