AT301540B - Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Isothiocyanophenyl)-thiazole und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Isothiocyanophenyl)-thiazole und ihrer Salze

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AT301540B
AT301540B AT199671A AT199671A AT301540B AT 301540 B AT301540 B AT 301540B AT 199671 A AT199671 A AT 199671A AT 199671 A AT199671 A AT 199671A AT 301540 B AT301540 B AT 301540B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   4- (Isothiocyanophenyl)-thiazole   und ihrer Salze, welche beide Verbindungsklassen wertvolle anthelmintische Mittel darstellen. 



   Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen an Warmblütern grosse Schäden. So zeigen z.   B.   von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, an denen die Tiere eingehen können. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekanntgeworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu   enges Wirkungsspektrum   besitzen.

   So ist beispielsweise d, 1-2, 3,5, 6-Te-   trahydro-6-phenyl-imidazo [2, 1-5]thiazol,   bekannt aus der niederländischen Patentschrift   Nr. 6505 806,   nur gegen Nematoden, nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam. 



   In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff"Helminthen"Nematoden, Cestoden und Tre-   matoden verstanden, also Helminthen des   Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe. 



   Die neuen   4- (Isothiocyanophenyl)-thiazole   entsprechen der Formel 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeuten :   R,   Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, oder die Isothiocyano- gruppe, u. zw. letztere in einer von der Orthostellung zur vorhandenen Isothiocyanogruppe verschiede- nen Position,   R   Wasserstoff, Halogen, einen niederen Alkyl-,   Alkoxy-oder Alkylthiorest,   einen Dialkylaminorest,
Rs Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. 



   Als   niedere Alkylreste Rl, R ;   und Rs sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also die folgenden : Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, sec.-Butylreste. 



   Alkoxy-,   A1kylthio- und Dia1kylaminoreste Rl   bzw.   R   weisen je höchstens 4 Kohlenstoffatome in gerader Kette oder 3 bis 4 Kohlenstoffatome in verzweigter Kette auf. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom. 



   Die   4- (Isothiocyanophenyl)-thiazole   der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 4- (Aminophenyl)-thiazol der Formel 
 EMI1.2 
 in der   Rtl   Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, oder die Amino- gruppe, u. zw. letztere in einer von der Orthostellung zur vorhandenen Aminogruppe verschie- denen Position bedeutet, während
Ru und   ru   die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, entweder a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel 
 EMI1.3 
 in der
Hal Chlor oder Brom,
Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt, oder 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 b) mit einem Sulfid der Formel 
 EMI2.1 
   in der Alkyl einen niederen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, -umsetzt ;

   oder   
 EMI2.2 
    (triha-logenalkyl)-estern umsetzt ;   oder d) mit Phosgen und Phosphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten   Lösungs- oder  
Verdünnungsmittel umsetzt ; oder e) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Koh- lenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff, oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden ther- misch zersetzt ; oder f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert ; oder g) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins unsetzt ;

   oder h) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt. 



   Die Verfahren werden vorzugsweise in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt. 



   Für das erfindungsgemässe Verfahren werden als unter a) genannte Thiokohlensäurederivate   z. B.   entweder Thiophosgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen zwischen 0 und   750C   oder   N, N-Diäthylthiocarbamoylchlorid   bei Temperaturen zwischen 40 und 2000C verwendet. 



   Bei der Einführung der Thiocarbonylgruppe handelt es sich um an sich bekannte Methoden : Reaktionen von Aminen mit Thiophosgen (a) sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 9   [1955],   S. 876 beschrieben, die Verwen- 
 EMI2.3 
 
Pharm. Bd. 295 [1962], S. 146 bisBis-thiocarbamoylsulfiden (b) von F. H. Marquardt in Helv. chim.   Acta, Bd. 49 [1966J,   S. 1716 und die mit Pen-   tathio-diperkohlensäure-bis- (trihalogenalkyl)-ester   (c) von R. Gottfried in Angew. Chemie, Bd. 78   [1966], S.   985, und die mit Phosgen und Phosphorpentasulfid nach Houben-Weyl 4. Auflage, Bd. 9, S. 867 ff, beschrieben worden. 



