DE2720290A1 - Anthelmintische und fungizide verbindungen - Google Patents

Anthelmintische und fungizide verbindungen

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DE2720290A1
DE2720290A1 DE19772720290 DE2720290A DE2720290A1 DE 2720290 A1 DE2720290 A1 DE 2720290A1 DE 19772720290 DE19772720290 DE 19772720290 DE 2720290 A DE2720290 A DE 2720290A DE 2720290 A1 DE2720290 A1 DE 2720290A1
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Edward Essex Kilbourn
William David Weir
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Rohm and Haas Co
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Description

MÜLLER-BORE · IiEt I EL · SCHÖN · HEKTEL
FAT ENTAN \VÄ LTK
[NACHGEFiEiQHTj
DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927- 1973J DR. PAUL DECUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIi3In-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.
S/R 14-144
Rohm and Haas Company
Independence Mall West
Philadelphia, Pa. 19105, USA
Neue Isothioureidobenzole
709846/1092
SlCXCTIE.V Se -SIEIlIiRTSTn. i ■ POSTFACH 88 0720- KAUE L: ΜϋΙΠΟΡΑΤ -TE f.. (089) 47 10 03 · TELEX 3-^4^8
Die Erfindung betrifft neue anthelmintische sowie fungizide Isothioureidobenzole-
In der GB-PS 1 307 250, in der US-PS 3 958 008 sowie in der NL-PS 7 401 797 werden zahlreiche Thioharnstoffe beschrieben, wobei jedoch keinerdieser Harnstoffe einen Substituenten an dem Schwefel aufweist und als Anthelmintikum geeignet ist.
In der DT-PS 2 303 048 werden 2-acylierte, Amino-S-substituierte Isothioureidobenzole als Anthelmintika beschrieben. Es sind jedoch noch keine Verbindungen bekannt, die sowohl einen freien o-Aminosubstituenten an dem Benzolring sowie ein substituiertes Schwefelatom in der Thioureidogruppe aufweisen. Andere Veröffentlichungen, die sich mit anthelmintischen Verbindungen befassen, sind die US-PS 3 865 948 und 4 005 217 sowie die GB-PS 1 350 277.
Die neuen erfindungsgemäßen 2-Amino-substituierten Isothio ureidobenzole I entsprechen der Formel
worin R für Alkyl, beispielsweise Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, ζ. B. 1 bis 4, 6 oder 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl oder Nonadecyl, Alkenyl, beispielsweise Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise C3-Cg-Alkenyl, wie Allyl, Propenyl, 1-Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl oder Octenyl, Alkinyl, beispielsweise niederes Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl oder Octinyl,
709846/1092
mehrkerniges Aralkyl, wie Naphthylmethyl, Naphthyläthyl oder Phenanthrylmethyl, einkerniges Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls substituiert in dem Arylring mit 1 bis 3 Substituenten, die beispielsweise aus Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sein können, wobei die letzteren zwei Gruppen vorzugsweise bis zu 4, 6 oder 8 Kohlenstoffatome aufweisen, einkerniges Aryloxy-(C1-Cg)alkyl, beispielsweise Aryloxy(C3-Cg)alkyl, einschließlich Phenoxypropyl, Phenoxybutyl, Phenoxypentyl oder Phenoxyhexyl, Cycloalkylalkyl, beispielsweise (C5-Cg)-Cycloalkyl(C1-Cg) (oder C1-C4- oder Cg-)Alkyl, wie Cyclopentylmethyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl, Cyano(C1-Cg) alkyl, beispielsweise Cyano(C3~Cg)-alkyl, wie Cyanopropyl, Cyanobutyl, Cyanopentyl oder Cyanohexyl, Hydroxyl(C1-Cg) alkyl, beispielsweise Hydroxy-(C3-Cg)alkyl, wie Hydroxypropyl, Hydroxylbutyl, Hydroxylpentyl oder Hydroxyoctyl, Aralkenylgruppen, beispielsweise mehrkerniges sowie einkerniges Aralkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen in dem Alkenylteil, wie Phenylpropenyl, Alkoxyalkyl, beispielsweise (C1-Cg)AIkOXy, (C1-Cg)Alkyl, wie Methoxypropyl, Äthoxypropyl, Methoxybutyl oder Propoxybutyl, Alkoxycarbonylalkyl, beispielsweise Alkoxycarbonylalkyl, vorzugsweise mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen in jeweils dem Alkoxy- und Alkylanteil und insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylanteil, wie Methoxycarbonylpropyl, Äthoxycarbonylbutyl, Xthoxycarbonylpentyl oder Propoxycarbonylhexyl, Carbamoyl(C1-Cg)alkyl, wobei das Stickstoffatom als Substituenten eine einkernige Arylgruppe, die gegebenenfalls einen Alkanoylaminoarylthiosubstituenten unter Bildung einer Gruppe R aufweist, wie N-/"( 4-4-Acetamidophenylthio) phenyl7carbamoyläthyl, Phthal-XmXdO(C1-Cg)alkyl, vorzugsweise Phthalimido(C3-Cg)alkyl, wie Phthalimidobutyl, Phenoxycarbonylalkyl, beispielswei se Phenoxycarbonyl(C1-Cg)alkyl, vorzugsweise Phenoxycarbonyl(C3-Cg)alkyl, wie Phenoxycarbonylpropyl, Phenoxycarbonylbutyl, Phenoxycarbonylpentyl oder Phenoxycarbonylhexyl , steht, R1 (C1-C6)AIkVl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl
709846/1092
oder (C1-CgJAIkOXy(C1-Cg) alkyl wie Methoxyäthyl, ist und X (1) Wasserstoff, (2) Nitro, (3) Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, (4) (C2 -C5)Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pentanoyl, (5) (C1-C4)Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder N-Butyl, (6) Thiocyanat, (7) einen Rest der Formel: Y-S(O)-, wobei Y für (C1-C5)Alkyl, (C3-Cg)AIkC-1T nyl, (C3-Cg)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidinyl oder Thiazolyl, oder substituiertes oder nichtsubstituiertes einkerniges Aryl oder Aralkyl, wie Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen und η 0 bis 3 bedeuten, (8) Alkoxycarbonylamino, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie Methoxycarbonylamino oder Isopropoxycarbonylami-
no, (9) einen Rest der Formel
Il
Y1C-
worin Y' einkerniges Aryl, wie Phenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, beispielsweise Pyridyl, 2-Thienyl oder Furyl, ist, oder (10) einen Rest der Formel Y"O-, worin Y" (C1-C5)Alkyl, einkerniges Aryl, wie Phenyl, (C,-Cß)Alkenyl, einkerniges Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, darstellt, unter der Voraussetzung, daß die angegebenen GruppenY, Y1 und Y" mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können und die aus (a) Halogen, (b) Cyano, (c) Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und Carboalkoxy, wobei jede dieser unter (c) angegebenen Gruppen nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome und insbesondere nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, (d) Phenylthio, (e) Phenylsulfinyl, (f) Phenylsulfonyl, (g) Phenoxy, (h) Halogenphenoxy, (i) Benzyloxy und (j) Trifluormethyl ausgewählt sind.
In den Rahmen der Erfindung fallen ferner für pharmazeutische und/oder landwirtschaftliche Zwecke verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I , bei-
709846/1002
spielsweise Säureadditionssalze, die auf eine Umsetzung mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Milchsäure zurückgehen, ferner Amide, wobei die Gruppe -OR1 in der Formel I durch eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, wie Amino, Mono- oder Di-( Cgjalkylamino, ersetzt ist.
Die Amide können durch Umsetzung von Ammoniak, eines Amins oder substituierten Amins mit einer Verbindung der Formel I hergestellt werden.
Können die Verbindungen der Formel I in verschiedenen Isomer- und Stereoisomerformen vorliegen, dann fallen alle derartige Isomeren sowie ihre Mischungen und Razemate in den Rahmen der Erfindung.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen entsprechen der Formel
H 3
NH-C=NC-OR-3
IA
worin R für (C.,-C4)Alkyl steht, oder R (C1-C4)Alkyl,
(C3-Cg)Alkenyl, (C3-Cg)Alkinyl, Benzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, Phenäthyl, (C5-Cg)Cycloalkyl (C^C4) alkyl, Phenoxy (C3-C5)-alkyl, Cyano(C3-Cg)alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Phthalimido(C3-Cg)alkyl, Phenyl(C3-Cg) alkenyl oder Hydroxy(C3-Cg) alkyl darstellt und X Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, Alkoxycarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, (C1-C5)AIkOXy, (C1-C4)Alkylthio, beispielsweise Propylthio, (C1~C4)Alkylsulfinyl, beispielsweise Propylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, beispielsweise Propylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, ^2"C5)-Alkanoyl
709848/1092
oder Benzoyl bedeutet. Diese Verbindungen zeigen eine besonders gute anthelmintische und fungizide Aktivität.
Die 2-aminosubstituierten Isothiourexdobenzole (I) gemäß vorliegender Erfindung sowie ihre Salze und Amide können nach zur Herstellung von analogen Verbindungen an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Es ist jedoch vorzuziehen, die Verbindungen der Formel I1 durch Behandeln des entsprechenden 2-aminosubstituierten Thioureidobenzols (II) mit einer Base, beispielsweise einer Alkali- oder Erdalkalibase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kalziumhydroxid, und anschließende Behandlung mit einem
2 '
organischen Halogenid oder Sulfonat (RX ) herzustellen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 400C, beispielsweise 10 und 400C, während einer Zeitspanne von wenigen Minuten bis ungefähr 1 Stunde durchgeführt werden. Die Reaktion mit RX wird in dem gleichen Temperaturbereich während einer Zeitspanne von wenigen Minuten bis ungefähr 3 Tagen ausgeführt. Jedes Lösungsmittel, in welchem die Reaktanten in einem vernünftigen Ausmaße löslich sind, und das inert ist, kann verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Aceton oder dgl. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:
ff
RX
NH-CNHC-OR
Il
+ Base"
NH.
