DE2259220A1

DE2259220A1 - Kondensationsprodukte und ihre anwendung

Info

Publication number: DE2259220A1
Application number: DE2259220A
Authority: DE
Inventors: Rene Bosshard; Paul Dr Brenneisen; Jean-Jacques Dr Gallay
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-12-07
Filing date: 1972-12-04
Publication date: 1973-06-14
Also published as: YU36711B; YU298072A; JPS5754511B2; NO137234C; AT324761B; FI56531C; SE402772B; IT1048106B; CS177109B2; BE792402A; ZA728643B; AU4949472A; CS177148B2; SU541433A3; IL40935A; IE37194L; US3849431A; SU589915A3; ES409335A1; AT322550B

Description

^<ιε π? Α

ClBA-GEiGYAG, CH-4002 Basel " " ' *■'-'""*'

Dr. F. Zunsi-iin sen. - ι3:·. V. i.-.rrr-.ar. R-Kosiiiy.... vr-or - D;H. ;·.-.■·::. R. P.Jz D.-. V=. Zi;rv /:■ > n.

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5-7889/E Dcucschland

Kondensationsprodukte und ihre Arroendung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Isothiocyanobenzazole, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie anthelmintische und mikrobizide Mittel, welche diese Verbindungen als aktive Komponente enthalten.

Unter den bei Warmblutern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schaden. Es zeigen zum Beispiel von Wlirmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum, sondern teilweise so starke · Schädigungen, dass die Tiere eingehen. Daher ist es von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihren Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff "Helminthen" Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der

• BAD ORiGiNAL

0 9 8 2 4/11

Leber und anderer Organe. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit änthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen. So ist beispielsweise das racemische 2,3,5, o-Tetrahydro-ö-phenyl-imidazo(2,l-5)thiazol, bekannt aus der niederländischen Patentschrift Nr. 6 505 806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam.

Die neuen Isothiocyanobenzazole entsprechen der Formel I

(D

worin die SCN-Gruppe in der 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung und bevorzugt in der 5- oder 6-Stellung steht,

worin ' · ■

R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 17, vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen, einen niederen, durch Halogen,-CN, -OH, Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Dialkylamino sub-

BAD ORIGINAL·

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r 3 -

stituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten mono-, bi- oder tricyclischen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 10 C-Atomen in der Ringstruktur, der auch Uber eine CH₉-Gruppe .an den Substituenten Y bzw. den Heterocyclus gebunden sein kann, bedeutet,

R„ Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest mit maximal 4 C-Atomen darstellt, . -

X Sauerstoff, Schwefel oder -N-R« bedeutet,

Ro für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 C-Atomen, einen Phenyl- oder Benzylrest, einen Dimethylamino- oder Diethylamino-alkylrest mit 2-5 C-Atomen in der Alkylkette, einen Alkoxycarbonylrest mit 2-5 C-Atomen, einen aliphatischen Acylrest mit 2 - $ C-Atomen,oder für einen Polyhydroxyalkylrest (Saccharid) steht,

Y Sauerstoff, Schwefel,-SO-,-SCy-, oder - N-R, bedeutet, η die Zahl O oder 1 ist,

R/ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atom und dem Substituenten R-, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4-6 C-Atomen darstellt, der noch eifo

weiteres Heteroatom O oder S oder die Gruppe -N-R₅ ent-

ORIGINAL 189 '

halten kann und
Rc flir Wasserstoff, Methyl oder Aethyl steht,

und schliessen die fUr Warmblutler nichtoxischen Säureadditionssalze mit ein.

Die Verbindungen der Formel I stellen also,

sofern X"O ist, Benzoxazolderivate (Ia), sofern X=S ist, Benzthiazolderivate (Ib) oder

ι
sofern X= -NRo ist, Benzimidazolderivate (Ic) dar.

Die Benzoxazolderivate Ia (X = O) vermögen, sofern η = O ist, in reversibler Reaktion mit Hilfe starker Mineralsäuren in N-Acylaminophenole II gemäss folgenden Schema Überzugehen :

SCN

N'

Ia

-R₁ <-

SCN

II

NH-CO-R₁

Die gebildeten N-Acylaminophenole und entsprechende Salze besitzen gleichfalls anthelmintische und mikrobizide Wirkung. Ihre Rlickumwandlung in die Benzoxazolform gelingt, wie oben angedeutet, durch Erhitzen unter eventuellem Zusatz Üblicher Kondensationsmittel. z.B. Phosphoroxychlorid.

