DE2313721A1 - Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5triazine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2313721A1
DE2313721A1 DE2313721A DE2313721A DE2313721A1 DE 2313721 A1 DE2313721 A1 DE 2313721A1 DE 2313721 A DE2313721 A DE 2313721A DE 2313721 A DE2313721 A DE 2313721A DE 2313721 A1 DE2313721 A1 DE 2313721A1
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Description

Bayer Aktiengesellschaft eingegangen
Er /HM Ib (Pha)
tfe ;
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen, Bayerwerk ' 9« März 1973
Neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5-Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-phenylsubstituierte 1,3,5-Triazine, Verfahren zu. ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Protozoenmittel, insbesondere als Coccidiostatica.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-(4-Phenylthio-phenyl)-, 2-(4-Phenylsulfinyl-phenyl)- und 2-(4-Pheny!sulfonyl-phenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione eine coceidiostatische Wirkung haben /siehe dazu US-Patent 129 139 (Pfizer Inc.), 2-Phenylas-triazin-3,5-(2H,4H)-dione und die Verwendung dieser Verbindungen zur Bekämpfung der Goccidiose^.
Von den literaturbekannten Coccidiostatica ist jedoch nur eine Wirkung auf die öeflügelcoccidiose bekannt geworden.
Es wurde gefunden, daß die neuen 1-phenylsubstituierten 1,3,5-Triazine der Formel
Le A 14 919
409840/0998
R1, .R2, R5, R4, R5, R6, R7, R8 und Rg gleich oder verschieden aein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylres-t, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalfcylthio, Halogen, Uitro, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acyl, Halogenacyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl oder Sulfamoyl stehen und
Rn für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, ' Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl,(Alkylthio) carbonyl, (Alkylthio)thiocarbonyl, Acylamino, Diacy!amino, Amino, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, stehtyund
R11 für Wasserstoff oder für Alkyl steht und X für Schwefel, den SuIfinyl- oder Sulfonylrest steht und
Y für Sauerstoff oder Schwfel steht, sowie ihre physiologisch verträglichen
eine Wirkung gegenüber der Geflügel- und Säugercoccidiose aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man
a) 1-phenylsubstituierte 1,3,5-Triazine der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel
(H)
\ R^R1
Le A 14 919
-X-JfS -NH-S-OT-
409840/0998
in welcher
E1, R2, R
3, R4, R5,
R6, R
7, R8, Rg, X und Y die oben
angegebene Bedeutung haben und
_ für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl,(Alkylthio) carbonyl, (Alkylthio)thiocarbonyl, Acylamino, Diacylamino, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht, mit einem substituierten Carbonylisocyanat der Formel
R10-C-H=C=O 0
(III)
in der R19 für ein Halogenatom eine Alkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe steht,
umsetzt,
und die herbei entstehenden substituierten 1,3,5-Triazinderivate der Formel
in welcher
R1, R2,
R5, R4,
R5, R
R8,
1, R2, R5, R4, R5, R6, R7, R8 angegebene Bedeutung haben und Le A 14 919 - 3 -
1 X und Y die oben
409840/099S
R1Q für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl,(Alkylthio)carbonyl, (Alkylthio)thiocarbonyl, Acylamino, Diacylamino, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht,
gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der Formel
(A)nZ (V)
umsetzt, wobei A für Alkyl, η für 1,2 oder 3 und Z für einen Rest steht, welcher leicht ein Anion und zusammen mit dem aciden Wasserstoff der Iminogruppe der Formel IV das Molekül (H)nZ bildet, und die entstehenden Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher
R1, R2, R5, R4, R5, R6, R7, Rg, Rg, R10, R11, die oben angegebene Bedeutung haben, und X für Schwefel und T für Sauerstoff steht,
durch Umsetzung mit der entsprechenden Menge eines Oxydationsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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wobei B für die SO- bzw. die SO -Gruppe steht und die Reste E1, R2, R3, R4, R5, Rß, R7, RQ, Rg, R10 und E^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze überführt, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, Rn, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R1Q für Acylamino oder Diacylamino steht, mit Hilfe Hteraturbekannter Methoden unter Abspaltung der Acylreste in die Aminoverbindungen überführt, und gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Überraschenderweise .zeigen die erfindungsgemäßen 1-phenylsubstituierten 1,3,5-Triazine eine weitaus bessere Wirksamkeit gegenüber dem Geflügelcoccid E.tenella als aus dem Stand der Technik bekannte, handelsübliche Stoffe wie 3,5-Dinitrotoluylamid,1-/T4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl_7-2-picolinium-chloridhydrochl'orid; 3,5-Dichlor-2,5-dimethylpyridon-4 sowie dem Komplex aus 4,4'-Di-(nitro-phenyl)-harnstoff und 4,6-Dimethyl-2-hydroxy-pyrimidin.
Darüber hinaus zeichnen sie sich noch dadurch aus, daß sie sowohl gegen die Geflügel- als auch gegen die Säugercoccidiose wirken. Diese Wirkungsbreite ist von im Handel befindlichen Coccidiosemitteln nicht bekannt.
Verwendet man N-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-N'methylharnstoff und Chlorcarbonylisocyanat als Ausgangsstoffe, sowie Methyljodid als Alkylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
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In der Formel II können
R., Rpf IU. Ri, Rr, Rg, R7, RQ und Rq gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis. zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio, vorzugsweise mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino mit einem Acy1-rest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylamino mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, Halogen— alkylthio vorzugsweise Trifluormethylthio,Carb«moylf einen Acylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Halogenacyl, vorzugsweise Trifluoracetyl und Alkylsulfonyl mit einem Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Halogenalkylsulf onyl, vorzugsweise Trifluormethylsulfonyl und
R steht vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen Alkylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,w-Chloralkyl mit einer Kettenlänge bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einer Kettenlänge bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkyl
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mit einer Kettenlänge bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxyalkyl, vorzugsweise Trifluormethoxymethyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl und (Alkylthio)carbonyl mit einem Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit symmetrischer Anordnung der Alkylgruppen, die jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, Acylamino mit einem Acylrest bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Diacylamino, vorzugsweise Phthalimide oder Succinimido, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder für einen Phenylrest, der durch Halogen substituiert sein kann.
12 der Formel III steht vorzugsweise für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Phenoxygruppe,
Z steht vorzugsweise für ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder für die SO.-Gruppe
und A steht vorzugsweise für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Harnstoffe bzw. -thioharnstoffe sind weitgehend unbekannt, können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man a) entweder substituierte 4-Aminodiphenyl-thioäther, -sulfoxide bzw. -sulfone mit den entsprechenden substituierten Isocyanaten oder Isothiocyanaten in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls bei Gegenwart tertiärer Basen wie Triethylamin, Pyridin u.a.m. bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C umsetzt, oder in Umkehr der Reihenfolge
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b) substituierte Amine mit den entsprechend substituierten 4-Isocyanato- oder 4-Isothiocyanato-diphenyl-thioäthern, -sulfoxiden bzw. -sulfonen unter den gleichen Bedingungen mit einander reagieren läßt.
Die Reaktionsprodukte kristallieren bei entsprechender Bemessung der Lösungsmittelmenge in der Regel beim Abkühlen der Lösung aus. Literatur für die wechselseitige Darstellung von Harnstoffen aus Aminen und Isocyanaten: Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl) IV. Auflage, Bd. VIII, S. 157 - 158.