   Für die unter d) und e) genannten Umsetzungen wird vorzugsweise o-Dichlorbenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch andere Dichlorbenzole, Toluol, Xylole, Cumol usw. in Betracht. 



  Die thermische Zersetzung von Thioharnstoffen e) erfolgt in der von J. N. Baxter et. al. in J. Chem. Soc.   [1956],   S.   659   ff, beschriebenen Weise. Die Thioharnstoffe werden gemäss Org. Syntheses III   [1955],   S. 735 hergestellt. 



  Bei der Herstellung von dithiocarbaminsauren Salzen (f) werden als anorganische Basen beispielsweise die Hydroxyde, Oxyde und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxyd verwendet, als Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen oder   Ammoniak (vgl. C. A. Bd. 70 [1969], S. 3389   q) usw. Die anschliessende Dehydrosulfurierung   (f)   kann oxydativ mit Metallsalzen (brit. Patentschrift Nr. 793,802, niederländische Patentschrift Nr. 81326),   z. B. mit Blei-, Kupfer-, Zink-oder   Eisen-III-Salzen, Jod, Alkalimetall-   hypochloriten und-chloriten, vorzugsweise   denen des Kaliums und Natriums (franz.

   Patentschrift Nr. 1. 311. 855), 
 EMI2.4 
 
Säurehalogeniden, wiewerden :
Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid usw., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser. 



   Die neuen   4- (Isothiocyanophenyl)-thiazole   der Formel I, worin R, eineDialkylaminogruppe bedeutet, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus in den vorgesehenen Dosierungen ungiftigen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   z. B. Halogenwasserstoffsäuren,   Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurin- säure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage. Solche Thiazole können ferner mit üblichen Quatemierungsmitteln, wie z. B. Alkylhalogeniden,
Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw., in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.

   Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nicht toxischen Säuren gegen ein nicht toxisches Anion ausgetauscht werden. 



   Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additions- salze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren, verwendet werden. 



   Die von der Formel II umfassten und als Ausgangsstoffe dienenden Aminophenyl-thiazole sind teilweise in der Literatur beschrieben oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch kata- lytische Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen. Aminophenyl-thiazole der Formel II, in denen   R   einen   niederenAlkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminorest   bedeutet, können entweder aus   2-Halogen-4- (amino-     phenyl)-thiazolen   durch Umsetzung mit entsprechenden Alkalialkanolaten, Alkalimercaptiden oderDialkylaminen oder durch Umsetzung von Nitrophenacylrhodanid mit entsprechenden Alkanolen, Mercaptanen oder Dialkylaminen in Gegenwart starker Säuren, wie   z.

   B. p-Toluolsulfonsäure,   und anschliessende katalytische Hydrierung der Nitrogruppe erhalten werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe besitzen ausgeprägte anthelminthische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung   parasitärer     Nematodeg : z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Stroagyliden, Ancylostomatiden,   
Cestoden : wie z. B. Taeniiden, Anoplocephaliden,
Trematoden : wie z. B. Fascioliden bei : Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 1000 mg/kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.

   Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.-%. 



   Von besonderer Bedeutung sind auf Grund ihrer ausgezeichneten anthelminthischen Wirksamkeit die 4- (Isothiocyanophenyl)-thiazole der Formel 
 EMI3.1 
 in der   R4   Wasserstoff oder Halogen bedeutet ; R2 und R3 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen. 



   Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate,.   Cellulosepulver ;. BaumwolIsaatmehl,, Polyäthylenglykole   vom Molgewicht 200 bis 7000, Gelatine oder Flüssigkeiten, wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nicht   ionischenDispersionsmitteln, sowie Ölen   und ändern für den tierischen Organismus unschädlichen   Lösungs-und Verdünnungsmitteln.'Liegen   die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B.

   Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkon- 
 EMI3.2 
 statika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die   FleischqUálitätvonSchlachttieren   beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. 