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Als Beispiele für geradketLige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen seien genannt: Methyl', Aethyl, n-Propyl, -Isopropyl, η-Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl, als Beispiele für Alkylreste mit bis zu 17 C-Atomen Hexyl,1-Aethylpentyl, Octyl, Uridecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Heptadecyl.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste sind n--Propenyl, a-Methylvinyl, 9-Decenyl, 8-Heptadecenyl.

Die Bedeutung der Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste schliesst auch Ringstrukturen mit ein, die durch Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl substituiert sein können. Es seien als Beispiele Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, 3,4-Dimethylcyclobutyl, 2,3-Dimethylcyclopropyl, 4-Methylcyclöhexy1, 4-Isopropy!cyclohexyl, 3,5-bis-(Aethyl)cyclohexyl, Norbornyl, Norbornylmethyl, Adamantyl, Adamantylmethyl aufgeführt.

Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor und Brom umfassen.

Mit Polyhydroxyalkylresten sollen Saccharidgruppen gemeint· sein, vor allem C, - C₇ -Saccharide wie Sorbose, Glucose, Mannose, Ribose.

Gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, gebildet aus den Substituenten R, und R/ zusammen mit dem mit ihnen verbundenen N-Atom, sind beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin,

3 0 9 8 2 4/1183 ' bad original

w 6 -

'2-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Piperazin, N¹-Me.thyl- und N' -Aethy 1-piperazin, Morpholin, Isomorpholin, Thiomorpholin, Hexamethylenimin. .

Als fUr den Warmbluter nichttoxische Salze der Isothiocyanobenzazole kommen Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise stärkeren Säuren in Frage. Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Aconitsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen schädliche Bakterien, und Fungi und gegen Helminthen in allen Entwicklungsstadien . Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der von der Formel I umfassten Verbindungen als Anthelmintika und Antimikrobika.

Drei wichtige Untergruppen von Verbindungen sind diejenigen die Formel !(Benzoxazole, Benzthiazole und Benzimidazole) bzw. ihre Additionssalze, worin X Sauerstoff, Schwefel oder die fUr Formel I definierte Gruppe -N(R₃)- darstellt, die SCN- Gruppe in 5- oder 6-Position steht, η = O ist und R, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen Propenyl-, 8-Heptadecenyl-, Heptadecyl- oder Pentadecylrest

3098? Uf 1189 ^{ßAD 0RIG}'NAL

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oder den Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellt^oder worin, .η f=_l..ist und -Y-R-. einen Hydroxyl-, Methoxy-, Aethoxy-, ii-Propoxy-, Isopropoxy-, Mercapto, Methy!mercapto-, Aethylmercapto, n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butylmercapto-, Methylsulfonyl-, Aethylsulfonyl-, oder einen Mono- oder Dialkylaminorest mit^maximal 6 C-Atomen bedeutet,und R^ Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Acetylgruppe bedeutet.

Als besonders gute Aktivsubstanzen haben sich die Verbindungen ·

2-.[n-Amyl]-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Isopropyl-6-isothiocyenobenzthiazol, ^-Methyl-ö-isothiocyanobenzthiazol, 2-Aethyl-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-[n-PropyU-o-isothiocyanobenzthiazol, 2-[n-Amylj-S-isothiocyanobenzthiazol, 2-[n-Propyll-S-isothiocyanobenzthiazol, 2-Isopropyl-5-isothiocyanobenzthiazol, ^rAethyl-S-isothiocyanobenzthiazol, 2-[n-Amyll-6-isothiocyanobenzoxazol, / 2-Isopropyl-6-isothiocyanobenzoxazol,