NNH-C=NCOR1
I SR
II
709846/1092
,1
worin R, R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen
2
besitzen, und X Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder
Sulfonat ist.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 1 307 250 und 1 340 428 sowie in der NL-PS 7 401 497 beschrieben werden.
Eine Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht in der Behandlung eines entsprechend substituierten 1-Amino (oder 1-Nitro)-2-aminobenzols mit einem Carboalkoxyisothiocyanat (IV). Handelt es sich um eine 1-Nitrogruppe, dann erfolgt eine Behandlung der Nitrogruppe mit einem Reduktionsmittel, um zu den gewünschten Verbindungen der Formel II zu gelangen. Das folgende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:
-NH,
+ S=C=NC-OR
erforderlichenfalls Reduktion
X,
III
or
IV
II
worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Diamine und Nitroamine der Formel III sind entweder bekannt (vgl. beispielsweise US-PS 3 657 267, 3 929 923, 3 929 824, 3 935 209, 3 993 768, 3 996 368, 3 996 369, . 3 984 561 und 4 002 640, FR-PS 2 248 037 und DT-PS 2 129 960) oder können durch Entacetylierung durch Hydrolyse von Verbindungen gemäß der FR-PS 2 270 861 hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen X für YS(O)n- steht,
709846/1092
wobei η eine andere Bedeutung als O besitzt, können durch Oxidation des Schwefelatoms in der Gruppe YS- hergestellt werden, wie aus den nachfolgenden Beispielen 48 und 49 hervorgeht. Beispeile für Verbindungen der Formel I sind folgende :
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(4-cyanophenylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(4-methylthiophenylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(3-cyanophenylthio)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3-methylthiophenylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-acetylphenylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(4-methoxycarbonylphenylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(4-cyanophenylsulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-4-(4-acetylphenylsulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-4-(4-methylthiophenylsulfinyl)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido) -4- (4-methoxycar^- bonylphenylsulfinyl)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-inethylisothioureido) -4- (4-cyanophenylsulf onyl )anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(4-acetylphenylsulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(4-propionylphenylsulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(4-methoxycarbonylphenylsulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-acetylphenylsulfinyl)anilin;
709846/1092
2- (3-Carbomethoxy-S-raethylisothioureido)-5-(4-methoxycarbo-
nylphenylsulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(propargylthio) -
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(but-3-en-1-ylthio)
anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(but-3-en-1-yl-
sulfinyl)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(but-3-en-1-yl-
sulfonyl)anilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(benzylthio)-anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(benzylsulfinyl)-
anilin; 2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(thiazol-2-ylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(thiazol-2-yl-
sulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(pyrid-2-ylthio)-
anilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(pyrid-2-ylsulfinyl)anilin;
2-(3-CarbomethQxy-S-methylisothioureido)-5-(pyrimidin-2-yl-
thio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(pyrimidin-2-yl-
sulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(thien-2-ylthio)-
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(thien-2-yl-sul-
finyl)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(fur-2-ylthio)-
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3-chloropropyl-
thio)anilin;
2- (3-Carboinethoxy-S-inethylisothioureido) -5- (3-chloropropyl-
sulfiny1)anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(3-chloroprop-2-
en-1-ylthio) anilin; 70984β/1092
272029°
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2-cyanoäthyl-
thio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2-cyanoäthyl-
sulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2-benzyloxy-
äthoxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-/2-(2'-methoxy-
äthoxy)äthoxyjanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(p-chlorophen-
oxyäthoxy) anilin ;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(tert.-butoxy-
äthylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(tert.-butoxy-
äthylsulfinyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(benzyloxy-
äthylthio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(phenoxybutyl-
thio)-anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(phenoxybutyl-
sulfonyDanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2-phenylthio-
athylthio)anilin*
2-(3-Carbomethoxy-S-benzylisothioureido)-5-/2-(phenyl-
sulfinyl)äthylthiq7anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-/2-(äthylsul-
finyl)-äthylthio/anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-/5-(phenylthio)-
äthoxyjanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(cyclopropyl-
carbonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-4-(cyclopentyl-
carbonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(2-thenoyl)-
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(phenylsulfonyl-
oxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-chlorophenyl-
sulfonyloxy)anilin; 7Q9846/1092
272029°
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(3-chlorophenylsulfonyloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3,5-dichlorophenylsulfonyloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(4-raethylphenylsulfonyloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-benzylisothioureido)-5-(3-trifluor-i methylphenylsulfonyloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-methoxyphenylsulfonyloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(phenoxysulfonyl)-anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-chlorophenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(3-chlorophenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-benzyiisothioureido)-5-(2-chlorophenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(3,5-dichlorophenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(4-methylphenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-isothioureido)-5-(4-methoxyphenoxysulfo nyl) anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(3-cyanophenoxysulfonyDanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3-trifluormethylphenoxysulfonyl)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3-chlorpropoxy)-anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2-phenylathoxy)-anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(3-phenylprop-2-en-1-yloxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(pyrid-2-yloxy)-anilin;
7098A6/1092
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(thiazol-2-yloxy)-
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(phenoxy)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-(4-methylphenoxy)-
anilin;
2- (3-Carboinethoxy-S-inethylisothioureido) -5-(3-methylphenoxy) -
anilin;
2- (3-Carboinethoxy-S-butylisothioureido) -5- (2-methylphenoxy) -
anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-inethylisothioureido) -5- (4-chlorophenoxy) -
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(3-methylthiophenoxy)
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-(3-trifluormethyl-
phenoxy)anilin;
2- (3-Carboinethoxy-S-methylisothioureido) -5- (4-methoxyphenoxy)-
anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-(2,3-dichloro-
prop-2-en-1-yl-thio)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-propionylanilin;
4-(3-Carbomethoxy-S-propionylisothioureido)anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-4-butyrylanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-4-valerylanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propoxyanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-äthoxyanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-5-n-butoxyanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-isopropoxyanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-thiocyanatoanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-5-thiocyanatoanilin; 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-isopropoxycarbo-
nylaminoanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-isopropoxycarbonyl-
aminoanilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-methoxycarbonyl-
aminoanilin;
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2-(3-Carbomethoxy -S-methy1isothioureido)-4-(p-fluorbenzoyl)anilin, 2-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-4-(p- f 1 our benzpyl)-
anilin;
2- (3-Carbomethoxy-S-butylisothioureido)-4-p-toloyl- anilin;
2-(3-Carbomethoxy-S-benzylisothioureido)-4-p-methoxybenzoyl)anilin und
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(3-trifluormethylbenzoyl)anilin.
Die 2-Amino-substituierten Isothioureidobenzole der Formel I sind Anthelmintika und weisen ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber Parasiten von Tieren, insbesondere Warmblütern auf, und zwar sowohl gegenüber Parasiten in ausgereifter Form als auch gegenüber Parasiten in unfertiger Form. Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen helmintischen Infektionen des Magen- und Darmtraktes von aus wirtschaftlicher Hinsicht interessanten Tieren, wobei noch eine geringe systemische Toxizität gegenüber dem Wirtstier hinzukommt.
Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, Mäuse von Wurminfektionen bei einer Durchführung von Laborversuchen zu befreien, unter anderem von Syphacia obvelata und Aspilcularis tetraptera (Mäusemadenwurm). Ferner ist eine Bekämpfung der Wanderungsstufen von Ascaris suum, Hymenolepsis nana und Nematospiroides dubius möglich.
Verbindungen der Formel I haben sich als wirksam erwiesen gegenüber einer parasitischen Gastroenteritis in Schafen, wie Monieza spp, Haemonchus contortus, Ostertagia spp, Trichostrongylus spp, Mematodirus spp, Trichuris ovis, Cooperia spp, Capillaria spp und . Strongyloides papillosus. Bünostomum trigonocephalum und Oesophagostomum spp sind.andere wichtige Parasiten von Schafen , Die Verbindungen sind gegenüber Lungenwürmern in Wiederkäuern, insbesondere Dictyocaulus -':.": filaria in Schafen sowie Dictyocaulus viviparus in Rindern, wirksam. Zusätzlich besitzen die Verbindungen eine Wirkung gegenüber Leberegeln (Fasciola hepatica) in Schafen.
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Tiere mit geringem Gewicht werden mit Einheitsdosierungen behandelt, die nicht höher sind als einige mg, während Tiere mit hohem Körpergewicht, wie Wiederkäuer, entsprechend größere Einheitsdosen erfordern, die bis zu einigen Gramm betragen. Vorzugsweise wird eine einzige Dosis pro Tierspezies, bezogen auf das Gewicht dieser Spezies, verabreicht.