   Im folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der anthelminthischen Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben. 



   Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind. 



   1 bis 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Auswertung :
Die proVersuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am fünften Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt. 



   Die Mittel wurden von den Hühnern symptomlos vertragen, 
Ascaridia galli 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Tagesdosis <SEP> Anzahl <SEP> Ascaridia <SEP> galli <SEP> Anzahl
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> wurmfreier
<tb> Körpergewicht <SEP> pro <SEP> Versuchstag <SEP> pro <SEP> Versuchstier <SEP> Hühner
<tb> und-gruppe <SEP> bei <SEP> Sektion
<tb> abgestossen <SEP> gefunden
<tb> 2-n-Propyl-4- <SEP> (3'-isothio- <SEP> 
<tb> cyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 750 <SEP> 0-8-38-11-1 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 83,3 <SEP> 0-0-0-50-118 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 2-Methylthio-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 750 <SEP> 0-63-66-4 <SEP> 0-0-0-0 <SEP> 5
<tb> 2-Äthoxy <SEP> -4- <SEP> (4'-methoxy <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> 3'-isothiocyanophenyl)

   <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-21-107-14-0 <SEP> 0-0-0-0-3 <SEP> 4
<tb> 2-Brom-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl-thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-1-53-1-0 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 5
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-chlor- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3'-isothiocyanophenyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-88-4-0 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 5
<tb> 2-Isopropoxy-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-5-105-10-0 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 5
<tb> 
 
Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während drei aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.

   Die Tiere wurden dann am achten Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. 



   Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse. 



   Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Hymenolepis nana 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Tagesdosis <SEP> Befall <SEP> der <SEP> Befall <SEP> der
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> Versuchstiere <SEP> Kontrolltiere
<tb> Körpergewicht <SEP> bei <SEP> der <SEP> Sektion <SEP> bei <SEP> der <SEP> Sektion
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (31-isothiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 250 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 3-9-15-15-20
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (31-isothiocyano-41-bromphenyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> thiazol <SEP> 750 <SEP> 0-0-0-0-2 <SEP> 4-12-16-21-23
<tb> 4- <SEP> (31-Isothiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 300 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 0-1-2-4-5
<tb> 2-Isopropoxy <SEP> -4- <SEP> (41¯iso- <SEP> 
<tb> thiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 3-4-7-9-11
<tb> 2-Chlor-5-methyl-4-
<tb> - <SEP> (31-isothiocyanophenyl)

   <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> thiazol <SEP> 750 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 0-1-2-4-5
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (41¯isothio- <SEP> 
<tb> ctyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 2-4-4-5-7
<tb> 2-Äthoxy0-4-(3'-siotiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 3-4-7-9-11
<tb> 2-Äthoxy-4-(2'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 6-9-10-11-12 <SEP> 
<tb> 2-Methylthio-4- <SEP> (31¯isothiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 500 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 8-11-13-16
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (41-chlor- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3 <SEP> 1- <SEP> isothiocyanophenyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> thiazol <SEP> 250 <SEP> 0-0-0-0-3 <SEP> 3-6-12-15-17
<tb> 
 
Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert.

   Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels drei voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen. 



   Pro Versuch werden je 2 bis 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der dritten bis fünften Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an   Leberegeleiem     durchgeführt.   Am Ende der fünften Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Fasciola hepatica 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Tagesdosis <SEP> Kotkontrolle <SEP> auf <SEP> Eiabgabe <SEP> Anzahl <SEP> Allgemeinin <SEP> mg/kg <SEP> dreimal <SEP> Leberegel <SEP> zustand
<tb> Körpergewicht <SEP> nach <SEP> der
<tb> vor <SEP> der <SEP> nach <SEP> der <SEP> Sektion
<tb> Medikation <SEP> Medikation
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (4'-isothio- <SEP> 
<tb> cyanophenyl)-thiazol <SEP> 100 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0-0-0 <SEP> gut
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (31-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 100 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0-0-0 <SEP> gut
<tb> 2-n-Propyl-4- <SEP> (31-iso..
<tb> thiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 200 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0-0-0 <SEP> gut
<tb> 2-Chlor-5-methyl-4-
<tb> - <SEP> (31-isothiocyanophenyl)