Als Beispiele für die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II seien neben den in den Herstellungsbeispielen beschriebenen, die folgenden genannt:
,4' ,6'-T:rime thy l-phenylthio)-phenylJ7-lTf-methylharnstoff,
IT-ZT-(2' ,4' -Dichlor-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-N' methyl-harnstoff,
N-Z3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-trifluorme thyl-phenylthio)-phenyl^-F1 -äthyl-harnstof f,
N-/5j 5-Dlchlor-4-(4'-methylsulfonyl-phenylthio)-phenyl_7-N'-methyl-harnstoff,
N-/4-(4l-Trifluormethylsulfonyl-phenylthio)-phenyliJ7-lIl äthyl-harnstoff,
N~Z!f» 5-Dichlor-4- (4 '-trif luorme thylsulf ο nyl-phenylthio )- !'-methyl-harnstoff,
-Chlor-phenylsulfinylJ-phenylJT-K·' -methyl-harnstoff,
-Chlor-phenylsulfinyl)-phenyl_7_N·-äthyl-harnstoff, N-/4-(4'-Ghlor-phenylsulfinyl)-phenyl_7-l·Γ-propyl-harnstoff, Ή-/Τ- (5'-Ghlor-2'-methoxy-phenylsulfinyl)-3,5-dimethylphenyl_7"-isr ·-äthyl-harns t of f,
N-/3,5-Dichlor-4-(5'-chlor-2'-methyl-phenylsulfinyl)-phenyl_/-N'-methyl-harnstoff,
N-/3,5-Dichlor-4-(2'-methoxy-5'-methyl-phenylsulfinyl)-phenyl_7_ii'_ methyl-harnstoff,
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K-/3-Ghlor-4-(4'-chlor-phenylsulfinyl)-5-niethyl-phenyl_7-
K'-äthyl-harnstoff,
jJ-/4-(2 ' -Chlor-6' -methyl-4' -nitro-phenylsulfiny])-phenyl_7-
Έ' -äthyl-harnstoff, .. .
K-/4-(4'-Methyl-phenylsulfinyl)-phenyl_7-N'-äthyl-harnstoff, N-/4-(4' -Kitro-phenylsulfinyl)-phenyl__7-li· -propyl-harnstof f, N-/3, 5-Dichlor-4-( 5' -chlor-2' -methoxy-phenylsulfonyl)-phenyl_J7"-
IJ' -me thy 1-harns t of f, U-/4-(5'-Chlor-2'-methoxy-phenylsulfonyl)-3,5-dimethylphenyl_7-N'-äthyl-harnstoff,
E-/3, 5-Dichlor-4-( 5' -chlor-2' -me thyl-phenylsiilf onyl)-phenyl__7-
N1-methy1-harnstoff,
K-^3", 5-Dichlor-4- (2' -methoxy-5' -me thyl-phenylsulf onyl) -phenyl_J7-
N'-methyl-harns toff,
U_^4-( 2 · -Chlor-6' -methyl-4' -nitro-phenylsulf onyl)-phenyl_7-
N'-äthyl-harnstoff,
H-/3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylsulf onyl)-5-Die thy l-phenyl_7-N'-
äthyl-harnstoff,
N-/J- (4·-Nitro-phenylsulfinyl^phenyl^T-N1-phthalimido-harnstoff, H-//4-(4 · -Nitro-phenylsulf onyl)-phenyl_7-N' -phthalimido-harns tof f, N-/3", 5-Dichlor-4-(4' -trif luorme thyl-phenylsulf onyl )-pheny I-/-
Ii · -me thyl-harns tof f,
Ti-[K- (4' -Trif luormethy lsulf onyl- phenylsulf onyl) -phenyl_7-
K'-äthy!-harnstoff,
K-/3", 5-Dichlor-4-(4' -trif luormethylsulf onyl-phenylsulf onyl)-
phenyl^-N1 -me thyl-harns tof f,
N- £k-(4'-Acetamido-phenylthio)-phenyl7-N'-äthyl-harnstoff.
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Als Verdünnungsmittel sowohl für die Umsetzung der Harnstoffe oder Thioharnstoffe der Formel II mit Carbonylisocyanaten der Formel III, als auch.für die Umsetzung der 1,3,5-Triazin-Derivate der Formel IV mit Verbindungen der Formel (A) -Z kommen alle für diese Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören neben Pyridin vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die bei der Reaktion entstehende Chlorwasserstoffsäure (falls R1- = Cl) entweicht gasförmig oder kann durch organische oder anorganische Säureacceptoren gebunden werden. Zu den Säureacceptoren gehören vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin u.a.m. oder anorganische Basen wie Alkali- oder.Erdalkalicarbonate.
Die Reaktionstemperaturen können für beide obengenannten Reaktionsstufen in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 C und etwa 150 C, vorzugsweise zwischen .200C und 1000C.
Die Umsetzung kann bei beiden obengenannten Reaktionsstufen bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in molaren Mengen eingesetzt. '
Als Oxydationsmittel für die Überführung der Phenylthioverbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher X für Schwefel und Y für Sauerstoff steht, in die entsprechenden SuIfinyl- bzw. SuIfony!verbindungen VI kommen gegebenenfalls in Frage: H?O_/Eisessig, H 0 /Acetanhydrid, Persäuren, wie beispielsweise
m-Chlor-bensopersäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat. Le A 14919 - 10 -
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
1 -(j/4-(4f -Äthoxycarbonylamino-phenylthio) -phenyl__/-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 231°C
1-/4-(4'-Hitrophenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 194°C
1-/4-(4»-Hitrophenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H}-trion, Pp. -2100C
1-/4-(4' -Hitrophenylthio)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2260C
i-/Z^_(4«-Cyano-ph«nylthio)-pheny]s7-3-methyl-1,3,5-triazi»- 2,4,6(iH,3«,5H>trion, Fp. 207°
1_^/4_(4«_Hitro-phenylthio)-phenyl_7_3_-butyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Fp. 195°C
1_2j-(4'-Ghlor-piienylsulfonyl)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2510C
1_^4-(4·-Acetamido-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1_2/4_(2· ,4' ,6l-Trimethyl-pheiiylthio)-phenyl-7-3-inethyl-1>5t5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1_/4-(2l ,4'-Diclilor-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl^7-3-metliyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1 -/3,5-Diehlor-4-(2'-chlor-4'-trifluor-methyI-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
Λ-/3,5-Bichlor-4-(2f -Chlor-6 · -me thy 1-4' -ni tr o-phenylthio )-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion,
1-2^4-(4'-Kitro-phenylthio)-phenyl_7-3-amino-1,3, 5-triazin-
2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1 -^-(4* -Nitro-phenylsulf inyl-phenyl7-3-phthalimido-1,3,5-
triazin-2f4,6(iH,3H,5H)-trion,
Le A 14 919 - 11 -
409840/0938
1-/3, 5-Dichlor-4-(4' -methylsulfοny1-phenylthio)-phenylJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,
1-/T-C4'-Trifluormethylsulfonyl-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,
"1 -/3»5-Dichlor-4- (4' -trifluormethylsulfonyl-phenylthio) phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1 _^4_ (4 · -Chlor-phenylsulfinyl) ~phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1-/4-(4'-Chlor-phenylsulfinyl)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin,2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1 -/ji- (5' -Ghlor-2J-methoxy-phenylsulf inyl)-3,5-dimethylphenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-trion,
1 -/3,5-Dichlor-4-( 5' -chlor-2' -methyl-phenyisulf inyl) -phenyl__7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion,
1 -/3~, 5-Dichlor-4-( 2 · -methoxy-5' -methyl-phenyisulf inyl)-ph enyl_7~ 3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(TH,3H,5H)-trion,
1 -^-Chlor-4- (4' -chlor-phenylsulfi nyl) -5-methyl-phenyl_J7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
1-ZT- (2·-Chlor-6'-methyl-4'-nitro-phenylsulfinyl)-phenylJ7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
1-/4-(4l-Nitro-phenylsulfinyl)-phenyl_7-3-amino-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-/J— (4'-Ithoxycarbonylamino-phenylsulfinyl)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-ZT-(41-Methyl-phenyisulfinyl)-phenyl_7-3-äthy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-Z3» 5-Dichlor-4-( 5' -chlor-2' -methyl-phenylsulfonylO-phenylJT1-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
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1-/3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylsulfonyl)-5-methyl-phenyl__7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-/T-(4'-Nitro-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-phthalimido-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
1 -^/4- C 4' -Athoxycarbonylamino-phenylsulf onyl) -phenyl_7~3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-/J-(4»-Trifluormethylsulfonyl-phenylsulfonyl)-phenyl_7~3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-^J, 5-Dichlor-4-(4l-trifluormethylsulfonyl-phenylstilfonyl)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6( 1H, 3H, 5H)-trion
1_i/4-(4f-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-amino-1,3, 5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-/$-(4'-Nitro-phenylsulfinyl)-phenyl_7-3-amino-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
1-^4-(4'-Ni tro-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-amino-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion
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Die neuen Wirkstoffe - und deren Salze - weisen starke coccidiocide Wirkungen auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügeis wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulinä, E. brunetti, E. maxima, E.mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Diinndarmcoccidiose / Huhn). Die Präparate sind ferner einsetzbar zur Prophylaxe und Behandlung von Coccidiose-Infektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüberhinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.B. des Kaninchens (E. stiedae / Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. perforans / Darmeoccidiose), der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weißen Haus (E. falciformis) und der Ratte.
Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider in den infektiösen Stadien (Oocysten) infrage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen. Coccidien-Infektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten d.es Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur
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Verabreichung mit dem Putter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Putter oder im Trinkwasser, die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Biese letztgenannten Verabreichungsmethoden sind natürlich zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet.
Ein wirkstoffhaitiges Putter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 25-5 000, vorzugsweise etwa 50 - 250 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt werden.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Putter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30 $, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöls, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
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Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Stoffe im Geflügelfutter kommt die folgende Zusammensetzung infrage:
52,000 ia Futtergetreideschrot 17,990 i» Sojaschrot 5,000 it> Maiskleberfutter 5,000 i° Weizenvollmehl 3,000 1> Fischmehl 3,000 fo Tapiokamehl 3,000 io Luzernegrasgrünmehl 2,000 io Weizenkeime, zerkleinert 2,000 io Sojaöl
1,600 io Fischknochenmehl 1,500 io Molkenpulver 1,400 io kohlensaurer Futterkalk 1,000 io phosphorsaurer Futterkalk
1,000 i> Melasse '
0,500 io Bierhefe
0,01,0 io 1-/T-(4l-B'itro-phenylthio)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion
100,000 $
Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und der-
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gleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 - 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so an-
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gepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B. be.i der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral in den oben genannten Formulierungen appli-' ziert werden.
Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und Prophylaxe der Geflügelcoccidiose, vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 25 - 100 ppm, vorzugsweise 50 - 100 ppm, zum Putter infrage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden, wie z.B. den'p-Aminobenzolsulfonamiden des 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins, des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidine sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidine erreicht werden, weil es hier zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.
Für die Einzelbehandlung z.B.'bei der Säugercoccidiose oder bei der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw.
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der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die -coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben. Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügelcoccidien ist Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose / Huhn) und als Säugercoccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt.
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Τ a bei 1 e
1:
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Ur. 12 und 13 mit derjenigen von 1-/T4--Amino--2-propyl--5-pyrimidinyl)-methyl_J7-2-picolinium-chloridhydroChlorid (=A) bei" Eimeria tenella / Küken
Kriterien Dosis: 100 ppm im Putter ispiel
Nr. 13		 A Dosis: 50 ppm im Futter iispiel
Nr. 13 , 		A i
Herst.Be
Nr. 12		 0/6 0/5 Herst.Be
Nr. 12		 0/6 0/5 unbehandelte
infiz.Kontrolle
Sterberate 0/6 O $> 39 io 0/6 3 * 46 $> • 2/6
Oocystenausscheidung in
io zur unbehandelten, in
fizierten Kontrolle		 O io 98 io 94 io 0,05 fr 97 io- 63 fr 100 %
Gewichtszunahme in io zur
nicht infizierten, unbe
handelten Kontrolle		 92 io 0 0 82 io 0 + 38 io
Blutausscheidung mit dem
Kot x)		 O 0 +4· 0 0 ++ +++
makroskopischer Sek
tionsbefund x)		 O 0 +++
x) die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Blutausscheidung sind wie folgt bezeichnet:
+++ = starke ++ = mäßige + = geringfügige 0 = keine Veränderungen
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CO CaJ
Tabelle
Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele Nr. 11, 4, 12,57, 111 mit derjenigen von 1-/J"4-Amino-2-propyl-5-pyrimiäinyl)-methyl_7-2-picolinium-chloridhydrochlorid (=A) bei einem Säugercoccid (Eimeria falciformis)
Dosis in mg/kg Körpergewicht 500 250 100 50 25 10 5 1 2,5 0 1 1 0,5
• 2 2 2 2 2 2 1 1 0
Herst. Beisp. Nr.
11		 2 2 ro 2 2 1
4 2 2 2 2 1 0 2
12 ro 2 2 2 2 2 1 0
57 2 2 2 1 0
111 1 0
A
Erläuterungen: 2 = Wirkung 1 = geringe Wirkung 0 = keine Wirkung
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- 21 -
Werden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30 000 sporulierten Oocysten von Eimeria 'tenella, dem Erreger der Blinddarmcoccidiose, infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30 bis 70 # der Tiere. Die" überlebenden Küken scheiden vom 7. bis 9; Tag nach der Infektion täglich 300 000 bis 500 000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber E. tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (Versuchsende) mit dem Putter verabreicht.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965)).
Die Behandlung der als Beispiel für Säugercoccidien genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1., 2., 3·, 6., 7. und 8. Tag nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10 000 sporulierten Oocysten je Maus (15 g schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu einer massiven 0οcystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit bei 30 1° der Tiere.
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Beispiel 1: O CH-
27,2 g (0,1 Mol) ϊϊ-^-(4'-Methyl-phenylthio)-pheny 1_7-1P-methyl-harnstoff wurden in 300 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur 10,5 g (0,1 Mol) Chlorearbonylisoeyanat zugetropft. Danach wurde 1 Stunde "bei Baumtemperatur und 2 Stunden bei Siedetemperatur naehgerührt, nach dem Erkalten das ausgeschiedene 1-/4—(4'-Methy1-phenylthio)-phenyl__7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-trion abgesaugt und zur Reinigung mit Alkohol ausgerührt oder daraus umgeslöst; Fp. 200 C, Ausbeute 87 $ der Theorie.
Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten!
Beispiel
Nr.
