CH638502A5 - Process for preparing novel 1-(4-phenoxyphenyl)-1,3,5-triazine derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazinderivate, die als Arzneimittel, insbesondere als Coccidiostatika, verwendet werden können. The present invention relates to a process for the preparation of new 1- (4-phenoxyphenyl) -1, 3,5-triazine derivatives which can be used as medicaments, in particular as coccidiostats.
Es ist bereits bekannt geworden, dass l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazine eine Wirkung gegen Geflügel- und Säugercoccidiose besitzen (DOS Nrn. 2313721, 2413722). It has already become known that l- (4-phenoxyphenyl) -l, 3,5-triazines have an action against poultry and mammalian coccidiosis (DOS nos. 2313721, 2413722).
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen l-(4-Phenoxyphenyl)-l,3,5-triazinderivate der Formel It has now surprisingly been found that the new l- (4-phenoxyphenyl) -l, 3,5-triazine derivatives of the formula
O1 R5 O1 R5
CFjS CFjS
CH3 CH3
C1-C0-N-C0-C1 -2HC1 C1-C0-N-C0-C1 -2HC1
NH-CS-NH, NH-CS-NH,
S H S H
(i) (i)
3 3rd
638 502 638 502
In den angeführten Formeln steht als Alkyl R1, R3, R4 oder R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. In the formulas mentioned, the alkyl R1, R3, R4 or R5 is straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. Examples of optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl may be mentioned.
In den Formeln steht als Alkenyl R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt. In the formulas, the alkenyl R4 is straight-chain or branched alkenyl with preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms. Examples include substituted ethenyl, propenyl- (1), propenyl- (2) and butenyl- (3).
In den Formeln steht als Alkinyl R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(l), Propinyl-(2) und Butinyl-(3) genannt. In the formulas, the alkynyl R4 is straight-chain or branched alkynyl having preferably 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms. Substituted ethynyl, propynyl- (1), propynyl- (2) and butynyl- (3) may be mentioned as examples.
In den Formeln steht als Alkoxy R1 oder R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i-Butoxy genannt. In the formulas, the alkoxy R1 or R3 is straight-chain or branched alkoxy having preferably 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. Substituted methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy and n-, i-butoxy may be mentioned as examples.
In den Formeln steht als Halogen R1 oder R3 Fluor, Chlor, In the formulas, halogen R1 or R3 is fluorine, chlorine,
Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom. Bromine and iodine, especially chlorine and bromine.
In den Formeln steht als Halogenalkylthio R2, Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylthio, Chlordifluormethylthio, Brom-methylthio, 2,2,2-Trifluoräthylthio und Pentafluoräthylthio genannt. In the formulas, haloalkylthio is R2, haloalkylthio having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halogen atoms, fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine, preferably being halogen atoms . Examples include trifluoromethylthio, chlorodifluoromethylthio, bromomethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio and pentafluoroethylthio.
In den Formeln steht als Halogenalkylsulfinyl R2, Halogenalkyl-, sulfinyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlen-stoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfinyl, Chlordifluormethylsulfinyl, Brommethylsulfinyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinyl und Pentafluoräthyl-sulfinyl genannt. In the formulas, the haloalkylsulfinyl R2 is haloalkylsulfinyl, preferably having 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halogen atoms, fluorine, chlorine and bromine preferably being the halogen atoms, especially fluorine and chlorine. Examples include trifluoromethylsulfinyl, chlorodifluoromethylsulfinyl, bromomethylsulfinyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfinyl and pentafluoroethylsulfinyl.
In den Formeln steht als Halogenalkylsulfonyl R2, Halogenal-kylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlen-stoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen. Beispielhaft seien Trifluormethylsulfonyl, Chlordifluormethylsul-fonyl, Brommethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl genannt. In the formulas, haloalkylsulfonyl R2 is haloalkylsulfonyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halogen atoms, fluorine, chlorine and bromine, in particular, being preferred as halogen atoms Fluorine and chlorine are available. Examples include trifluoromethylsulfonyl, chlorodifluoromethylsulfonyl, bromomethylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl and pentafluoroethylsulfonyl.