   <SEP> - <SEP> 
<tb> -thiazol <SEP> 200 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0 <SEP> gut
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (31-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 75 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0 <SEP> gut
<tb> 4- <SEP> (31-Isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 50 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0-0-0 <SEP> gut
<tb> 2-Methylthio-4- <SEP> (31-isothiocy <SEP> anophenyl) <SEP> - <SEP> thiazol <SEP> 200 <SEP> positiv <SEP> negativ <SEP> 0-0-0-2 <SEP> gut
<tb> 
 
Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissn Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am achten Tag nachBeginn der Behandlung getötet und seziert. 



   Die Auswertung erfolgte nachsektion   der Versuchstiere durchAuszählung   der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse. 



   Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Tagesdosis <SEP> Verabreichtungs- <SEP> Befall <SEP> der <SEP> Befall <SEP> der
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> dauer <SEP> in <SEP> Tagen <SEP> Versuchstiere <SEP> Kontrolltiere
<tb> Körpergewicht <SEP> bei <SEP> der <SEP> Sektion <SEP> bei <SEP> der <SEP> Sektion
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (31-isotlúocyanophenyl)-thiazol <SEP> 250 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-3-4 <SEP> 6-7-10-20-25
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (31-isotlúocyano-4'-bromphenyl)-
<tb> -thiazol <SEP> 750 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0/1 <SEP> 12-12-12-21-38
<tb> 2-Äthyl-4- <SEP> (4'-isothio- <SEP> 
<tb> cyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 250 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 1-2-5-8-9
<tb> 4- <SEP> (31-Isotlúocyanophenyl)

  -thiazol <SEP> 300 <SEP> 2 <SEP> 1-0-0-2-0 <SEP> 1-2-3-3-4
<tb> 2-Isopropoxy-4- <SEP> (4'-iso- <SEP> 
<tb> thiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 500 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 8-12-19-21-24 <SEP> 
<tb> 2-Chlor-5-methyl-4-
<tb> - <SEP> (31- <SEP> isotlúocyanopheny1) <SEP> - <SEP> 
<tb> -thiazol <SEP> 750 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 1-2-3-3-4
<tb> 2-Äthoxy-4- <SEP> (31¯isotlúocyanophenyl)-thiazol <SEP> 500 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 8-12-19-21-24
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-isothio- <SEP> 
<tb> cyanophenyl)-thiazol <SEP> 300 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 6-7-10-20-25
<tb> 2-Methylthio-4- <SEP> '-isothiocyanophenyl) <SEP> -thiazol <SEP> 750 <SEP> 3 <SEP> 0-0-0-0-0 <SEP> 12-12-10-9-8
<tb> 
 
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   l :   a)   48, 8   g 4-Nitrophenacylbromid werden in 240 ml Äthanol suspendiert und mit 15 g Thioacetamid versetzt. Man rührt die breiige Suspension 15 h bei Raumtemperatur, kühlt auf 50 und saugt ab. Das
Rohprodukt wird mit kaltem Äthanol gewaschen und aus 320 ml Äthanol umkristallisiert. 



   Man erhält 40 g   (910/0)     2-Methyl-4- (4t-nitrophenyl) -thiazol   vom Schmelzpunkt 143 bis   143, 50.   b) 36 g   2-Methyl-4- (4t-nitrophenyl) -thiazol   werden in 400 ml Dioxan gelöst,   mit7gRaney-Nickelver-   setzt und bei 250 unter Normaldruck hydriert. Sobald die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende
Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet werden. c) 31 g   2-Methyl-4- (4t-aminophenyl) -thiazol   werden in 330 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml
Wasser überschichtet. Unter Eiskühlung und Rühren werden 22 g Thiophosgen zugefügt.