2 1 -/£- (4 · -tert. -Butyl-phenyl thio) -phenyl<J7-3-me thyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2120G,
3 1-^-(4*-Aeetamido-phenylthio)-phenyl_7-3-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1760C,
4 1 —£K- (4' -Äthoxycarbonylamino-phenylthio) -phenyl__7-3-me thyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 0
5 1-/4-(4t-Chlor-phenylthio)-3,5-dime ΐΙ^Ι-Ι ,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H, 5H)-trion, Pp. 1950C,
6 1-/3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1940C
7 1-/4-(2f,6l-Dimethyl-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2850C
8 1-/4-(2f ,6'-Dimethy 1-4'-nitro-phenylthio)-phenyl__7-3_propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2340C
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1-/2,5-Dimethyl-4-(4l-methyl-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH, 3H,5H)-trion, Pp. 193°C
1-/4-(4l-tert.-Butyl-phenylthio)-2,5-dimethyl-phenyl_y7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 165°C
i-/4-(4'-liitro-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 194°C
1-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-äthy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 210°C
1-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_-7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2260C
i-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenylJ7-3-l3utyl-1 ,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 195°C
1-/3,5-Dichlor-4-(2',4',5l-trimethyl-phenylthio)-phenyl37-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2310C
1-/3,5-BiChIOr^-(2·,4'-dichlor-5'-me thyl-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Pp. 234°C
1-/J- (3·-Äthoxy-phenylthio)-3,5-dichlor-phenylJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1780C
18 1 -/4- (4' -Brom-phenylthio) -3,5-dichlor-phenyl_J7'-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 214°C
1 -/4~- (4' -Brom-phenylthio) -3,5-dimethyl-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 199°C
20 1-/4-(4'-tert.-Butyl-phenylthio)-3,5-dichlor-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-tr±Gn, Pp. 192°C
1-/4-C5'-Chior-2·-methyl-phenylthio)-3,5-dimethy1-pheny1_7~3-methyl-1,3,5-trIazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 204°C
1-/4-(2« , 5'-3)iinethoxy-phenylthio)-3, 5-dxmethy 1-phenylJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 113°C
1-/4-(4'-Chlor-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 79°C 1 -/3", 5-Dichlor-4-( 4' -chlor-phenylthio) -pheny l_7"-3-propyl-Le A 14 919 - 24 -
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1,3,5-triazIn-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 840C
1-/3,5-Dichlor-4-(2',4',S'-trichlor-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2500C
1-β,5-Dichlor-4-(5'-chlor-2·-methyl-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 213°C
1-β»5-Dichlor-4-(5f-chlor-2f-methoxy-phenylthio)- pheny l_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1380C
1-/J,5-3)ichlor-4-(2· ,5l-dimethoxy-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-tΓiazin-2,4,6(1H,3H,5H)-tΓion, Pp. 1320C
1-β,5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2860C
1-/4-(2f-Äthyl-phenylthio)-3,5-dichlor-phenyl_J7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 183°C
1-/3,5-Dichlor-4-(2',4'-dichlor-phenylthio)-phenylJ7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1720C
1-/4-(2f,6'-Dimethoxy-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 275°C
1-13»5-Di chlor-4-(4'-chlor-2f-me thyl-phenylthio)-pheny \J-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1010C
1-β,5-Dichlor-4-(2·-chlor-5'-trifluorme thyl-phenylthio)-phenyl__7_3_methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 194°C
1-/3,5-Dichlor-4-(2',4'-dichlor-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 104°C
1-/J,5-3ichlor-4-(2f-methoxy-5'-methyl-phenylthio)-pheny1_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 114°C
1 -β, 5-Dichlor-4- (4' -chlor-2' -met hoxy-pheny It hi ο) -pheny 1_7~ 3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 124°C
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38 1-/5,5-Dichlof-4-(4' -nitro-phenylthio )-pheny l_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2}4,6(iH,3H,5H)^trion, Pp. 173°C
39 1-^4-(2(-Chlor-4! -nitro-phenylthio )-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2460G
40 1-/3,5-Mchlor-4-(4f -nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-athyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2310C
41 1-^-(2l-Chlor-4'-cyano-phenylthio)-phenyl__7-3-niethyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-triOn, Pp. 2780C
42 1-/4-(2f-Chlor-4l-cyano-phenylthio)-phenyl_7'-3-äthyl-1,3, 5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 245°C
43 1-^-Chlor-4-(2· ,6· -diehlor-4'-nitro-phenylthio)-phenylJ7-3-methyl--1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 253°C
44 1-/3» 5-Dichlor-4- (4* -nitro-phenylthio) -pheny l_J7-3-isopropy 1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 13O°C
45 1-/f-(2l-Chlor-4'-cyano-phenylthio)-pheny1^/-3-PrOPy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2370C
46 1-Z3,5-Mchlor-4- (4' -nitro-phenylthio)-pheny l_7_3_ally 1-1,3,5-. triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 13O0C-
47 1-/4-(2'-Chlor-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2110C
48 1-/~3-Chlor-4-(2',6·-dichlor-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7~ 3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2800C,
49 1-ZJ» 5-Mchlor-4-(2·-chlor-4·-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Pp. 217°C
50 1-/3",5-Ι)1οωοΓ-4-(2f-chlor-4'-nitro-pheny lthio)-pheny l_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1620C
51 1-/3,5-Mchlor-4-(2'-ohlor-41-nitro-phenylthio )-phenyl__7_3_ isopropyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1800C
Le A 14 919 - 26 -
409840/0998
52 1-/3,5-Dichlor-4-(2' -chlor-4' -nitro-phenylthio)-phenyl_7--3-allyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 137°C
53 1-/4-(2',6'-Dichlor-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 28O0C
54 1-/4-(4l-Acetamido-phenylthio)-phenyl_7r-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1500C
55 1-/3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 258°C
56 1 -/J-(2',6·-Dichlor-4-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2660C
57 1-/4-(4'-Cyano-phenylthio)-phenylJ7-3-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2070C
58 1-/4-(4'-Cyano-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-
2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 213°C
59 1-/3-Chlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-äthy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1420C
60 1-/3-Chlor-4-(4·-nitro-phenylthio)-phenylJ7-3-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 225°C
61 1-^T-(4'-Cyano-phenylthio)-pheny1^-3-PrOPy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 19O0C,
62 1-/3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-41-cyano-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-"triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 278°C
63 1-/4-(2'-Chlor-4'-trifluormethyl-phenylthio)-pheny1J7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1480C
64 i_/4_(2'-Chlor-41-trifluormethyl-phenylthio)-pheny l_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 205°C
65 1 -/3-Chlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5)-trion, Fp. 2180C
Le A 14 919 - 27 -
409840/0993
1-/3%5-Mchlor-4-( 2'-chlor-4'-cyano-phenylthio )-pheny 1_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 267°C
1-/4-(4'-Trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5 triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 169°C
1-/4-(4'-Trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-3-allyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1680C
1-/3»5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Pp. 143°C
1-/J, 5-Dichlor-4-(4'-trif luorme thyl-phenylthio )-pheny l__7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 135°C
1-/3»5-Dichlor-4-(4'-cyano-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1480G,
1-/5,5-Dichlor-4-(4'-cyano-phenylthio)-phenyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 129°C
1-/5» 5-Dichlor-4-(4l-cyano-phenylthio)-phenyl_/r-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1520C
74 1-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-isopropyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1800C