Die Menge des verabreichten Wirkstoffs hängt von dem Gewicht des Wirtstieres ab, gewöhnlich handelt es sich jedoch um eine Einheitsdosis zwischen ungefähr 1 oder 5 mg/ kg und 125 mg/kg des Körpergewichts. Die Dosierungseinheiten, welche die Verbindungen der Formel als wesentlichen Wirkstoff enthalten, werden oral oder durch Injektion zur Behandlung und Bekämpfung von helmintischen Infektionen in Haustieren, wie Schafen, Rindern, Pferden, Hunden, Katzen, Fischen, Schweinen und Ziegen, verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I sind von besonderer Bedeutung zur Bekämpfung von helmintischen Infektionen in nichtmenschlichen Wirtstieren, welche von Menschen ernährt oder aufgezogen werden, gewöhnlich in industriellem Maßstäbe aus Erwerbsgründen. Beispielsweise kommen (a) Tiere zum Schlachten, welche der menschlichen Ernährung dienen (oder ihre Jungen), oder welche andere Produkte für die menschliche Verwendung, wie Häute, Felle oder Wolle, liefern oder (b) Tiere in Frage, die für Brützwecke in großem Ausmaße eingesetzt werden, beispielsweise zum Liefern von Eiern für den menschlichen Verbrauch, Eier für die Nahrungsmittelproduktion, wobei auch Tiere erwähnt seien, die für Sportzwecke oder experimentelle Zwecke zum Nutzen der Menschen oder von Tieren, die von Menschen gezüchtet werden, eingesetzt werden.
Es wurde ferner gefunden, daß die Verbindungen der Formel I ein breites Spektrum einer fungiziden Aktivität aufwei-
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sen. Daher können derartige Verbindungen oder fungizide Zubereitungen, welche sie als wesentlichen Wirkstoff enthalten, zum Bekämpfen des Wachstums von Pilzen in oder auf Tieren und Pflanzen sowie auf Anstrichen, Holz, Textilien, Kosmetika, Leder, Tabak, Pelzen, Tauen, Papier, Zellstoff, Kunststoff, Brennstoff, Kautschuk sowie in der Nahrungsmittelindustrie eingesetzt werden.
Im Zusammenhang mit einem Einsatz als antifungizide Mittel sei eine Methode zur Bekämpfung von Pilzen (d. h. zur Verhinderung, zur Unterdrückung oder zur Herabsetzung eines Pilzbefalls) auf Saatgut oder Pflanzen erwähnt, die Nutzpflanzen liefern bzw. sind. Diese Methode besteht darin, auf das Saatgut, die Pflanzen oder einem Pflanzenwachstumsort eine fungizid wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I aufzubringen.
Bei einer Verwendung als Anthelmintikum zur Behandlung und/ oder Verhinderung eines Wurmbefalls können die'neuen Verbindungen der Formel I oral in einer Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Form einer Paste, eines Puders, eines Gels, von Kapseln, großen Tabletten, Tabletten oder einer flüssigen Tinktur eingesetzt werden.
Anthelmintische Medikamente in Einheitsdosierungsform enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Träger und sind Medikamente in Form von diskreten Portionen, die jeweils eine Einheitsdosierung enthalten, oder in Form eines vielfachen oder Bruchteils einer Einheitsdosierung der Wirkstoffe. Derartige Portionen können beispielsweise in zusammenhängender Form vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Dragees, sie können auch in eingehüllter oder eingeschlossener Form vorliegen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, beispielsweise in Form von löslichen Kapseln.
Die anthelmintischen Verbindungen können oral in der Weise
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verabreicht werden, daß sie innig in Tierfutter eingemengt werden oder auf Tierfutter aufgestreut werden. Ferner können sie in Form von Pellets verwendet werden, die einem fertigen Futter zugesetzt werden. Wahlweise können sie an Tiere in einem flüssigen Träger durch Injektion in den Pansen, intramuskuläre Injektion oder intratracheale Injektion verabreicht werden. Die Menge des zur Erzielung der besten anthelmintischen Wirkung erforderlichen Wirkstoffs hängt von der jeweils eingesetzten Verbindung, der zu behandelnden Tierspezies sowie dem Typ sowie der Stärke der helmintisehen Infektion ab. Gute Ergebnisse werden gewöhnlich dann erzielt, wenn eine Gesamtdosis von ungefähr 1 bis ungefähr 125 mg des Wirkstoffs pro kg des Tierkörpergewichts verabreicht wird. Eine derartige Gesamtdosis kann einmal oder in unterteilten Dosen während einer kurzen Zeitspanne von beispielsweise 1 bis 2 Tagen verabreicht werden.
Bei einer Verwendung als antifungizide Mittel können die 2-Amino-S-substituierten Isothioureidobenzole (I) in verschiedene Formulierungen eingemengt werden, beispielsweise in Feststoffe, wie beispielsweise feinteilige Pulver, z. B. Stäube oder benetzbare Pulver, oder körnige Materialien, ferner in Flüssigkeiten, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Konzentrate, emulgierfähige Konzentrate oder Aufschlämmungen, und zwar je nach der beabsichtigten Verwendung sowie den eingesetzten Formulierungsmedien. Formulierungen, die aus benetzbaren Pulvern, Emulsionen, emulgierfähigen Konzentraten oder Suspensionen bestehen, enthalten gewöhnlich ein grenzflächenaktives Mittel Es ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von fungizid wirksamen Zubereitungen verwendet werden können, die eine fungizid wirksame Menge derartiger Verbindungen als wesentlichen Wirkstoff enthalten. Derartige Zubereitungen können ferner feinteilige trockene oder flüssige Verdünnungsmittel, Verstreckungsmittel, Füllstoffe, Konditionierungsmittel sowie Träger enthalten, beispielsweise verschiedene Tone, Diatomeenerde oder Talk, ferner Wasser sowie ver-
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schiedene organische Flüssigkeiten, beispielsweise niedere Alkanole, wie Äthanol und Isopropanol, oder Kerosin, Benzol, Toluol sowie andere Erdöldestillatfraktionen oder Mischungen davon. Für eine Verwendung fertige Formulierungen enthalten gewöhnlich ungefähr 50 bis 800 ppm des Wirkstoffs und vorzugsweise ungefähr 200 bis 500 ppm. Es ist darauf hinzuweisen, daß natürlich jeder Bestandteil in derartigen Formulierungen, wie Träger oder Verdünnungsmittel, für pharmazeutische oder landwirtschaftliche Zwecke verträglich sein muß, insbesondere gegenüber Pflanzen, welche verkaufsfähige Nutzpflanzen darstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Methoden zu.ihrer Herstellung. Durch diese Beispiele soll die Erfindung jedoch nicht beschränkt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in analoger Weise nach anderen Methoden hergestellt werden, wobei die angegebenen Ausgangsmaterialien durch entsprechende andere Materialien ersetzt werden können.
Beispiel 1
3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4- aminobenzophenon in 20 ml Dimethylformamid (DMF) werden 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur nach Beendigung der exothermen Reaktion abgekühlt. Eine 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,8 g, 0,01 Mol) wird zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. 1,42 g ' (0,01 Mol) Methyljodid werden zugesetzt. Innerhalb von 2 Minuten wird die Lösung in 200 ml Wasser eingegossen. Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Äther, Wasser und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 2,4 g (82,2 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-
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aminobenzophenon mit einem F. von 1540C (Zersetzung). Elementaranalyse für C17H17N3O3S
• 59 C 4 H 12 N
ber. •
*		 59 ,46 4 ,99 12 ,24
gef. 2 ,18 ,99 ,28
Beispiel
3-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureidc)-4-aminobenzophenon in 75 ml DMF werden 20 ml Wasser gegeben. Es bildet sich eine feine Suspension, der eine 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlosung (1,6 g; 0,02 Mol) zugesetzt wird. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden gerührt. 2,42 g (0,02 Mol) Allylbromid werden dann zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei erhält man 5 g (69 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-allylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 128 bis 1310C (Zersetzung).
Beispiel 3
3-(3-Carbomethöxy-S-benzylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 25 ml DMF, abgekühlt auf 100C, werden 5 ml Wasser (exotherm bis 200C) zugegeben. Die Lösung wird auf 100C abgekühlt, worauf 0,65 g (0,01 Mol) Kaliuinhydroxidpellets zugesetzt werden. Nach 15 Minuten dauerndem Rühren bei 100C bildet sich eine Lösung, die mit 3,42 g (0,02 Mol) Benzylbromid versetzt wird. Man läßt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen. Nach 10 Minuten wird die gebildete Suspension gesammelt. Der Filterkuchen wird
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aufeinanderfolgend mit Äther, Wasser und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 2,3 g (50 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-benzylisothioureido)-4-aminobenzpphenon, F. 175°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für
ber. : 65 C 5 H N 02
gef. : 65 ,85 5 ,05 10, 11
ispiel 4 ,11 ,18 10,
Be
3-(3-Carboäthoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer trüben Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) 3-(3-Carboäthoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF und 5 ml Wasser werden 0,33 g 0,005 Mol) Kaliumhydroxidpellets gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt. 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid werden dann zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. Weitere 15 ml DMF werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt und in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,15 g (64,4 %ige Ausbeute) 3-(3-Carboäthoxy-S-methylisothioureido) 4-aminobenzophenon, F. 144 bis 146°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C18H1QN3O3S
60 C 5 H 1 1 N
ber.: 60 ,48 5 ,36 1 1 ,76
gef.: ,20 ,24 ,85
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Beispiel 5
3-(3-Carbomethoxy-S-n-butylisothioureido)-4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von g 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 30 ml DMF werden 10 ml Wasser gegeben. Die feine Suspension wird mit einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung (0,8 g, 0,01 Mol) versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden gerührt. 1,84 g (0,01 Mol) Butyljodid werden zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt wird. Die Lösung wird in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,5 g (65 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-nbutylisothioureido) -4-aminobenzophenon, F. 132°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C20H23N3°3S
CH N
ber.: 62,31 6,01 10,90
gef.: 61,81 5,97 10,90
Beispiel 6
3-(3-Carbömethoxy-S-äthylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 10 ml Wasser zugesetzt (exotherme Reaktion). Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf eine 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,8 gV 0,01 Mol) zugesetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 1,56g(o,O1 Mol) Äthyljodid zugesetzt werden. Die Reaktipnsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt wird. Der Filterkuchen wird aufeinanderfolgend mit Äther, Wasser
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und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 1,45 g (40,6 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-äthylisothioureido)-4-aminobenzopheon, F. 155 bis 156°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C13H19N3O3S (Molekulargewicht 357416)
60 C 5 H N 76
ber.: 60 ,48 5 ,36 11, 75
gef.: /38 ,44 11,
Beispiel 7
3-O-Carbomethoxy-S-cyclohexylmethylisothioureido)-4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf eine Natriumhydroxidlösung (50 %ige wäßrige Lösung, 0,8 g, 0,01 Mol) zugesetzt wird. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 1,77 g (0,01 Mol) Cyclohexylmethylbromid werden zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 19,5 Stunden gerührt wird. Der Niederschlag wird gesammefit und aufeinanderfolgend mit Äther, Hasser und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 1,7 g S-O-Carbomethoxy-S-cyclohexylmethylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 155 bis 1580C (Zersetzung).