   Man rührt das
Gemisch 1/2 h und neutralisiert dann mit einer gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösugs- mittel wird abdestilliert und der Rückstand aus 175 g Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält   27g (71%   der Theorie) 2-Methyl-4(4'-isothiocyanophenyl)-thiazol, mit dem Schmelzpunkt 114 bis
1150. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 20 g Phosgen in 100 ml trockenem o-Dichlorbenzol werden unter Kühlung bei 00 11 g 4-(3'-Aminophenyl)-2-n-propyl-thiazol zugesetzt. Die weisse Suspension wird zuerst 12 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend innerhalb von 45 min auf 900 unter gleichzeitigem Einleiten von Phosgen erhitzt und dann ohne weitere Phosgenzugabe bei 125 bis   1300   so lange erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Dann wird die Mischung langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 3, 75 g Phosphorpentasulfid versetzt. Nach 14stündigem Erhitzen bei Rückflusstemperatur wird das Gemisch filtriert, das Filtrat am Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Das 4-(3'-Isothiocyanophenyl)-2-n-propyl-thiazol hat den Kp. : 163 bis 1650/0, 05 Torr. 



   Beispiel 3 : Zu 15, 9 g 4-(3'-Aminophenyl)-2-n-propyl-thiazol, gelöst in 360 ml absolutem Diäthyl- äther werden   bei -10 bis -5031   ml Triäthylamin und anschliessend 4, 3 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die klare, das gebildete Dithiocarbamat enthaltende Lösung wird dann bei Raumtemperatur gerührt, zwecks 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Dehydrosulfurierung bei 0  innerhalb von 30 min mit 6,7 ml Phosphoroxychlorid, gelöst in 80 ml Diäthyläther, versetzt und dann bei Zimmertemperatur weitere 10 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, das Filtrat am Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Der Chloroformauszug wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit.

   Der ölige Rückstand ist nach Destillation mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch. 



     Beispiel 4 :   In eine Suspension von 10, 9 g 4-   (3 1-Aminophenyl)-2-n-propyl-thiazol und 15, 4 g   Bis-   - (N, N-diäthylthiocarbamoyl)-disulfid   in 250ml absolutem Chlorbenzol wird bei 0 bis 50 90 min lang   HCl-Gas   eingeleitet. Die Mischung wird dann 4,5 h am Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit   l Öliger   wässeriger   Natriumhydroxydlösung   aufgenommen und mit Chlorbenzol extrahiert. Das Filtrat wird ebenfalls mit   l Öliger   wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, die Chlorbenzolphase abgetrennt und mit dem Chlorbenzolextrakt vereinigt. Die Chlorbenzollösungen werden getrocknet und eingeengt.

   Aus dem zurückbleibenden Öl wird der sich beim Kühlen bildende Niederschlag abgetrennt und das Öl im Vakuum destilliert. Die erhaltene Verbindung ist mit der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch. 



     Beispiel 5 :   Einer Lösung von 12,2 g Ammoniumisothiocyanat in 75 ml trockenem Aceton werden vorsichtig 21,2 g Benzoylchlorid zugesetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die,   Benzoyliso-   
 EMI8.1 
 
Mischung bei Rückflusstemperaturnophenyl)-2-n-propyl-thiazol in 40 ml trockenem Aceton versetzt und noch einige Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird die hellgelbe Suspension in 1100 ml Eiswasser gegeben, der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und in heisse, wässerige   lomige   Natriumhydroxydlösung gegeben. Man erhitzt die Lösung wenige Minuten auf Siedetemperatur, kühlt sie dann im Eisbad ab und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Die weisse Suspension wird mit wässerigem Ammoniak auf PH 8 gestellt.

   Der Festkörper wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol wird das den entsprechenden Thioharnstoff darstellende Material zwecks thermischerzersetzung in 55 ml Chlorbenzol 14 h am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird dann am Vakuum eingeengt und der Rückstand bei   1590/0,   04 Torr destilliert.