1-/4-(4f-Mtro-phenylthio)-phenyl_7-3-allyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Pp. 2230C
1-/J- (4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-3-tert.-butyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1830C
1 -/Ä- (4' -Nitro-phenylthio) -phenylj^- ( 2-me thoxy-äthy 1) 1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 2410C
1-[K- (4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7~3-(3-äthoxy-propy1)-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1380C
1-/J-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_J-3-(3-methoxy-propyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 165°C
1-/4-(4l-Chlor-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3, 5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 204°0
Le A 14 919 - 28 -
409840/0998
i-/4-(4' -Chlor-phenylthio)-phenyl_7"-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 159°C
1-/J-(4'-Chlor-phenylthio)-pheny}-3-propy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5)-trion, Fp. 2020C
1-/3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-5-methyl-phenylJT-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 189°C
1 -/^3-Chlor-4- (4' -chlor- ph eny lthi ο) - 5-methy l-phenyl_7~3-butyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,'5H)-trion, Fp. H5°C
1-/3-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-5-methyl-phenyl_7-3-allyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1300C
1-/J-(5'-Chlor-2·-methoxy-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7~ 3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1980C
1-/4-(4f-Acetyl-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 234-235°C
1-/J-(4' -Acetyl-phenylthio)-3, 5-dichlor-phenyl_7'-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 225-226°C
1-/J-(5'-Chlor-2·-methyl-phenylthio)-3,5-dime thyl-phenyl_7~ 3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1900C
1-/3,5-Bichlor-4(2',5'-dimethoxy-phenylthio)-phenylJ7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 194°C
ΐ-/4-(2',5'-Dimethoxy-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 124-1260C
1 -/J- (2' -Chlor-6' -me thy 1-4' -nitro-pheny lthio) -phenyl_7"-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 261-263°C
1-(/3"-Chlor-4-(2l ,4'-dichlor-phenylthio)-phenylJ7'-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2160C
1-/3"-Chlor-4-(2! ,4*-dichlor-phenylthio)-phenyl_7~3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 1600C
Le A 14 919 - 29 -
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1-/4-U'-Me'thyl-phenylthio)-pheny l_7-3-äthy 1-1, 3, 5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion,' Pp. 2200C
1-/4-(4l-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-1,3,5-triazin-2,4,6(iH, 3H,5H)-trion, Pp. 2610C
1-/T-C41-Methylsulfonyl-phenylthiο)-phenyl_7-3-äthy1-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. .1430C
1-/4-(4'-Trif luormethyl-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1.,3,5-' triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 1940C
1-/3»5-Dichlor-4-(4l -trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 195-1960C
1 -/J- (4' -Nitro-phenylthio) -phenyl_7-3-me thyl-1,3, 5-triazin-2-thioxo-4,6(iH,3H,5H)-dion, Pp. 2600C
1 -/J- (4' -Mtro-phenylthio) -pheny l_/-3-äthyl- T, 3,5-triazin-2-thioxo-4,6(iH,3H,5H)-dion, Pp. 224°C
1-/4-(2' -Chlor-6' -methyl-4' -ni tr o-phenylthio)-pheny lJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp.· 285-2860C
1-/4-(2 · -Chlor-61 -methyl-41 -nitro-phenylthio)-pheny 1_7-3-n-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp.242-2440C
104 1 -^f- ( 4 ■ -Nitro-phemjathto) -phenyl7-3-phthalimido-1,35- triazin-2,4,6 (1H, 3H,5H)-trion, Fp. 284 - 285°C
Der Trockenrückstand der Umsetzung einer 0,1 molaren Natrium-
äthylatlösung mit 40 g (0,1 Mol) 1-/J-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl__7-3-propyl-1, 3, 5-triazin-2,4,6( 1H,3H, 5H)-trion vom Pp. 2260C wird in 250 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid
- verdünnt mit wenigen ml DMP - zugetropft. Danach wird 2 Stunden
bei 5.0 C erwärmt, anschließend das Lösemittel im Vakuum abge-
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zogen, der Rückstand gut mit Wasser verrührt und nach dem Trocknen das 1 -/J-(4'-Nitrophenylthio)-phenylJ7'-3-inethyl-5-propyl-
1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion aus Chlorbenzol-Ligroin umgelöst, Fp. 187°C, Ausbeute 56 $ der Theorie.
Beispiel 106
8,5 g (0,023 Mol) 1-/4-(4t-Chlor-phenylthio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, 2,5 ml 30-proz. Wasserstoffperoxid und 45 ml Essigsäureanhydrid werden 16 Stunden bei 35. - 400C (Badtemperatur) verrührt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, in wäßriger Natriumbiearbonatlösung aufgeschlämmt, erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Dioxan/Wasser erhält man 5,2 g (58 # d.Th.) 1-/4-(4'-Chlor-phenyl-sulfinyl)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion vom Pp. 275 - 277°C.
In analoger Weise werden erhalten:
107 1-/4-(4f -Nitro-phenylsulf inyl)-phenyl_7~3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 255°G
Le A 14 919 - 31 -
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Beispiel 108
9,35 g (0,025 Mol) 1-/4-(41-Chlor-phenyltiiio)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, 40ml 30-proz. Wasserstoffperoxid und 40 ml Eisessig werden hinter Rühren 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Uach dem Ericalten wird etwas Wasser zugegeben, der Niederschlag abgesaugt, in wäßriger IJatriumMcarbonatlosung aufgeschlämmt, erneut atgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Acetonitril erhält man 8,2 g (80 $ d.Th.) 1-//4-(4l-0hlor~phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triaain-2,4,6(1H, 3H,5H)-trion vom Pp. 315 - 3170C.
In analoger Weise werden erhalten:
109 1-(4-Thenylsulfonyl-phenyl)-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6-(iH,3H,5H)-trion, Pp. 278°C
110 1 -/Ä- (4' -ITitro-phenylsulfonyl) -phenylJ7-3-methyl-1, 3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 277°C
111 1-/4*- ( 4' -Chlor-phenyls ulf onyl) -phenyl_7-3-methyl-1,3,5-t riazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 251°C
112 1 -/Ä- (4' -TTitro-phenylsulf onyl) -phenyl__7_3_propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp« 279°G
113 1-/4-(41-Kitro-phenylsulfonyl)-phenylJ7_3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Pp. 296°C
114 1-Z4-(4' -Mtro-phenylsulfonyl)-phenylJ7-3-allyl-1,3, 5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, ^. 2670C
Le A 14 919 - 32 -
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1 -/T-(4'-Nitro-p,hew/L %ui foh-y^-phenylJ7-3-isopropyl-1,3,5-
triazin-2,4(iH,3H,5H)-trion, Fp. 272°C
1-/3,5-Diehlor-4-( 5' -chlor-2-' -methoxy-phenylsulf onyl)-phenylJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -trion,
Fp. 267°C
1-/4-(4'-Chlor-phenylsulfonyl)-pheiiyl_7-3-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 2210C
1-/T-(5'-Chlor-2f-methoxy-phenylsulfοnyl)-3,5-dimethy1-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Fp. 159°C
1-/3,5-Dichlor-4-(2'-methoxy-5'-methy1-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Fp. 1990C
1-/T-(2'-Chlor-6'-methy1-4'-nitro-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp.255-256°C
I-/4-(2»-Chlor-6'-methy1-4'-nitro-phenylsulfonyl)-phenyl J-3-n-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Fp.242-243°C
1-/4-(4'-Methylsulfonyl-phenylsulfonyl)-phenyl_7~3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp* 280°C
1-/4-(4'-Methyl-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 341°C
1-/J-(4'-Trifluormethyl-phenylsulfonyl)-phenyl_7-3-äthyl-1,3,5-triazin-2,4,6(iH,3H,5H)-trion, Fp. 273°C
1-/3,5-Dichlor-4-(4'-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-phenylJ7-3-methyl-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion, Fp.243-244°C
Le A 14 919' - 33 -
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Herstellung von Ausgangsmaterialien:
Beispiel A ■
2 5
74 g (0,3 Mol) 4-Amino-4'-nitro-diphenylsulfid vom Pp. 1440C, 300 ml trockenes Pyridin und 2T,3 g (0,3 Mol) Äthylisocyanat wurden 8 Stunden unter Rühren auf 90 C erwärmt. 'Nach dem Erkalten wird der auskristallisierte N-/T-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyI-T-IT1 -äthyl-harnstoff abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Chlorbenzol umgelöst. Pp. 203°C, Ausbeute 60 g = 63 $ der Theorie; die Ausbeute läßt sich durch Aufarbeiten der Mutterlauge steigern.