ElementaranaIyse für C33H27N3O3S
CHN ber.: 64,91 6,40 9,87 gef.: 65,27 6,80 9,96
Beispiel 8
3- p-Carbomethoxy-S-cyanobutylisothioureido) -4-aminobenzo-
phenon ' " '
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Zu einer Lösung von 6,5 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf eine 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (1,6 g, 0,02 Mol) zugesetzt wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden gerührt, worauf 3,24 g (^,02 Mol) 5-Bromvaleronitril zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird während weiterer 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 7,35 g (89,5 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-cyanobutylisothioureido)-4-aminobenzophenon, 155 bis 156°C, Zersetzung.
Beispiel 9
3-p-Carbomethoxy-S-athoxycarbonylpropylisothioureido)-4-
aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 ml) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7,0 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, worauf eine 50 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,8 g, 0,01 ml) zugesetzt wird. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 1,95 ig (0,01 Mol) Äthyl-4-brombutyrat werden zugesetzt. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Tagen gerührt und in ein Überschußwasser eingeschüttet. Der halbfeste teerartige Niederschlag wird gesammelt und mit 5 ml Äther verrieben. Der gebildete Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2,7 g (62 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-äthoxycarbonylpropylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 119 bis 1200C (Zersetzung).
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Beispiel 10
3- (3-Carbomethoxy-S-phthaliinidobutylisothioureido) -4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 ml) 3-(3-CarbomethoxythioureidoM-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g (0,01 ml) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 2,82 g (0,01 ml) N-(4-Brombutyl)-phthalimid zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt. Danach beginnt sich ein Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wird bei Zimmertemperatur während weiteren 30 Minuten gerührt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 2,9 g (54,7 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-phthalimidobutylisothioureido) -4-aminobenzophenon, F. 154 bis 157°C, Zersetzung.
Beispiel 11
3-(3-Carbomethoxy-S-propargylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 ml) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 1,6 g (0,02 ml) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 2,38 g (0,02 ml) Propargylbromid werden zugesetzt. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und anschließend in 500 ml Wasser eingegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 5,1 g (69 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-propargylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 1700C, Zersetzung.
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Beispiel 12
3-(3-Carbomethoxy-S-hydroxypropylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 1,6 g (0,02 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. 2,79 g (0,02 Mol) 3-Brompropanol werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitspanne von 48 Stunden gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Nach einem Rühren bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 5 Tagen wird der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 4,65 g (60 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-hydroxypropylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 1240C, Zersetzung.
Beispiel 13
3-(3-Carbomethoxy-S-butenylisothioureido)-4-aminobenzophe-
non
Zu einer Lösung von 6,59 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 1,16 g (0,02 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 2,7 g (0,02 Mol) 4-Brom-1-buten werden zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 48 Stunden gerührt und dann in 250 ml Wasser gegossen wird. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Tagen gerührt. Der weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 6,3 g (82 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-butenylisothioureido)-4-
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3<T
aminobenzophenon, F. 1220C, Zersetzung.
Beispiel 14
3-(3-Carbomethoxy-S-phenäthylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 1,6 g (0,02 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und dann mit 3,9 g (0,02 Mol) Phenäthylbromid versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 48 Stunden gerührt. Die Lösung wird anschließend in 250 ml Wasser gegossen und bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Tagen gerührt. Der feine weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 3,7 g 3-(3-Carbomethoxy-S-phenäthylisothioureido) -4-aminobenzophenon, F. 119°C, Zersetzung.
Beispiel 15
3-(3-Carbomethoxy-S-cinnamylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. 1,97 g (0,01 Mol) Cinnamylbromid werden zugegeben, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt, in 250 ml Wasser eingegossen und während weiterer 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 4,0 g
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3-(3-Carbomethoxy-S-cinnamylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 1100C, Zersetzung.
Beispiel 16
3-/Carbomethoxy-S-(3-methylbutyl)isothioureidq7-4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 15 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 1,6 g (0,02 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Dann werden 3,02 g (0,02 Mol) 1-Brom-3-methylbutan zugesetzt. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther, Wasser und Äther gewaschen. Dabei erhält man 2,3 g (29 %ige Ausbeute) 3-/£arbomethoxy-S-(3-methylbutyl)isothioureidq7-4-aminobenzophenon, F. 142 bis 144°C.
Beispiel 1 7
3-^5-Carbomethoxy-S-(2,6-dichlorbenzyl)isothioureido7-4-
aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 2,4 g (0,01 Mol) 0(-Brom-2,6-dichlortoluol werden zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 48 Stunden gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 4,5 g 3-/3-Carbomethoxy-S-(2,6 -dichlorbenzyl)isothioureido7~4-aminobenzophenon, F. 80 bis 1000C, Zersetzung.
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3JL
Beispiel 18
3-(3-Carbobutoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,71 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbobutoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 50 ml DMF werden 10 ml Hasser gegeben. Dann werden 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, worauf die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1,25 Stunden gerührt wird. 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid werden zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen wird. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,95 g (51 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbobutoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 1020C, Zersetzung.
Beispiel 19
3-(3-Carbomethoxy-S-phenoxypropylisothioureido)-4-aminoben-
zophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 0,01 Mol 3-Phenoxypropylbromid werden der Lösung zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur über das Wochenende stehengelassen wird. Die Lösung wird in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser und Hexan gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei erhält man 4,3 g (93 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxy-S-phenoxypropylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 62 bis 800C.
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3X
Beispiel 20
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Carbomethoxy-
S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Suspension von 6,58 g (0,02 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 30 ml Aceton und 10 ml Wasser werden 1,76 g (0,022 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Von der Lösung wird eine kleine Menge öl abdekantiert. Der Lösung werden dann 3,124 g (0,022 Mol) Methyljodid zugegeben. Eine gebildete dicke Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Äther, Wasser und Äther gewaschen und anschließend getrocknet. Dabei erhält man 4,66 g 3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 163 bis 164°C.
Beispiel 21
3-(3-Carbopropoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Suspension von 1,79 g (0,005 Mol) 3-(3-Carbopropoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 10 ml Aceton und 5 ml Wasser werden 0,4 g (0,005 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aufeinanderfolgend mit Aceton, Wasser.und Äther gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhält man 0,7 g (38 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbopropoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon, F. 128 bis 1300C, Zersetzung.
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Beispiel 22
3-(3-Carboisopropoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Zu einer Suspension von 1,79 g (0,005 MoI) 3-(3-Carboisopropoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 10 ml Aceton und 5 ml Wasser werden 0,4 g (0,005 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Der gelbe Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,1 g (59 %ige Ausbeute) 3-(3-Carboisopropoxy-S-methylisothioureido) -4-aminobenzophenon, F. 139 bis 1^42°C, Zersetzung.
Beispiel 23
3-(3-Carbophenäthoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Stufe A - Carbophenäthoxyisothiocyanat
Zu einer Suspension von 9,7 g (0,1 Mol) Kaliumthiocyanat in 200 ml Äthylacetat werden 18,5 g (0,1 Mol) Phenäthylchlorformiat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und durch Celite vakuumfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man rohes Carbonphenäthoxyisothiocyanat.
Stufe B - 3-(3-Carbophenäthoxythioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 2,12 g (0,01 Mol) 3,4-Diaminobenzophenon in 200 ml Äther werden 2,07 g (0,01 Mol) Carbophenäthoxyiso-
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thiocyanat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 3-(3-Carbophenäthoxythioureido)-4-aminobenzophenon.
Stufe C - 3-(3-Carbophenäthoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Mischung von 2,08 g (0,005 Mol) 3-(3-Carbophenäthoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser (exotherme Reaktion) gegeben. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf sie mit 0,4 g (0,005 Mol, 50 %ige wäßrige Lösung) Natriumhydroxid versetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf sie mit 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid versetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird vakuumfiltriert, worauf der Filterkuchen getrocknet wird. Dabei erhält man 3-(3-Carbophenäthoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon.
Beispiel 24
3-(3-Carbomethoxy-S-2-methylnaphthylisothioureido)-4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf sie mit 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt (2^21 g, 0,01 Mol)> wobei 2-Bromäthylnaphthalin zugegeben werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert, worauf der Filterku-
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chen getrocknet wird. Dabei erhält man 3-(3-Carbomethoxy-S-methylnaphthylisothioureido) -4-aminobenzophenon .