In den Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl R1 und/oder R3 vorzugsweise einer der folgenden Reste: S02NH2, S02NH-CH3, S02N(CH3)2, S02NH-C2H5, S02-N(C2Hs)2, In the formulas, optionally substituted sulfamoyl R1 and / or R3 is preferably one of the following radicals: S02NH2, S02NH-CH3, S02N (CH3) 2, S02NH-C2H5, S02-N (C2Hs) 2,
S02NQ , S02NO . S02N VD O, SO^NNH, S02NQ, S02NO. S02N VD O, SO ^ NNH,
S02-N^^N-CH3. S02-N ^^ N-CH3.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Bis(chlor-carbonyl)amine der allgemeinen Formel VI sind zum Teil bereits bekannt (vgl. Artikel in „Synthesis" 1970, S. 542-543) und können, soweit noch nicht bekannt, aus ringförmigen Diacyldisulfiden und Chlorierung in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt werden. Some of the bis (chlorocarbonyl) amines of the general formula VI which can be used in the process according to the invention are already known (cf. article in "Synthesis" 1970, pp. 542-543) and, if not yet known, can be obtained from ring-shaped diacyl disulfides and chlorination in inert organic solvents, preferably in carbon tetrachloride.
Als Verdünnungsmittel kommen alle für diese Umsetzungen bevorzugt inerten organische Lösungsmittel in Frage. Suitable diluents are all organic solvents which are preferably inert for these reactions.
Hierzu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. In addition to pyridine, these preferably include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
Die gegebenenfalls bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureakzeptoren gebunden werden. Zu den Säureakzeptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Tri-äthylamin, Pyridin u.a.m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate. The hydrochloric acid possibly formed during the reaction escapes in gaseous form or can be bound by organic or inorganic acid acceptors. Acid acceptors preferably include tertiary organic bases such as triethylamine, pyridine and others. or inorganic bases such as alkali or alkaline earth carbonates.
Die Reaktionstemperaturen können für die obengenannte Reaktion in einem grossen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 20° C und 100°C. The reaction temperatures can be varied within a wide range for the above-mentioned reaction. Generally one works between about 0 and about 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C.
Die Ümsetzung kann bei der obengenannten Reaktion bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. In the above reaction, the reaction can be carried out at normal pressure or at elevated pressure. Generally one works at normal pressure.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt. When carrying out the process according to the invention, the substances involved in the reaction are preferably used in molar amounts.
Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidio-cide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels, wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarm-coccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, The new active ingredients - and their salts - have strong coccidio-cide effects. They are highly effective against poultry coccidia, e.g. Eimeria tenella (appendix coccidiosis of the chicken), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima,
E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praccox (Dünndarmeoccidiose/-Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidioseinfektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.B. des Kaninchens (E. stiedaejhebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. per/oraws/Darmcoccidiose), der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschliesslich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weissen Maus (E.falciformis) und der Ratte. E. mitis, E. mivati, E. necatrix and E. praccox (small intestine ocidiosis / chicken). The preparations can also be used for the prophylaxis and treatment of coccidiosis infections of other types of poultry. The new active ingredients are also characterized by their very strong effectiveness in coccidial infections in mammals, e.g. rabbits (E. stiedaejhebercoccidiosis, E. magna, E. media, E. irresidua, E. per / oraws / intestinal coccidiosis), sheep, cattle and other pets, including dogs and cats, and laboratory animals such as the white mouse (E. falciformis) and the rat.
Ausserdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider von den infektiösen Stadien (Oocysten) in Frage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidieninfektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern, wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden, ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar. Efficacy against toxoplasmosis was also found. In the case of this infection, the compounds can be used both for the treatment of cats in question as separators from the infectious stages (oocysts) and for the treatment of the sick person. Coccidia infections can lead to severe losses in domestic animals and are particularly common in the rearing of poultry and mammals, e.g. Cattle, sheep, rabbits and dogs are a real problem. The effects of coccidiosis known so far are usually limited to a few types of poultry. The treatment and prophylaxis of mammalian coccidiosis has so far been a largely unsolved problem.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen •Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tablette, Dragées, Kapseln, Suspensionen und Sirupe. The new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as premixes for administration with the feed, tablets, dragées, capsules, suspensions and syrups.
Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämp-fung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmässigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln od. dgl. oder durch Injektion oder durch Aufgiessen (pour on) verabreicht werden. Although the compounds for combating coccidiosis are usually administered most expediently in or with the feed or in drinking water, the compounds can also be administered to individual animals in the form of tablets, medicinal drinks, capsules or the like, or by injection or by pouring on (pour on ) are administered.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den neuen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, dass etwa 5 bis 5000, vorzugsweise etwa 5 bis 250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmässig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden. An active ingredient-containing feed is usually prepared with the new compounds in such a way that about 5 to 5000, preferably about 5 to 250 ppm of active ingredient with a nutritionally balanced animal feed, e.g. be thoroughly mixed with the chick feed described in the following example.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schliesslich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-% Wirkstoff mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines essbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden. When a concentrate or premix is to be prepared which is ultimately to be diluted in the feed to the above values, generally about 1 to 30%, preferably about 10 to 20% by weight of active ingredient is used with an edible organic or inorganic carrier, e.g. Corn meal or corn and soybean meal or mineral salts containing a small amount of an edible dusting oil, e.g. Contain corn oil or soybean mixed. The premix thus obtained can then be added to the whole poultry feed prior to administration.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung in Frage: The following composition can be used as an example of the use of the substances which can be produced according to the invention in poultry feed:
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
638 502 638 502
4 4th
52,0000% 52.0000%
F uttergetreideschrot Grain forage
17,9980% 17.9980%
Sojaschrot Soybean meal
5,0000% 5.0000%
Maiskleberfutter Corn gluten feed
5,0000% 5.0000%
Weizenvollmehl Whole flour
3,0000% 3.0000%
Fischmehl Fish meal
3,0000% 3.0000%
Tapiokamehl Tapioca flour
3,0000% 3.0000%
Luzernegrasgrünmehl Lucerne grass green flour
2,0000% 2.0000%
Weizenkeime, zerkleinert Wheat germ, crushed
2,0000% 2.0000%
Sojaöl Soybean oil
1,6000% 1.6000%
Fischknochenmehl Fish bone meal
1,5000% 1.5000%
Molkenpulver Whey powder
1,4000% 1.4000%
kohlensaurer Futterkalk carbonated lime
1,0000% 1.0000%
phosphorsaurer Futterkalk phosphoric acid lime
1,0000% 1.0000%
Melasse molasses
0,5000% 0.5000%
Bierhefe Brewer's yeast
0,0020% 0.0020%
l-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylthiophenoxy)- l- [3,5-dichloro-4- (4'-trifluoromethylthiophenoxy) -
phenyl]-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro- phenyl] -3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-
1,3,5-triazin 1,3,5-triazine
100,0000% 100.0000%
Ein solches Futter ist sowohl für die kurative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet. Such feed is suitable for both curative and prophylactic use.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragées, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süssstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesammtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen. The chemotherapeutic agent can be used for individual treatment either as such or in combination with pharmaceutically acceptable carriers. Dosage forms in combination with various inert carriers are tablets, capsules, dragées, aqueous suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups and the like. Like. Such carriers include solid diluents or fillers, a sterile aqueous medium and various non-toxic organic solvents and the like. Like. Of course, the tablets for oral administration u. Like. Be provided with sweetener additive and the like. In the aforementioned case, the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range mentioned above.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u. dgl., und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksauf-besserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden. In the case of oral use, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch and the like. Like., And binders such as polyvinyl pyrrolidone, gelatin and the like. Like. included. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting. In the case of aqueous suspensions and / or elixirs which are intended for oral applications, the active ingredient can be used with various flavor enhancers, colorants, emulsifiers and / or together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and similar compounds or combinations of this type Find use.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffes in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässerigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden. In the case of parenteral use, solutions of the active ingredient in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol or N, N-dimethylformamide can be used.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragées, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert. The new compounds can also be contained in capsules, tablets, lozenges, dragées, ampoules, etc. in the form of dosage units, each dosage unit being adapted to deliver a single dose of the active ingredient.
Die Puder und pour on-Formulierungen können unter Verwendung geeigneter fester oder flüssiger Trägerstoffe erhalten werden. The powder and pour on formulations can be obtained using suitable solid or liquid carriers.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral, parenteral und dermal in den obengenannten Formulierungen appliziert werden. The new active ingredients can be used in the usual way, in particular they are intended for application with the feed. But you can also e.g. in the treatment of mammalian coccidiosis and toxoplasmosis are administered orally, parenterally and dermally in the above-mentioned formulations.
Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 5 bis 100, vorzugsweise 10 bis 100 ppm, zum Futter in Frage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z.B. den p-Aminobenzolsulfonsamiden des 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methylpyrimidins erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt. Dosages for practice in the treatment and prophylaxis of poultry coccidiosis, especially the coccidiosis of chickens, ducks, geese and turkeys, admixtures of 5 to 100, preferably 10 to 100 ppm, to the feed in question, which in special cases due to good tolerance can be increased. The dose can be reduced by combination with imidazole-4,5-dicarboxamide or sulfonamides, e.g. The p-aminobenzenesulfonamides of 2-amino-4,6-dimethylpyrimidine, 2-aminoquinoxaline, 2-amino-5-methoxy-pyrimidine and 2-amino-4-methylpyrimidine can be achieved because of the potentiating effect .