Auf analogem Wege können die folgenden Harnstoffe hergestellt werden:
N_^4-(4' -Methyl-phenylthio)-phenyl_7-N' -methyl-harnstof f,
Pp. 1-66°C
N-/4-(4f -tert. -Butyl-phenylthio) -phenyl_7-N' -methyl-harnstof f,
Pp. 175°C
N-/4-(4'-Acetamido-phenylthio)-pheny^-Nl-methyl-harnstoff,
Pp. 1900C
N-/4-(4l -Äthoxycarbonylamino-phenylthio) -pheny I-T-N1 -me thylharnstof f Pp. 175°C
N-^4-(4'-Chlor-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-Nl-methyl- · harnstoff Pp. 193°C
Le A 14 919 - 34 -
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N-/5,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-pheny3-N'-methylharnstoff, Pp. 204°C 2313721
N-/4-(2», 6'-Oimethy 1-4' -nitro-phenylthio)-phenyl_7-N'-methyl-
harnstoff, Pp. 214°C
Έ-/Τ-(2',6'-Dimethy1-4f-nitro-phenylthio)-phenyl_7-N'-propyl-
harnstoff, Pp. 215°C
Έ-/2,5-Dimethyl-4- (4' -methyl-phenylthio ) -pheny I-J-Ii1 -methyl-
harnstoff, Pp. 218°C
N_^4_(4'-t ert.-Butyl-phenylthio)-2,5-dime thy1-phenyI-J-H'-
methyl-harnstoff, Pp. 197°G
H-2/4-(4'-»itro-phenylthio )-phenylJ7-N'-me thyl-harnstof f,
Pp. 220°C
Έ-/Α- ( 4 * -Ni tro-phenylthio) -phenylJ7-li' -propyl-harns t of f ,
Pp. 195°C
- (4' -Sitro-phenylthio) -phenyl_7-N' -"butyl-hams toff, °
Pp. 188°C
N-^5,5-I>ichlor-4- (2 ·, 4', 5' -trimethyl-phenylthio)-phenyl_7-
'-methyl-hamstoff, Pp. 1110C
N-/3,5-Dichlor-4-(2' ,4' -dichlor-5'-methy 1-phenylthio)-phenyl_7-
IT'-methyl-harnstoff, Pp. 250°C
N-/4- ( 3 * -Äthoxy-phenylthio) -3,5-diehlor-phenyl_7"-N' -me thyl-
harnstoff, Pp. 165°C
N-^4- (4' -Bromphenylthio )-3,5-dichlGr-phenylJ-IT' -methyl- °
harnstoff, Pp. 2O3°O
N-/4- ( 4' -Brom-phenylt hi ο) -3,5- dimet hyl-pheny 1_J7-N' -me thylharnstoff, Pp. 199°C
Έ-/Α- ( 4' -t ert. -Butyl-phenylthio) -3»5-di ehlor-phenyi-IT' -
methyl-harnstoff, Pp. 244
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3t
N-/J-(5'-Chlor-2'-methyl-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-N'-methyl-harnstoff, Fp. 225°C 2313721
N-^4- (2', 5f -Dimethoxy-phenylthio)-3, 5-dimethyl-phenyl_7-N'-
methyl-harnstoff, Pp. 169°C
-/Τ- (4' -Chlor-phenylthio) -3, 5-dimethyl-phenyl_7-N' -propyl-
harnstoff, Pp. 142"°C
N-/3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl_7-N'-propyl-
harnatoff, Pp. 153°G
U_^5,5_Dichlor-4-(2· ,4' ,i'-trichlor-phenyl-thioi-phenylJT'-N'-
methyl-harnstoff, Pp. 239°C
-/3,5-Dichlor-4-(5'-chlor-2'-methyl-phenylthio)-pheny1_J-
-methyl-harnstoff, Pp. 199°C
-/3,5-Dichlor-4-(5'-chlor-21-methoxy-phenylthio)-pheny1_7-
1-methyl-harnstoff, Pp. 202°C -/3,5-Dichlor-4-(2' , 5' -dimethoxy-phenylthio)-phenylJ7-lit
methyl-harnstoff, Pp. 153°C Έ-/5,5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-pheny ^-N1-methyl-
harnstoff, Pp. 2600C N-/4-(2'-äthyl-phenylthio)-3» 5-dichlor-phenyl_J7-Ff-methylharnstoff, Pp. 202 C N-/3,5-Dichlor-4-(21 ,4' -dichlor-phenylthio)-phenyl_7-li' -
propyl-harnstoff, Pp. 265°C
N-/4-(2' , 6* -3Dimethoxy-phenylthio)-phenyl_7- IT '-methyl-harnstoff,
Pp. 2100C
li-/3,5-Dichlor-4-(4' -chlor-2' -methyl-phenylthio )-pheny !__/-
'-methyl-harnstoff, Pp. 2O5°C
F-/3,5-Mchlor-4-(2'-chlor-5'-trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-N'-methyl-harnstoff, Pp. 225°C
N-/3,5-Dichlor-4-(2',4'-dichlor-phenylthio)-phenylJ7-N'-
methyl-harnstoff, Pp. 2210C
Le A 14 919 - 36
409 8-4 0/0998
N-/J, 5-Dichlor-4-(2' -methoxy-5' -methyl—phenylthio)-phenylJ7-IP-me thy 1-harns toff, Fp. 205°C 2313721
N-/5»5-Dichlor-4-(4'-chlor-2'-methoxy-phenylthio)- pheny 1_7~ N'-methyl-harnstoff, Fp. 1780C
ΪΤ-/3", 5-Dichlor-4-(4' -nitro-phenylthio)-phenyI-^-N'-propylharnstoff, Fp. 2460C
N-/4- (2' -Chlor-4' -nitro-phenylthio) - pheny 1_7-1T' -methy1-harnstoff, Fp. 199°C
N-ZJ,5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-N"-äthy1-harnstoff, Fp. 2700C
U-^/4- ( 2' -Chlor-4' -cyano-phenylthio) -pheny1_7-N' -methyl-harnatoff, Fp. 1890C
N-/4-(2'-Chlor-41-cyano-phenylthio)-phenyl_7-N'-äthyl-harnstoff, Fp. 1800C .