Beispiel 25
3-(S-Carbomethoxy-S-^-methoxybutylisothioureido)-4-amino-
benzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf sie mit 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf sie mit 1,67 g (0,01 Mol) 4-Methoxybutylbromid versetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird vakuumfiltriert, worauf der Filterkuchengetrocknet wird. Dabei erhält man 3-(3-Carbomethoxy-S-methoxybutylisothioureido)-4-aminobenzophenon.
Beispiel 26
3-p-Carbomethoxy-S-S-carbophenoxypropylisothioureido)-4-
aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Hasser (exotherme Reaktion) gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf sie mit 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 2,43 g (0,01 Mol) Phenyl-3-brombutyrat zugesetzt werden. Die Mischung wird wahrend einer Zeitspänne von 4 Stunden gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird im Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 3-(S-Carbomethoxy-S-S-carbophenoxypropylisothioureido)-
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4-aminobenzophenon.
Beispiel 27
i-Amino-2-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-propyl-
sulfQnyjbenzol
Stufe A - 1-Amino-2-(3-carbomethoxythioureido)-4-propylsulfonylbenzol
Zu einer Mischung von 2,14 g (0,01 Mol) 1,2-Diamino-4-propylsulfonylbenzol in 200 ml Chloroform werden 1,17 g (0,01 MoI) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 1-Amino-2-(3-carbomethoxythioureido)-4-propylsulfonylbenzol.
Stufe B - i-Amino-2-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-propylsulfonylbenzol
Zu einer Mischung aus 3,33 g (0,01 Mol) 1-Amino-2-(3-carbomethoxythioureido) -4-propylsulf onylbenzol in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser (exotherme Reaktion) gegeben. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf sie mit 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und in 2 00 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 1-Amino-2-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-propylsulfonylbenzol.
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^^ —
Beispiel 28 3- (3-Carbohexoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Stufe A - Carbohexoxyisocyanat
Zu einer Suspension von 9,7 g (0,1 Mol) Kaliumthiocyanat in 200 ml Äthylacetat werden 16,5 g (0,1 Mol) n-Hexylchlorformiat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und durch Celite vakuumfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Dabei erhält man Carbohexoxyisothiocyanat.
Stufe B - 3-(3-Carbohexoxythioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 2,12 g (0,01 Mol) 3,4-Diaminobenzophenon in 200 ml Äther werden 1,87 g (0,01 Mol) Carbohexoxyisothiocyanat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und vakuumfiltriert. Der Filterkuchen wird getrocknet. Dabei erhält man 3-(3-Carbohexoxythioureido)-4-aminobenzophenon.
Stufe C - 3-(3-Carbohexoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Mischung aus 2,0 g (0,005 Mol) 3-(3-Carbohexoxythioureido) -4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser (exothermecReaktion) gegeben. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,4 g (0,005 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird vakuumfiltriertv worauf der Filterkuchen getrocknet wird. Dabei erhält man 3-(3-Carbohexoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon.
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Beispiel 29
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-nitroanilin
Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-nitroanilin
Zu einer Lösung von 3,83 g (0,0025 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin in 800 ml Äthylacetat werden 2,8 g (0,0025 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt, worauf der Niederschlag gesammelt und getrocknet wird. Dabei erhält man 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-nitroanilin in einer Menge von 2,5 g. F. 229°C (Zersetzung).
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-nitroanilin
Zu einer Lösung von 2>0 g (0,0074 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-nitroanilin in 20 ml DMF werden 4 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird warm und wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 0,59 g (0,0074 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 45 Minuten gerührt wird. 1,05 g (0,0074 Mol) Methyljodid werden zugesetzt, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt und dann in 300 ml Wasser eingegossen wird. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-nitroanilin, F. 169 bis 1710C, Zersetzung.
Beispiel 30
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-anilin
Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)anilin
Zu einer eiskalten Lösung von 2,75 g (0,025 Mol) o-Phenylendiamin in 400 ml Äther werden 2,93 g (0,025 Mol) Carbometh-
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oxyisothiocyanat gegeben. Es bildet sich sofort eine Suspension. Die Reaktionsmischung wird bei 00C während einer Zeitspanne von 5 Minuten gerührt, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt wird. Das Produkt wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 2-(3-Carbometh-> : oxythioureido)anilin in einer Menge von 4,25 g. F. 190 bis 1910C, Zersetzung.
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)anilin
Zu einer Lösung von 2,25 g (0,01 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido)anilin in 25 ml DMF werden 5 ml Wasser gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 0,8 g (0,01 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid werden zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während einer Seitspanne von 3 Minuten gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen wird. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 5 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann getrocknet. Dabei erhält man 2r(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)anilin in einer Menge von 1,6 g.
Beispiel 31
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsulfo-
nylanilin
Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-phenylsulfonylanilin
Zu einer Lösung von 4,96 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-phenylsulfonylanilin in 200 ml Äther und 150 ml Chloroform wer den 2,34 g (0,02 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben.
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Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Dabei erhält man 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-phenylsulfonylanilin in einer Menge von 2,65 g. F. 1970C, Zersetzung.
Elementaranalyse für C11-H11-HoO4S1
49 C 4 H 11 N
ber. : 49 ,30 4 ,14 11 ,50
gef.: ,03 ,21 ,05
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsuIfony!anilin
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0025 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-phenylsulfonylanilin in 15 ml DMF werden 3 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,22 g (0,0027 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 0,39 g (0,0027 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird in einen Oberschuß Wasser gegossen, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt wird. Dabei erhält man 0,75 g 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsulfonylanilin, F. 126 bis 1300C, Zersetzung.
Beispiel 32
3-(3-Carbomefchoxy-S-methylisothioureido)-4-aminoacetophenon
Stufe A - 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminoacet:ophenon
Zu einer Lösung von 0,85 g (0,0057 Mol) 3,4-Diaminoacetophenon in 150 ml Chloroform werden 0,66 g (0,0057 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben, worauf die Lösung bei
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Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt wird. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 0,35 g 3-(2-Carbomethoxythioureido)-4-aminoacetophenon, F. 2000C,
Zersetzung.
Stufe B - 3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-aminoacetophenon
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00187 Mol) 3-(2-Carbomethoxythioureido)-4-aminoacetophenon in 15 ml DMF werden 4 ml
Wasser gegeben, worauf 0,15 g (0,00187 Mol) einer 50 %igen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1
Stunde gerührt, worauf 0,127 g (0,00187 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser gegossen und bei
Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von T 1/2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 0,25 g 3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-aminoacetophenon, F. 165
bis 167°C, Zersetzung.
Beispiel 33
3- (3-Carbomethoxy-S-nonadecylisothioureido)-4-aminobenzo-
phenon
Zu einer Suspension von 1,65 g (0,005 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 15 ml Aceton und 5 ml Was ser werden 0,4 g (0,005 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natrium hydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt, worauf 1,97 g (0,005 Mol) 1-Jodnonadecanan in 50 ml Aceton zugesetzt wer den. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 42 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird
durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen und ge-
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trocknet. Dabei erhält man 1,05 g 3-(3-Carbomethoxy-S-nonadecylisothioureido) -4-aminobenzophenon, F. 76 bis 800C, Zersetzung.
Beispiel 34
3-/3-Carbo-(2-methoxyäthoxy) -S-methylisothioureido/^-amino-
benzophenon
Stufe A - 2-Methoxyäthylchlorformiat
Zu einer eisgekühlten Lösung von 87 g (0,11 Mol, 12,5 % in Benzol) Phosgen in 25 ml Benzol werden 7,6 g (0,1 Mol) Methylcellosolve in 50 ml Benzol gegeben. Die Lösung wird bei 5°C während einer Zeitspanne von 2 Stunden sowie bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 15,1 g 2-Methoxyäthylchlorformiat in Form eines farblosen Öles.
Stufe B - Carbo(2-methoxy)äthoxyisothiocyanat
Zu einer Suspension von 9,7 g (0,1 Mol) Kaliumthiocyanat in 150 ml Äthylacetat werden g mit Oxyäthylchlorformiat in 25 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, während einer Zeitspanne von 1 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum bei Zimmertemperatur konzentriert, wobei man 15 g Carbo-(2-methoxy)äthoxyisothiocyanat in Form einer orangen Flüssigkeit erhält.
Stufe C - 3-/3-Carbo-(2-methoxy)äthoxythioureido^-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 4,24 g (0,02 Mol) 3,4-Diaminobenzophenon in 500 ml Äther werden 3,22 g (0,2 Mol) Carbo-(2-methoxy)äthoxyisothiocyanat gegeben. Die Lösung wird während einer Zeitspanne
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von 1 Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 2,85 g 3-/3-Carbo-(2-methoxy)äthoxythioureido7-4-aininobenzophenon, F. 147 bis 151°C, Zersetzung.
Elementaranalyse für C^H^N-jO.S
CHN ber.: 57,86 5,13 11,29
gef.: 57,89 5,82 10,77
Stufe D - 3-Z3-Carbo-(2-methoxy)äthoxy-S-methylisothioureido7-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 1,87 g (0,005 Mol) 3-/3-Carbo- (2-methoxy)-äthoxythioureido?-4-aminobenzophenon in 15 ml Dimethylformamid werden 3 ml Wasser gegeben. Diese Lösung wird mit 0,4 g einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 0,71 g (0,005 Mol) Methyljodid werden zugegeben, worauf die Lösung bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt wird. Die Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 1,1 g 3-/5-Carbo-,(2-methoxy)äthoxy-S-methylisothioureidq7-4-aminobenzophenon.