Für die Einzelbehandlung z.B. bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen. For individual treatment e.g. in mammalian coccidiosis or in toxoplasmosis, it has proven advantageous to administer amounts of from about 5 to about 250 mg / kg of body weight per day for effective results. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight of the test animal or the type of application route, but also on the basis of the animal type and its individual behavior towards the medication or the type of formulation and the time or Interval at which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day. The same dosage range is provided for application in human medicine. The other statements above also apply mutatis mutandis.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit gegenüber Geflügel und Säugercoc-cidien aus, die derjenigen bekannter Handelspräparate — wie z.B. der des 1 -[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)methyl]-2-picolinium-chloridhydrochlorids — weit überlegen ist. The compounds which can be prepared according to the invention are notable for a high activity against poultry and mammalian coccidia which are comparable to those of known commercial preparations - such as e.g. that of 1 - [(4-amino-2-propyl-5-pyrimidinyl) methyl] -2-picolinium chloride hydrochloride - is far superior.
Die coccidiocide Wirksamkeit von zwei erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen ist exemplarisch in der Tabelle 1 im Vergleich zu l-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidyl)methyl]-2-picoliniumchlorid-hydrochlorid (=P) wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidin ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose/Huhn) aufgeführt. The coccidiocidal activity of two compounds obtained according to the invention is exemplified in Table 1 in comparison to 1 - [(4-amino-2-propyl-5-pyrimidyl) methyl] -2-picolinium chloride hydrochloride (= P). Eimeria tenella (appendix coccidiosis / chicken) is listed as an example of the effectiveness on poultry coccidin.
Werden z.B. 11 d alte Hühnerküken mit 30 000 sporulierten Oo-cysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9. Tag nach der Infektion täglich 300 000 bis 500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken, makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemässen Verbindungen von 3 d vor der Infektion bis 9 d nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Futter verabreicht. E.g. 11 d old chickens infected with 30,000 sporulated oocysts from Eimeria tenella, the causative agent of appendicitis, 30 to 70% of the animals die from the untreated controls. The surviving chicks excrete 300,000 to 500,000 oocysts per gram (OpG) of faeces daily from the 7th to the 9th day after infection. In the course of the disease, there is a considerable impairment in weight gain and severe, macroscopically recognizable pathological changes in the appendix that lead to heavy bleeding. When tested for activity against E. tenella, the compounds according to the invention were administered from 3 d before infection to 9 d after infection (end of test) with the feed.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (s. dazu Engelbrecht et al., „Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin", S. 172, Akademie-Verlag Berlin [1965]). The number of oocysts was determined with the help of the McMaster chamber (see Engelbrecht et al., "Parasitological Working Methods in Medicine and Veterinary Medicine", p. 172, Akademie-Verlag Berlin [1965]).
Die makroskopisch erkennbaren infektionsbedingten Schädigungen werden klassifiziert in 0=keine Schädigung bzw. Blutausscheidung, + = schwache Schädigung bzw. Blutausscheidung, + + = mässige Schädigung bzw. Blutausscheidung, + + + = starke Schädigung bzw. Blutausscheidung. Die Beeinträchtigung der Gewichtsentwicklung wird durch Wägung der Versuchstiere zu Beginn und Ende des Versuches ermittelt und verglichen mit derjenigen nicht infizierter unbehandelter Kontrolltiere. The macroscopically recognizable infection-related damage is classified into 0 = no damage or blood excretion, + = slight damage or blood excretion, + + = moderate damage or blood excretion, + + + = severe damage or blood excretion. The impairment in weight development is determined by weighing the test animals at the beginning and end of the test and compared with that of uninfected, untreated control animals.
(Tabelle am Ende des Patents) (Table at the end of the patent)
Herstellungsbeispiel Manufacturing example
Cl. Cl.