N-/3-Chlor-4-(2·,6'-dichlor-4'-nitro-phenylthio)-phenyl_7-N·- methyl-harnstoff, Fp. 232 C
N-/3,5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-phenyl_/-N'-isopropylharnstoff, Fp. 260°C
Έ-/Α-(2'-Chlor-4'-cyano-phenylthio)-phenyl_/-N'-propyl-harn-Btoff, Fp. 1860C
N-/3, 5-Dichlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-pheny1_7-N·-ally1-harnstoff, Fp. 2370C
Έ-/Τ-(2'-Chlor-4'-nitro-phenylthio)-pheny1_7~N·-äthy1-harnstoff, Fp. 2180C
N-/3-Chlor-4-(2«, 6'-dichlor-4' -nitro-phenylthio)-pheny 1_7"-Nr-propyl-harnstoff, Fp. 1110C
1Γ-/3,5-Dichlor-4- (2 · -chlor-4' -nitro-phenylthio) -pheny 1_7-N' äthy1-harnstoff, Fp. 249°C
Έ-/3,5-Dichlor-4-(2·-chlor-4'-nitro-phenylthio)-phenylJ7-N·- propyl-harnstoff, Fp. 235°C
Le A 14 919 - 37 -
A098A0/0998
N-/3 * 5-Dichlor-4- (2' -chlor-4' -ni tro-phenylthio )-phenyl7-II' isopropyl-harnstoff, Fp. 217°C 2J 13721
M-/3,5-Diciilor-4- (2' -chlor-4-1 -nitro-phenylthio)-pheny lJ7-]J' -
ally1-harnstoff, Pp. 227°0
N-/4-(2' ,6r-Dichlor-4'-nitro-phenylthio)-phenylJ^-lT1 -methylhams toff, Pp. 229°C
N-/4- (4' -Äcetamido-phenylthio) - ph eny I-JT-N1 -propyl-harnstof f,
Pp. 2160C
N-/3,5-Dichlor-4-(2' -chlor-4' -nitro-phenylthio)-pheny 1_7-Ii '-ie thy 1-harns toff, Pp. 237°C
ΪΓ-/4-(2', 6f -Dichlor-4' -nitro-phenylthio)-phenyl_7-IP -äthylharnstoff, Pp. 225°C
N-/4-(4' -Cyano-phenylthio) -pheny I-J^-N.1 -methyl-harnstof f, Pp. 2120C
S-/J- (4»-Cyano-phenylthi ο)-phenyl J7-U'-äthy1-harnstoff, Pp. 193°C
N-/3-Chlor-4-(4t -nitr o-pheny lthio) -pheny 1_7-IT* -äthyl-harnstof f,
Pp. 1560C
N-/3-Chlor-4-(4'-nitr o-phenylthi ο)-pheny 1_7-ϋΓ'-methyl-harn stof f, Pp. 163°C
N-/4-C4* -Cyano-pheny lthio) -pheny I-/7-N"1 -propyl-harnstof f, Pp. 183°C
N-/3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-41-cyano-phenylthio)-pheny1_7-N· -
methyl-harnstoff, Pp. 235°C
N-/4-C2'-Chlor-4'-trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7_N' _ methyl-harnstoff, Pp. 194°C
Έ-/Τ- (2'-Chlor-4'-trifluormethy1-phenylthio)-pheny1_7-N'-äthyl-harnstoff, Pp. 173°C
N-3-Chlor-4-(4'-nitro-phenylthio)-pheny l_7-N'-propy 1-harns toff, °
Pp. 126°C
Le A 14 919 38 -
409840/0998
Έ-/3,5-Mchlor-4- (2f -chlor-4' -cyano-phenylthio) -phenylJT-H1 -
äthyl-harnstoff, Fp. 2480C
If-i/4-(4f-Trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_/r-Nl-propyl—
harnstoff, Fp. 1760C
N-/4~-(4' -Tr if luormethyl-phenylthi ο)-pheny I-/-!!' -ally !-harn
stoff, Fp. 1640C
Ή-/3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-4'-trifluormethyl-phenylthio)-phenyl_7-Nf-methyl-harnstoff, Pp. 262°C
N-/3, 5-Dichlor-4-(4· -trif luormethyl-phenylthio)-phenyl_7-
N'-propyl-harnstoff, Fp. 252°C
-/3*5-Dichlor-4-(4'-cyano-phenylthio)-phenyl_7~F'-methyl-
harnstoff, Fp. 219°C
N-/3,5-M-chlor-4-(4'-cyano-phenylthio)-phenyl_7-Nl-propyl-
harnstoff, Fp. 244°C
N-/5,5-Dichlor-4-(4'-cyano-phenylthio)-phenyl_7-N'-äthyl-
harnstoff, Fp. 247°C
N-2/4_(4«_Chlor-phenylthio)-pheny^-N'-methyl-harnstofff Fp. 193°C N-/4_(4«-Chlor-phenylthio)-phenyl_7-li' -äthyl-harnstoff ,Fp. 172°C (4'-Chlor-phenylthio)-phenyl_y-N'-propyl-harnstoff,Fp.1780C
äthyl-harnstoff, Fp. 2180C
butyl-hams toff, Fp. 184°C
F-/5-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-5-methyl-phenyl_7-N'-stoff, Fp. 2180C
^-(4'-chlör-phenylthio)-5-me thyl-phenyl_7-N'-s toff, Fp. 184°C
N-/5-Chlor-4-(4'-chlor-phenylthio)-5-methyl-phenyl_7-E'-allyl-harnstoff, Fp. 204°C
N-/4-(5'-Chlor-2·-methoxy-phenylthio)-3,5-dime thyl-phenyl_7-H!-äthyl-harnstoff, Fp. 182°C
K-/4-(4»-Acetyl-phenylthio)-3,5-dimethyl-phenyl_7-N»- methyl-harnstoff, Fp. 16O°C
N-/4-( 4' -Acetyl-phenylthio) -3,5-di chi or-pheny I-J^-U1 -methylharnstoff, Fp. 22O0C
Le A 14 919 - 39 -
A09840/0998
N-/J- (5' -Chlor-2' -methyl-phenylthio)-3, 5-dime thyl-phenyl__7-
¥'-äthyl-harnstoff, Pp. 23Q°C
N-/3» 5-Dichlor-4-(2' , 5' -dime thoxy-phenylthio)-pheny lJT'-lir' -
äthyl-harnstoff, Pp. 123°C
N-/4- (2' , 5' -Dimethoxy-phenylthio) -3, 5-dimethyl-phenyl_7-lT' -
äthyl-harnstoff, Pp. 149°C
JJ-/4- (2' -Chlor-6 · -methyl-4' -nitro-pheny 1 thi ο) -phenyl_7-N' -
äthyl-harnstoff, Pp. 213°C
N-/3,5-Dichlor-4-(2'-chlor-6·-methyl-4'-nitro-phenylthio)-pheny1_7-Ν'-äthyl-harnstoff, Pp. 242°C
N-/4-(2' -Chlor-6 · -methyl-4' -nitro-phenylthio) -pheny 1.J-E' methyl-harnstoff, Pp. 2120C
Ή-/Α- (2' -Chlor-6' -methyl-4' -nitro-phenylthio) - pheny I-/7-N'-propyl, Pp. 184°C
N-/3-Chlor-4-(2',4'-dichlor-phenylthio)-pheny1_7-N'-methylharnstoff, Pp. 159°C
N_/3_Chlor-4-(2·,4'-dichlor-phenylthio)-pheny1_7-N·-äthylharnstoff, Pp. 1850C
N-/T-(4'-Methy1-phenylthio)-phenylJ7-H'-äthyl-harnstoff,Pp.121
Έ-/Τ-(4'-MethyIsulfony1-phenylthio)-pheny1_/-N'-äthyl-harnstoff, Pp. 195°C
N-/4-(4'-Trifluormethyl-phenylthio)-pheny1_7-N'-äthyl-harnstoff, Pp. m 210°C
Ή-/3ί 5-Dichlor-4-(4' -trif luormethyl-phenylthio)-pheny 1_7-1I' -
methyl-harnstoff, Pp. 247°C
N-,/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_J7-li!-isopropyl-harnstoff,
Pp. 225°C
N-//4-(4'-Witro-phenylthio)-phenylJ7-N'-ally 1-harnstoff ,Pp, 187°C
^-/Ä-(4'-Mtro-phenylthio)-pheny1_7-F'-tert.-butyl-harnstoff, Pp, 224°C
Ie A 14 919 - 40 -
4Q9840/0998
W-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-pheny 1_7-N«-(methoxy-methyl)-harn
stoff, Fp. 203°C
H-/4-(4f-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-N'-(2-methoxy-äthyl)-
harnstoff, Fp. 152°C
Ν-/Ϊ- (4' -Ni tro-phenylthio) -pheny 1_7~N' - (3-me thoxy-propyl) -
harnstoff, Fp. 146°C
N-/Ä- (4' -Ni tro-phenylthio) -phenyl_7-N-i- (3-a thoxy-propyl) -
harnstoff, Fp. 148°C
_/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenylJ7-F'-phthalimido-harnstoff,
Fp. 231°G
N-/4-(4'-Nitro-phenylthio)-phenyl_7-harnstoff, Fp. 2110C N_/4-Phenylsulfonyl-phenylJ/r-Nf-methyl-harnstoff, Fp. 1810C U-^4*- (4 · -Ni tro-phenylsulf onyl) -phenyl__7-N' -methyl-hams toff,
Fp. 2240C
N_z£4_( 4«-Chlor-phenylsulf onyl) -pheny 1_7-N' -me thy 1-harns toff,
Fp. 1930C
-/4-(4'-Nitro-phenylsulfonyl)-pheny1_7-N'-propyl-harnstoff,
Fp. 1560C
N-/4-C4'-Nitro-phenylsulfonyl)-phenylJZ-N·-äthy1-harnstoff,
Fp. 193°C
-/ß- (4 · -Ni tro-phenylsulf onyl) -pheny 1_7-N' -ally 1-harnstoff,
Fp. 158°C
N-/4-(4'-Nitro-phenylsulfonyl)-phenyl_7-N'-isopropyl-harn-
stoff, Fp. 129°C
N-/4-(4'-Chlor-phenylsulfοnyl)-phenylJ7-N'-äthyl-harnstoff,
Fp. 184°σ
N-/4-(4' -Chlor-phenjrlsulfo nyl)-pheny I-^-N1 -propyl-harnstoff, Fp. 1780C
Le A 14 919 - 41 -
.40984 0/0998