Elementaranalyse für C
19'
CHN ber.: 58,90 5,46 10,85
gef.: 58,31 5,34 11,05
Beispiel 35
3-Amino-4-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-benzophenon
Stufe A - 3-Nitro-4-(3-carbomethoxythioureido)benzophenon
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Eine Mischung aus 9,9 g (0,041 Mol) 3-Nitro-4-aminobenzophenon und 4,8 g (0,041 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat in 25 ml Acetonitril wird während einer Zeitspanne von 17 Stunden gerührt und am Rückfluß behandelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 8,7 g 3-Nitro-4-(3-carbomethoxythioureido)-benzophenon, F. 178 bis 1830C, Zersetzung.
Stufe B - 3-Amino-4-(3-carbomethoxythioureido)benzophenon
Eine Mischung aus 3,6 g (0,01 Mol) 3-Nitro-4-(3-carbomethoxythioureido) benzophenon, 11,3 g (0,05 Mol) Zinn(II)-chlorid, 20 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure, 40 ml Methanol und 40 ml Essigsäure wird unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach 10 Minuten ist die Hauptmenge des Feststoffs gelöst. Die Reaktionsmischung wird während insgesamt 35 Minuten am Rückfluß behandelt und dann zur Entfernung einer kleinen Menge eines gefärbten Materials filtriert. Das Filtrat wird zu 600 ml Wasser unter Rühren gegeben. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Dabei erhält man 3,5 g 3-Amino-4-(3-carbomethoxythioureido)benzophenon, F. 1870C (Zersetzung).
Stufe C - 3-Amino-4-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-benzophenon .
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 2,5 g (0,0076 Mol) 3-Amino-4-(3-carbomethoxythioureido)benzophenon in 20 ml Dimethylformamid werden 0,61 g (0,0076 Mol) einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung in entionisiertem Wasser (10 ml) gegeben. Die gebildete klare rotorange gefärbte Lösung wird auf 4°C abgekühlt, worauf 1,1 g (0,0076 Mol) Methyljodid zugesetzt werden. Die Temperatur steigt auf 7°C (pH 7,8) an. Nach 3 Minuten wird die Reaktionsmischung unter Rühren zu 200 ml entionisiertem Wasser gegeben. Der Niederschlag wird gesammelt. Man erhält 1,8 g 3-Amino-4-(3-
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carbomethoxy-S-methylisothioureido)benzophenon.
Elementaranalyse C für H C1 7 H1 ,N3O3S 9 S
59,45 ,00 N 8 ,34
ber . : 59,48 5 ,11 1 2, 24 ,90
gef. : Beispiel 36 5 1 2, 59
3-^3-Carbomethoxy-S-(2-nitro)benzylisothioureidq7-4-arainobenzophenon
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml Dimethylformamid werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. 2,1 g (0,01 Mol) o-Nitrobenzylbromid in 20 ml Dimethylformamid werden zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt und in 300 ml Wasser gegossen. Es bildet sich eine Suspension, die bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt und dann durch Filtration gesammelt und getrocknet wird. Man erhält 4,25 g 3-/3-Carbomethoxy-S-(2-nitro)benzylisothioureidq7-4-aminobenzophenon, F. 75 bis 85°C, Zersetzung.
Elementaranalyse für C23H20N4°5S
59 C 4 H 1 N 06
ber. : 57 ,47 4 ,34 1 2, 98
gef.: ,91 ,20 2,
Beispiel 37
S-ZS-Carbomethoxy-S-(p-nitro)benzylisothioureido7-4-aminobenzophenon
709846/1092
Zu einer Lösung von 3,29 g (0,01 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 25 ml DMF werden 7 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,8 g einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 2,11 g(0,01 Mol) p-Nitrobenzylbromid in 20 ml DMF zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Dabei erhält man 4,25 g 3-/3-Carbomethoxy-S-(p-nitro)benzylisothioureidq7-4-aminobenzophenon, F. 100 bis 1050C, Zersetzung.
menta rana lyst ϊ für H C23H 20 N4O5S
C ,34 N
ber. : 59, 47 4, ,29 1 2, 06
gef. : 57, 91 4, 1 1, 89
Nach der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise, wobei das p-Nitrobenzylbromid durch eine äquimolare Menge an p-Methylbenzylbromid, m-Methylbenzylbromid, p-Chlorbenzylchlorid, Crotylchlorid sowie 3-Chlor-2-methylpropen ersetzt wird, und wobei im wesentlichen die beschriebene Arbeitsmethode eingehalten wird, erhält man die entsprechenden folgenden Verbindungen.
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Tabelle
Beispiel Nr.
Verbindung F.
Elementaranalyse
O CD OO
38
39
40
41
42
-S- (4-methyl) -benzylisotMoureido7-4-anünc± >enzqphenan
isothioureido7-4-aminobenzophencn
3-/3-CaTbCnEtIiOiXy-S- (p-chloro) benzylisothioureido7-4-aniLnct)enzc3phenc3n
S-ZS-Carbomethoxy-S-(buten-2-yl)-isotMcureido7-4-aminabenzophenon bis 159°C
bis 145°C
bis 155°C
bis 1570C
bis 112°C
2-yl)'isothioureidp7-4-aminobenzcphenon C24H23N3O3S
ber.: C 66,49; H 5,35; N 9,69
gef.: C 65,93; H 5,42; N 10,09
C24H23N3O3S
ber.: C 66,49; H 5,35; N 9,69
gef.: C 65,85; H 5,33; N 9,89
C23H20ClN303S
ber.: C 60,85; H 4,44; N 9,26
gef.: C 61,04; H 4,43; N 9,40
C20H21N3O3S
ber.: C 62,64; H 5,52; N 10,96
gef.: C 63,24; H 5,49; N 12,11
C20H21N3O3S
ber.: C 62,64; H 5,52; N 10,96
gef.: C 61,78; H 5,35; N 11,65
Beispiel 43
3- (S-Carbomethoxy-S^-/.!- (4-acetamidophenylthio)phenyl-
carbamyl/athylisothioureido^-aminobenzophenon
Stufe A - 4-(3-Brompropionamido)-4'-nitrodiphenylsulfid
Zu einer Suspension von 7,4 g (0,03 Mol) 4-Amino-4'-nitrodiphenylsulf id in 200 ml Toluol werden 5,14 g (0,03 Mol)
3-Brompropionylchlorid gegeben. Die Mischung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden am Rückfluß behandelt und gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 10,1 g 4-(3-Brompropionamido)4'-nitrodiphenylsulfid, F. 136 bis 138°C (Zersetzung).
Stufe B - 4-(3-Brompropionamido)-4'-aminodiphenylsulfid
Zu einer Suspension von 4 g (0,0105 Mol) 4-(3-Brompropionamido) -4 '-nitrodiphenylsulf id in 250 ml Äthanol werden 0,2 g Palladium-auf-Kohlenstoff (5 %) gegeben. Die Mischung wird auf einer Parr-Hydriereinrichtung während einer Zeitspanne von 5 Stunden geschüttelt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Es erfolgt keine Wasserstoffauf nähme. Die Mischung wird mit Stickstoff gespült, worauf 1 g Raneynickel zugesetzt wird. Die Mischung wird auf einer Parr-Hydrierungsvorrichtung (Anfangsdruck 3,5 kg/cm2) während einer Zeitspanne von 5 Stunden geschüttelt. Nach 5 Stunden sind 450 g Wasserstoff aufgenommen worden. Die Reaktionsmischung wird unter Druck während einer Zeitspanne von 18 Stunden gehalten, wobei nach dieser Zeitspanne die Gesamtwasserstoffaufnähme 900 g beträgt. Die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Dabei erhält man 2,7 g A-(3-Brompropionamido)-4'-aminodiphenylsulfid, F. 141 bis 148°C (Zersetzung).
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sr
Stufe C - 4-(3-Brompropionamido)-4'-aceramidodiphenylsulfid
Zu einer Suspension von 2 g (0,0057 Mol) 4-(3-Brompropionamido) -4 '-aminodiphenylsulf id in 150 ml Toluol werden 0,58 g (0,0057 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Die Suspension wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Rückfluß behandelt und gerührt, worauf man sie bei Zimmertemperatur über Nacht stehenläßt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 1,4 g 4-(3-Brompropionamido)-4'-acetamidodiphenylsulfid, 189 bis 193°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C17H1
51 C 4 H 7 N
ber. : 52 ,97 4 ,36 7 ,12
gef. : ,70 ,50 ,43
Stufe D - 3-(3-Carbomethoxy)-S-2-/4-(4-acetamidophenylthio)-phenylcarbamylj7äthylisothioureido-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 0,84 g (0,00254 Mol) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon in 10 ml DMF und 2 ml Wasser werden 0,2 g einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 1 g 4-(3-Brompropionamido)-4'-acetamidodiphenylsulfid und 5 ml DMF zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 18 Stunden gerührt, worauf sie in 300 ml Wasser gegossen wird. Dann wird während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhält 1,45 g 3- (3-Carbomethox}}-S-2-/4-(4-acetoamidophenylthio)phenylcarbamyl7äthylisothioureido-4-aminobenzophenon, F. 1200C, Zersetzung bei 162 bis 166°C.