CF3 SO; CF3 SO;
Cl- Cl-
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
638 502 638 502
8,9 g (20 mmol) N-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethyIsulfonyl-phenoxy)phenyl]thioharnstoff werden in 150 ml absolutem Toluol suspendiert. Bei 0 bis 5°C werden unter Rühren 3,3 g (21 mmol) N-Methylbis(chlorcarbonyl)amin zugetropft. Es wird 30 min bei 20° C gerührt, langsam zum Sieden erwärmt und 60 min gekocht. Der er- s haltene Niederschlag wird durch Zugabe von 50 ml absolutem Toluol in Lösung gebracht. Es wird weitere 30 min gekocht, abge- 8.9 g (20 mmol) of N- [3,5-dichloro-4- (4'-trifluoromethyisulfonylphenoxy) phenyl] thiourea are suspended in 150 ml of absolute toluene. At 0 to 5 ° C, 3.3 g (21 mmol) of N-methylbis (chlorocarbonyl) amine are added dropwise with stirring. The mixture is stirred at 20 ° C. for 30 minutes, slowly heated to boiling and boiled for 60 minutes. The precipitate obtained is brought into solution by adding 50 ml of absolute toluene. It is boiled for a further 30 min,
Tabelle 1 Table 1
Vergleich der Wirkung neuer Verbindungen l-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylsulfonylphenoxy)phenyl]-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-l,3,5-tria:in und l-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylthiophenoxy)phenyl]-3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-1,3,5-triazin mit derjenigen von l-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)methylJ-2-picoliniumchloridhydrochlorid ( = P) Comparison of the action of new compounds l- [3,5-dichloro-4- (4'-trifluoromethylsulfonylphenoxy) phenyl] -3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-l, 3,5-tria: in and l - [3,5-dichloro-4- (4'-trifluoromethylthiophenoxy) phenyl] -3-methyl-4,6-dioxo-2-thioxohexahydro-1,3,5-triazine with that of l - [(4-amino -2-propyl-5-pyrimidinyl) methylJ-2-picolinium chloride hydrochloride (= P)
Kriterien criteria
Dosis 50 ppm im Futter Dose 50 ppm in the feed
Dosis 25 ppm im Futter Dose 25 ppm in the feed
Dosis 10 ppm im Futter Dose 10 ppm in the feed
Infizierte unbehandelte Kontrolle Infected untreated control
H H
Nr. 2 No. 2
erst. Beis 10 first. Beis 10
P- P-
P P
H H
Nr. 2 No. 2
erst. Beis 10 first. Beis 10
P- P-
P P
H H
Nr. 2 No. 2
erst. Beis 10 first. Beis 10
P- P-
P P
Sterberate Death rate
0/3 0/3
0/3 0/3
0/5 0/5
0/3 0/3
0/3 0/3
0/6 0/6
0/3 0/3
0/3 0/3
1/3 1/3
2/6 2/6
Oocystenausscheidung (%) zur unbehandelten infizierten Kontrolle Oocyst excretion (%) for the untreated infected control
0 0
0 0
46 46
0 0
0 0
75 75
0 0
1 1
82 82
100 100
Gewichtszunahme (%) zur nicht infizierten unbehandelten Kontrolle Weight gain (%) for uninfected, untreated control
97 97
95 95
63 63
107 107
92 92
90 90
105 105
97 97
25 25th
38 38
Blutausscheidung mit dem Kot* Excretion of blood with the faeces *
0 0
0 0
+ +
0 0
0 0
+ 4" + 4 "
0 0
0 0
+ + + +
-f- -}- ~\- -f- -} - ~ \ -
Makroskopischer Sektionsbefund* Macroscopic section finding *
0 0
0 0
+ + + +
0 0
0 0
+ + + +
0 0
0 0
+ + + + + +
+ + + + + +
* Die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet: + + + = stark + + = mässig + = geringfügig 0 = keine Veränderungen kühlt und eingeengt. Das Gemisch wird mit ca. 200 ml Äther verrührt; der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man verrührt den Niederschlag mit 300 ml Äther, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 2,8 g (26,6% der Theorie) l-[3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethylsuIfonylphenoxy)phenyI]-3-methyI-2,4-dioxo-6-thioxohexahydro-l,3,5-triazin vom Fp. 206 C. * The pathological changes caused by infection or the strength of the blood excretion are designated as follows: + + + = strong + + = moderate + = slight 0 = no changes cool and narrowed. The mixture is stirred with about 200 ml of ether; the precipitate obtained is filtered off and washed with ether. The precipitate is stirred with 300 ml of ether, filtered off with suction, washed with ether and 2.8 g (26.6% of theory) of l- [3,5-dichloro-4- (4'-trifluoromethylsulfonylphenoxy) phenyl] -3 are obtained -methyl-2,4-dioxo-6-thioxohexahydro-l, 3,5-triazine, mp. 206 C.
R R
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