-/4-( 4' -Methyl-phenylsulf onyl)-phenyl_7-li«-äthyl-harnst of f,
Fp. 2180C
-Irif luormethyl-phenylsulf onyl)-phenylJ7-N' -äthyl-
harnstoff, Fp. 1820G
M-/4- ( 4' -Ni tro-phenyl thio) -ph.enyl_7-ii' -methyl-thioharns t of f,
Fp. 191°C
N-/4-(4f-iritro-phenylthio )-phenyl_7-li· -äthyl-thioharnstoff,
Fp. 1600C
Le A 14 919 - 42 -
409840/0998
ORIGINAL INSPECTED

Claims (6)

  1. Patentansprüche;
    schieden sein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Halogen, Hi tr 6, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acyl, Halogenacyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl oder Sulfamoyl stehen und
    R10 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl,(Alkylthio)-carbonyl, (Alkylthio)thiocart>onyl, Acylamino, Diacylamino, Amino, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenen falls substituiert ist, steht und R11 für Wasserstoff, oder Alkyl steht und X für Schwefel, den Sulfinyl- oder Sulfonylrest steht und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht
    und deren physiologisch verträgliche Salze.
    le A 14 919
    - 43 -
    A09840/0998
  2. 2) 1-Phenylsubstituierte 1,3,5-Triazine gemäß Anspruch 1), wobei
    ■ R1, R2, R , R., R5, Rg, R7, RQ und Rg gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigt·« Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Acyl steht R10 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Amino, Diacylamino steht,
    R11 für Wasserstoff oder Alkyl und
    X für Schwefel, den SuIfinyl- oder SuIfonylrest steht und
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. 3) Verfahren zur Herstellung von 1-phenylsubstituierten 1,3,5-Triazinen der Formel
    (D
    \\ . jT N=O
    in welcher
    R1, R , R3, R4, R5, Rg, R7, Rq und Rg gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalfcylthio, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Acylamino, Alkoxycarbonylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Acyl, Halogenacyl, Alkylsutinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl oder Sulfamoyl stehen und
    Le A 14 919 - 44 -
    409 8 4 0/0998
    R1Q für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy,
    Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy-■ carbonyl, (Alkylthio): carbonyl, (Alkylthio)thiocarbonyl,
    Acylamino, Diacylamino, Amino, Dialkylamino, einen
    Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein
    Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen
    Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder
    für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist,
    steht und
    R11 für Wasserstoff oder Alkyl steht und
    X für Schwefel, den SuIfinyl- oder SuIfonylrest steht
    und
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der formel
    NH-C-HH-R
    10
    (II)
    in welcher
    .J»
    R5, R6, R7, R8, R9, X und Y die oben
    angegebene Bedeutung haben und
    Rn für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbonyl,(Alkylthio) carbonyl,(Alkylthio)thiocarbonyl, Acylamino, Diacylamino, Dialkylamino, einen Polymethyleniminorest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder
    Le A 14 919
    - 45 -
    409840/0998
    für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht, mit einem substituierten Carbonylisoeyanat der Formel
    R-C-IT=C=O (III)
    in der R19 für ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe" oder eine Aryloxygruppe steht, .
    umsetzt,
    und die hierbei entstehenden substituierten 1,3,5-Triazinderivate der Formel
    in welcher
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R10 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, . Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenalkylthioalkyl,. Alkenyl, Alkinyl, Alkoxycarbony^CAlkylthio) carbony^(Alkylthio)thiocarbonyl, Acylamino, Diacylamino, Dialkylamino, einen Polymethyl eniminor es t, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom in der Kette unterbrochen ist, für einen Benzylrest, der gegebenenfalls substituiert ist oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert ist, steht,
    Le A 14 919 - 46 -
    409840/0998
    gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel der Formel
    (A)nZ
    (V)
    umsetzt, wobei A für Alkyl, η für 1, 2 oder 3 und Z für einen Rest steht, welcher leicht ein Anion und zusammen mit dem aciden Wasserstoff der Iminogruppe der Formel (IV) das Molekül (H) Z bildet, und die entstehenden Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt, oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
    ^t ^5» ^6»
    E "D TJ "D *D
    ■j» Λ2* 3» 4* 5*
    R-- die
    oben angegebene Bedeutung haben, und X für Schwefel
    und Y für Sauerstoff steht,
    durch Umsetzung mit der entsprechenden Menge eines Oxydationsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel
    (VI)
    wobei B für die SO- bzw. die SOp-G-ruppe steht und die Reste R1, Rg, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg, Rg, R1Q und R^1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze überführt, oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R-j* R£» R3» R4» R5» Rß> Ry» Rg» Rq » R-] 1 * x und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R10 für Acylamino oder Diacylamino steht, mit Hilfe literaturbekannter Methoden unter Abspaltung der Acyl— reste in die Aminoverbindungen überführt und gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
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    A09840/0998
  4. 4) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-phenylsubstituiertem-i,3,5-Triazin gemäß Anspruch 1.
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von coecidiastatischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-phenylsubstituierte -1,3,5-Triazine gemäß Anspruch 1 mit inerten, pharmazeutisch geeigneten.Trägerstoffen vermischt.
  6. 6) Verfahren zur Behandlung und Prophylißf?f"d$r Coccidiose, dadurch gekenn^^ichnet^ daß man^^phenylsubstituierte 1,3,5-Tria2rine gemäß Ans prupfeM Tieren appliziert, die an Cocciditfse erkrankt ^irtd^oder vor Coccidiose geschützt werden sollen.
    Le A U 919
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    409840/0998
    ORIGINAL INSPECTED
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