Elementaranalyse für C33H31N5O5S3
709846/1092
C 44 76 4 H 1 N 91
ber. : 61, 14 4 ,87 1 ο, 57
gef. : 61, ,91 1,
Beispiel
2- (3-Carbomethoxy-S-inethylisothioureido) -4-phenoxysulfonylanilin
Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-phenoxysulfonylanilin
Zu einer Lösung von 5,28 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-Phenoxysulfonylanilin in 350 ml Äther werden 2,34 g (0,02 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,6 5 g 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-phenoxysulfonylanilin, F. 185 bis 186°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für ^i5H15N3°5^2
CHN
ber.: 47,23 3,96 11,02
gef.: 47,83 4,13 10,66
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenoxysulfony!anilin
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0105 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido) -4-phenoxysulfonylanilin in 25 ml DMF und 5 ml Wasser werden 0,84 g einer 50 %igen wäßrigen Lösung von Natriumyhdroxid gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 1,49 g Methyljodid zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1/2 Stunde gerührt, in 500 ml Wasser gegossen, worauf der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt und ge-
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trocknet wird. Man erhält 3,4 g 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenoxysulfonylanilin, F. 108 bis 113°C.
Elementaranalyse für C16H.. N3O5S2
> 45 C 59 4 H 1 0 N 1 6 N
ber. • 48, 20 4 ,33 1 0 ,63 1 5 ,22
gef. 48, ,41 ,74 ,89
Beispiel
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-butylanilin Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-5-n-butylanilin
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,0305 Mol) 4-n-Butyl-p-phenylendiamin in 250 ml Äther werden 3,57 g (0,0305 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt (es beginnt sich ein sehr feiner Niederschlag zu bilden). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über das Wochenende gerührt, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet wird. Man erhält 1,15 g 2-(3-Carbomethoxythioureido) -5-n-butylanilin, F. 162 bis 165°C (Zersetzung).
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-butyl anilin
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,00355 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido) -5-n-butylanilin in 15 ml DMF werden 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 0,284 Mol einer 50 %igen Natriumhydroxidlösung zuge setzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt, worauf 0,505 g Methyljodid zugesetzt werden. Die Lösung wird bei Zimmertempera tur während einer Zeitspanne von 10 Minuten gerührt und anschließend in 200 ml Wasser gegossen. Die Suspension
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wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 10 Minuten gerührt, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet wird. Dabei erhält man 0,8 g 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-butylanilin.
Elementaranalyse für ci4H2iN3°2S
CH NS
ber.: 56,92 7,17 14,22 10,86 gef.: 57,15 7,11 14,47 10,48
Ersetzt man das 4-n-Butyl-o-phenylendiamin der Stufe A von Beispiel 45 durch 3,4-Diaminopropylthiobenzol und hält im wesentlichen die in dem genannten Beispiel beschriebene Arbeitsweise ein, dann erhält man 2-(3-Carbomethoxythioureido) 5-propylthioanilin, F. 167 bis 1680C (Zersetzung), wobei bei der Behandlung dieses Produktes mit Methyljodid in der in Stufe B von Beispiel 45 beschriebenen Weise 2-(3-carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propylthioanilin erhalten wird.
Elementaranalyse für ci3HigN3°2S2
CHN S
ber.: 49,81 6,12 13,41 20,45 gef.: 49,17 6,02 13,53 20,58
Beispiel 46
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-propylthioanilin
Stufe A - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-propylthionitrobenzol
Eine Mischung aus 5,4 g (0,026 Mol) 2-Nitro-5-propylthioanilin, 3,1 g (0,026 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat sowie 10 ml Acetonitril wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt und am Rückfluß behandelt. Die Reaktionsmischung
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wird abgekühlt. Dann wird Äther zugesetzt, worauf die Mischung filtriert wird. Dabei erhält man 6,3 g 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-propylthionitrobenzol, F. 123 bis 125°C.
Stufe B - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-propylthioanilin
Eine Mischung aus 8,8 g (0,027 Mol) 2-(3-Carbomethoxythioureido) -4-propylthionitrobenzol, 30,2 g (0,135 Mol) Zinn(II)-chlorid, 30 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure, 60 ml Essigsäure und 60 ml Methanol wird während einer Zeitspanne von 1/2 Stunde gerührt und am Rückfluß behandelt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung verrührt und filtriert. Dabei erhält man 6,7 g 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-propylthioanilin, F. 127 bis 135°C (Zersetzung).
Stufe C - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylthioureido)-4-propylthioanilin
Nach der in Stufe B von Beispiel 45 beschriebenen Arbeitsweise wird das 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-propylthioanilin mit Methyljodid zur Gewinnung von 2-(3-Carbomethoxy-S-methylthioureido)-4-propylthioanilin umgesetzt.
Elementaranalyse für C13H19N3S2O2
CHN S
ber.: 49,81 6,12 13,41 20,45
gef.: 49,89 6,16 13,39 20,26
Verwendet man anstelle des 2-Nitro-5-propylthioanilins der Stufe A gemäß Beispiel 46 eine äquimolare Menge 2-Nitro-5-phenylthioanilin und hält man die bei der Durchführung der Stufen A bis C gemäß Beispiel 46 beschriebenen Arbeitsweisen ein, dann erhält man 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylthioanilin, F. 126 bis 1280C (Zersetzung).
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Beispiel 47
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(p-chlor)benzyl-
thioanilin
Stufe A - 2-Nitro-5-(p-chlor)benzylthioanilin
3,1 g (0,018 Mol) 5-Chlor-2-nitroanilin werden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst. 2,85 g (0,018 Mol) 4-Chlorbenzylmercaptan und 4 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 10 ml Dimethylformamid anschließt. Die Suspension wird bei 760C während einer Zeitspanne von 8 Stunden gerührt und erhitzt. Sie wird dann in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Es bildet sich ein gelber Feststoff, der durch Vakuumfiltration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 4,0 g (93 %) 2-Nitro-5-(p-chlor)-benzylthioanilin, F. 160 bis 163°C (Zersetzung).
Stufe B - 1-(p-Chlor)benzylthio-3-(3-carbomethoxythioureido)-4-nitrobenzol
Zu einer Lösung von 3,6 g (0,013 Mol) 2-Nitro-5-(p-chlor)-benzylthioanilin in 75 ml Aceton werden 1,5 g (0,013 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat in 10 ml Aceton gegeben. Die Reaktionsmischung wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde zum Sieden erhitzt. 5 Tropfen Triäthylamin werden zugesetzt, worauf das Rühren bei Zimmertemperatur über das Wochenende fortgesetzt wird. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 2,3 g 1-(p-Chlor)benzylthio-3-(3-carbomethoxythioureido) -4-nitrobenzol , F. 180 bis 1900C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C16H..-ClN,S O„
46 C 3 H 1 N ,20 1 S ,57 8 Cl
ber. : 46 ,65 3 ,43 1 0 ,27 1 5 ,73 8 ,61
gef. : ,48 ,38 1 4 ,36
709.848/1092
Stufe C - 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-(p-chlor)-benzylthioanilin
Eine Mischung aus 1,8 g 1-(p-Chlor)benzylthio-3-(3-carbomethoxythioureido)-4-nitrobenzol, 10 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure, 20 ml Methanol, 20 ml Essigsäure und 5,1 g (0,0226 Mol) Zinn(II)-chlorid wird während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zur Entfernung einer kleinen Menge eines unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wird in 500 ml Wasser unter Rühren gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,4 g 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-(p-chlor)benzylthioanilin, F. 161 bis 162°C.
Stufe D - 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-(p-chlor)benzylthioanilin
Eine Mischung aus 0,9 g 2-(3-Carbomethoxythioureido)-4-(p-chlor)benzylthioanilin und einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (0,0976 g) in 10 ml DMF wird auf 50C abgekühlt. Eine Lösung von 0,4 g Methyljodid in 1 ml DMF wird unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 100C an. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad während einer Zeitspanne von 5 Minuten gerührt, und dann bei fortwährendem Rühren in 400 ml Eiswasser gegossen. Das wäßrige Material wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird entfernt. Dabei erhält man 3,0 g des Produktes. Ein weiterer Niederschlag bildet sich in der wäßrigen Schicht, wobei dieser Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet wird. Man erhält 0,2 g des Produktes. Das Material wird zusammengefaßt und analysiert. Elementaranalyse für C17H^gClN3S2O2
C H N S Cl ber.: 51,56 4,61 10,78 15,27 9,00 gef.: 51,01 4,59 10,61 16,10 8,95
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Beispiel 43
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propylsulfinyl-
aiiilin
Einer gerührten Aufschlämmung von 1,7 g (0,0542 Mol) 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propylthioanilin in 50 ml Äther werden 1,1 g (0,0053 Mol) einer 85 %igen m-Chlorperoxybenzoesäure in 20 ml Äther zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, worauf 50 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt werden. Die Schichten trennen sich. Die organische Schicht wird mit zwei weiteren Portionen einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Dabei erhält man 0,5 g des Rohproduktes, das durch Chromatographie gereinigt wird (Kieselgelsäule, entwickelt mit Äthylacetat). Die Umkristallisation erfolgt aus Äther. Dabei erhält man reines 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propylsulf inylanilin, F. 131 bis 132°C, Zersetzung. -
Elementaranalyse für C1OH10NoS9
C H N S
ber.: 47,39 5,82 12,76 19,31 gef.: 47,48 5,98 12,75 19,46
Beispiel 49
2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsulfinyl-
anilin
Eine Mischung aus 6,0 g (0,0173 Mol) 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylthioanilin und 200 ml Methylenchlorid wird auf -15°C abgekühlt und durch Celite filtriert. Dem Filtrat (00C) werden 3,6 g (0,0177 Mol) einer 85 %igen m-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt. Die Mischung wird bei 0 + 100C während einer Zeitspanne von 20 Minuten gerührt, dann mit vier 75 ml Portionen einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird ge-
709848/1092
52 C
ber. : 52 /89
gef. : /46
trocknet (MgSO4) und konzentriert. Äthylacetat wird zugesetzt, worauf die unlöslichen Verunreinigungen durch Filtration entfernt werden. Das Filtrat wird erneut konzentriert, worauf der Rückstand aus Äther umkristallisiert wird. Man erhält 3,5 g (56 %ige Ausbeute) 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsulfinylanilin, F.; 126 bis 128°C, Zersetzung.