   Das   4- (41-Isothiocyanophenyl)-2-n-propyl-thiazol   erstarrt und hat den   Fp. :   52 bis 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> physikalische <SEP> Daten
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 63 <SEP> - <SEP> 64 
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-chlor-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 91 
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-methyoxy-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 114,5-115,5 
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-methyl-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp. <SEP> 101-102  <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (3'-Isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 60,5 <SEP> - <SEP> 62 
<tb> 2-Chlor-5-methyl-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.:

   <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 98 
<tb> 2-Chlor-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 118 
<tb> 2-Äthoxy-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 53,5 <SEP> - <SEP> 54 
<tb> 2-Äthoxy-4- <SEP> (4'-methoxy-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> etwa <SEP> 52 
<tb> 2-Isopropoxy-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl()-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> etwa <SEP> 20  <SEP> n20D <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 6548
<tb> 2-Isopropoxy-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> etwa <SEP> 53 
<tb> 2-Brom-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp. <SEP> : <SEP> 78  <SEP> 
<tb> 2-Methylthio-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.:

   <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 79 
<tb> 2-Isopropylthio-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp. <SEP> 51-54  <SEP> 
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (4'-chlor-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 120 <SEP> -121 
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (4'-brom-3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 123,5 <SEP> - <SEP> 125 
<tb> 2-Äthyl-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.: <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 65 
<tb> 2-Isopropyl-4-(4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Kp.: <SEP> 157 /0,0015 <SEP> Torr
<tb> 2-Isopropyl-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Kp.: <SEP> 152 /0,04 <SEP> Torr
<tb> 2-Isopropyl-4- <SEP> (4 <SEP> I-brom <SEP> -3'-isothiocyanophenyl) <SEP> -thiaz01 <SEP> 
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (2',4'-di-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> Fp.:

   <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 96 
<tb> 2-n-Butylthio-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 
<tb> 2-Dimethylamino-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 
<tb> 2-Isopropylthio-4- <SEP> - <SEP> (41. <SEP> isothiocyanopheny1) <SEP> - <SEP> thiazol <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (4'-Isothiocyanophenyl)-2-trimethylammonio-thiazol-jodid
<tb> 2-Dimethylamino-4- <SEP> (4'-isothiocyanophenyl)-thiazol-hydrochlorid <SEP> 
<tb> 2-Methyl-4- <SEP> (4'-n-butoxy-3'-sothiocyanophenyl)-thiazol
<tb> 2-Methyl-5-n-butyl-4- <SEP> (3'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 
<tb> 2-n-Propyl-4- <SEP> (2'-isothiocyanophenyl)-thiazol <SEP> 
<tb>

Claims (1)

  1. EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> in welcher Rz einen Dialkylaminorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass manein4- (Amino- phenyl)-thiazol der Formel EMI10.1 in der Rti Wasserstoff, die Nitrogruppe, Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, oder die Amino- gruppe, u. zw.
    letztere in einer von der Orthostellung zur vorhandenen Aminogruppe verschie- denen Position, bedeutet und R2 und Rg die unter Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, gewünschtenfalls in Form seines Säure- additionssalzes, entweder a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel EMI10.2 in der Hal Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, oder b) mit einem Sulfid der Formel EMI10.3 in der Alkyl einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 bedeuten, oder c) mit einem Pentathio-diperkohlensäurehalogenalkylester, oder d) mit Phosgen und Phosphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmem inerten Lösungsmit- tel umsetzt, oder e)
    mit Benzoylisothiocyanat in die entsprechenden Thioharnstoffe überführt und diese in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels oder in Gegenwart von Säuren oder Säurean- hydriden thermisch zersetzt, oder f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert, oder g) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins umsetzt, oder h) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass in ihnen Ru für einen Dialkylaminorest steht, gewünschtenfalls mit für den menschlichen und tierischen Organismus in den vorgesehenen Do- ;
    ierungen ungiftigen Säuren in die entsprechenden Salze oder mit einem Quaternierungsmittel in die entspre- schenden quaternären Salze überführt.
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