Elementaranalyse für ci6H17N3°3S2
HNS
4.72 11,56 17,66
4.73 11,64 18,16
Nachfolgend wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden.
Herstellungsmethode A:
3- (3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 63,6 g (0,3 Mol) 3,4-Diaminobenzophenon in 1,5 1 Chloroform werden tropfenweise 52,6 g (0,45 Mol) Carbomethoxyisothiocyanat während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt von 25 auf 300C an. Es bildet sich eine Suspension. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten gerührt, worauf der Niederschlag durch Filtration/gesammelt wird. Das gesammelte Produkt wird mit Chloroform gewaschen, in 500 ml Äther verrieben, gesammelt und getrocknet. Man erhält 79,8 g (80,9 %ige Ausbeute) 3-(3-Carbomethoxythioureido)-4-aminobenzophenon, F. 192°C, Zersetzung.
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Herstellungsmethode B:
3-(Carboäthoxythioureido)-4-aminobenzophenon
Zu einer Lösung von 4,24 g (0,02 Mol) 3,4-Diaminobenzophenon in 600 ml Äther werden 2,62 g (0,02 Mol) Carboäthoxyisothiocyanat gegeben. Die gebildete Suspension wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 45 Minuten gerührt, worauf der Niederschlag durch Filtration gesammelt wird. Man erhält 3,1 g (45 %ige Ausbeute) 3-(Carboäthoxythioureido) -4-aminobenzophenon in Form eines gelben Pulvers, F. 2000C, Zersetzung.
Verwendet man anstelle des Carboäthoxyisothiocyanats
gemäß der Herstellungsmethode B ein äquimolare Menge Carbon-propoxyisothiocyanat, Carboisopropoxyisothiocyanat sowie Carbo-n-butoxyisothiocyanat und hält man im wesentlichen die dort beschriebene Arbeitsweise ein, dann erhält man
3-(Carbo-n-propoxy)-4-aminobenzophenon, 3-(Carboisopropoxy)-4-aminobenzophenon bzw. 3-(Carbo-n-butoxy)-4-aminobenzophenon .
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Claims (18)

  1. Patentansprüche
    worin R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, mehrkerniges Aralkyl, einkerniges Aralkyl, gegebenenfalls substituiert in dem Arylring mit 1 bis 3 Substituenten, einkerniges Aryloxy-(C1-Cg) alkyl, Cycloalky!alkyl, Cyano(C.-Co)-alkyl, Hydroxy (C.-Cg) alkyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Phthalimido (C-j-Cg) alkyl, Phenoxycarbonyl (C1-Cg) alkyl oder Carbamoyl(C--Cg)alkyl, wobei das N-Atom als Substituenten eine einkernige Arylgruppe enthält, die selbst gegebenenfalls einen Alkanoylaminoarylthiosubstituenten enthält, steht, R
    I oder (C1-Cg) Alkoxy (C1-Cg) alkyl bedeutet, X (1) Wasserstoff, (2) Nitro, (3) Halogen, (4) (C3-C5)-Alkanoyl, (5) (C1-C4) Alkyl, (6) Thiocyanato, (7) Y-S(O) , wobei Y (C1-C5)Alkyl, (C3-Cg)Alkenyl, (C3-Cg)Alkinyl, (C3-C,)Cycloalkyl, ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus oder substituiertes oder nichtsubstituiertes einkerniges Aryl oder Aralkyl ist und η 0 bis 3 ist, (8) Alkoxycarbonylamino, (9) yfi-, wobei Y1 einkerniges Aryl, (C3-C7)Cycloalkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, oder (10) Y11O bedeutet, wobei Y" (C1-C5)-Alkyl, einkerniges Aryl, (C3-Cg)Alkenyl, einkerniges Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, unter der Voraussetzung, daß die vorstehend definierten Gruppen Y, Y1 oder Y" mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die aus (a) Halogen, (b) Cyano, (c) Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylthio,
    709848/1092 ORIGINAL INSPECTED
    Alkylsulf inyl, Alkylsulfonyl und Carboalkoxy, wobei jede dieser unter (c) angegebenen Gruppen nicht mehr als acht Kohlenstoffatome enthält, (d) Phenylthio, (e) Phenylsulfinyl, (f) Phenylsulfonyl, (g) Phenoxy, (h) Halogenphenoxy, (i) Benzyloxy und (j) Trifluormethyl ausgewählt sind., oder für pharmazeutische oder landwirtschaftliche Zwecke verträgliche Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I , oder ein Amid, wobei die -OR'-Gruppe der Formel I durch eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ersetzt ist.
  2. 2. Verb.induna der Formel
    I' 1 MH-C=N-C-OR
    I
    SR
    worin R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, mehrkerniges Aralkyl, einkerniges Aralkyl, einkerniges Aryloxy (C-,-C6) alkyl, Cycloalkylalkyl, Cyano(C3-C6) alkyl, Hydroxy-(C3-Cg) alkyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Phthalimido(C3-Cg) alkyl oder Phenoxycarbonylalkyl steht, R1 (C1-Cg)Alkyl bedeutet, X Wasserstoff, Nitro, Halogen, (C2-C5) Alkanoyl, (C-.-C5) Alkoxy, (C--C-)-Alkyl, Thiocyanato, (C1-C4)AIkVl S(O) , wobei η 0 bis 2 ist, Alkoxycarbonylamino, Benzoyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl ist, ein für pharmazeutische oder landwirtschaftliche Zwecke verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß vorstehender Definition, oder ein Amid, wobei die -OR'-Gruppe in einer Verbindung, wie sie vorstehend definiert worden ist, durch eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ersetzt ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    709846/1092
    NH-C=NC-OR3
    I (IA)
    I 2
    SR
    worin R3 für (C1-C4)AIkYl steht, R2 (C1-C (C3-C8)Alkenyl, (C3-Cg)Alkinyl, Benzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, Phenäthyl, (C5-C6) Cycloalkyl (C1-C4) alkyl, Phenoxy (C,-Cfi) alkyl, Cyano (C15-Cg) alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Phthalimide» (C -Cß)alkyl, Phenyl (C3-C6) alkenyl oder Hydroxy(Cj-Cg) alkyl ist, und X Wasserstoff, (C1-C4)AIkYl, Alkoxycarbonylamino mit bis zu vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, (C.-C,.)-Alkoxy, (C1-C4)AIkVItIIiO, (C1-C4)AIkYlSuIfXnYl, (C,-C4)Alkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, (C2 -C1-)Alkanoyl oder Benzoyl darstellt, ein für pharmazeutische oder landwirtschaftliche Zwecke verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß vorstehender Definition oder ein Amid, wobei die -OR -Gruppe in der Formel (IA) durch eine aminosubstituierte Aminogruppe ersetzt ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für 5-Benzoyl steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-aminobenzophenon oder einem Salz oder Amid davon besteht.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-5-propylthioanilin oder einem Salz oder Amid davon besteht.
    709846/1092
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylthioanilin oder einem Salz oder Amid davon besteht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 2-(3-Carbomethoxy-S-methylisothioureido)-4-phenylsulfinylanilin oder einen Salz oder Amid davon besteht.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 3-(3-Carbomethoxy-S-hydroxypropylisothioureido)-4-aminobenzophenon oder einem Salz oder Amid davon besteht.
  10. 10. Anthelmintische oder fungizide Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der
    Ansprüche 1 bis 9 sowie einen für pharmazeutische oder für landwirtschaftliche Zwecke verträglichen Träger oder ein für diese Zwecke geeignetes Verdünnungsmittel enthält.
  11. 11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einerEinheitsdosierungsform vorliegt.
  12. 12. Fungizides Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es : in Form (a) eines Staubes, eines Granulats oder einer Aufschlämmung oder (b) in Form eines benetzbaren Pulvers, einer Emulsion, eines emulgierfähigen
    Konzentrats oder einer Suspension mit jeweils einem
    Gehalt an einem grenzflächenaktiven Mittel vorliegt.
  13. 13. Verfahren zur Bekämpfung von Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß auf die von Pilzen befallene Stelle eine fungizid wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der
    Ansprüche 1 bis 9 aufgebracht wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Pilze auf Saaten, die verkaufsfähige Nutzpflanzen ergeben, oder auf Nutzpflanzen aufgebracht werden.
    709846/1092
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    mit einer Base behandelt wird, worauf sich eine Behand-
    2
    lung mit einer Verbindung der Formel RX anschließt,
    wobei in den obigen Formeln R, R und X die in An-
    ,2
    spruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X'
    Halogen oder Sulfonat steht.
    für
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es in Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 400C durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur zwischen 10 und 400C durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9 hergestellt wird.
    709846/1002
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