2-Aethyl-6-isothiocyanobenzoxazol, 2-tert. Butyl-6-isothiocyanobenthiazol,

-G-isothiocyanobenzthiazol, 309824/1189

" ⁸ " :! 225S22Ü

2-[n-Amyl]-5-isothiocyanobenzoxazol, 2-Isopropyl-5-isothiocyanobenzoxazoi, 2-Aethyl-5-isothiocyanobenzoxazol, 2-n-0ctyl-5-isothiocyanobenzoxazol, 2-Aethoxy-6-isothiocyanobenzoxazol, 2-Mercapto-6- isothiocyanobenzoxazol', ^-Methylthio-S-isothiocyanobenzoxazol, ■ 2-Isopropylthio-5-isοthiocyanobenzoxazol, 2-n-Butylthio-6-isothiocyanobenzoxazol, 2-Methylthio-6-isothiocyanobenzoxazol, 2-Methoxy-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Hydroxy-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Isopropoxy-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Methylthio-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Aethylthio-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Methylsulfonyl-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-Mercapto-6-isothiocyanobenzthiazol, 2-n-Propylthio-5-(6)isothiocyanobenzimidazol, 5(6)-Chlor-6(5)isothiocyano-l-methoxycarhonyl-2-n-propyl-

benzimidazol,
5 (6)-Isothiocyano-l-ä'thyl-2-methylbenzimidazol

erwiesen.

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4 / 1 1 8 9

■- 9 -

Die erfindungsgemässen neuen Wirkstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung parasitärer Nemataden der Ordnungen

Dracunculoidea .

.Ascaroidea (z.B. Ascaridia galli) Trichinelloidea . '*

Strongyloidea

Trichostrongyloidea · Metastrongyloidea ■

oder zur Bekämpfung von Cestoden der Familien

Dilepididae (z.B. Hymeriolepis nana) Taeniidae . · '· Diphyllobotridae · '

oder zur Bekämpfung von Trematoden der Familien

Dicrocoelidae

Fasciolidae (z.B., Fasciola hepatica) Schistosamatidae (z.B. Schistosoma bovis)

bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch · wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 1000 mg pro Kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung

3 0 9 8 2 4/1189 BAD original

oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise In einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.X.

Die neuen Wirkstoffe können als Mittel,z.B. In Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit» Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser» gewUnschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen» wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmittel, sowie Oelen und anderen fUr den tierischen Organismus unschädlichen Lösungs- und Verdünnungsmitteln. Liegen die anthelminthischen Mittel In Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate oder Mittel können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder andere Pestizide,vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika.oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler

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Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. -

Zur Kombination lassen sich beispielsweise folgende bekannte Anthelmintika verwenden:

Vornehmlich als *
Nematodenmittel

Absonal

Älcopar · Anthelcide Ascaridol Baniainth II Bephenium

Bradosol .

Cambendazol Chlorophos Chlorthion Coumaphos Cyanin Destomycin Diethylcarbamazin Dichlorophen DDVP

1-4-Di-(D-glucosyl)-piperazin Dithiazonin Dow ET/7O Dowco 132 Dymanthin . HCl Egressin Gainex

Hexachlorophen Hexylresorzin lonit
Levamisol

Mepacrin " ■

Methylenviolett

1-Methyl-l-tridecylpiperazinium-4-carbonsäureäthylester Mebendazol

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Vornehmlich al s Tr ο ma to den mi ti: rl

Hethyridin Honopar Harl cmi Heguvon Nematodin Nenn ir η 1 Hidanthel l'arbendaxol

Vor νay

Phenol hi az j η

Pi per a'/i η

Γ(ΐΙ)ΜΐιοΙΙι)' ] cup 3 pcrazin

I¹)'] ant fl 1'5'rat hi a;:in ryrviniiini- cmbonnf Kametin

Ji(MIiH¹I

Santonin

Shell lfiOii

St ilbazium

Te tr ami jail

Thenium

Thiabendazol

Th)MHO 1 an

Trie!οίenöl

'J reeloiCnol - pipe] a^in

VoriiK?! la

Acedif.t IJiI«von Il nil όνου R liithionol Difiophenol Frcon 112 llet-ol

Helolin

Hexachloräthan

Hexachlorophen

Hilomid Hiclofolan Ntroxynil Ranide Tremerad

Tribromsalan (Tremasept II)

Zanil

Brot ianid

3Of

1189

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2 i :. · 12 α

•Vornehmlich als
Cestodenmittel

Acranil Arecolin Atebrin Bithionol Bithionol-oxyd Bunamidin Cestodin Cambendazol Dibutyl-zinn-dilaurat Dichlorophen Dioctylzinn-dichlorid DioctyIzinn-laurat Doda

Filixsäure Hexachlorophen Nidanthel Terenol / Yomesan

Es lassen sich auch Präparate mit mehreren Wirkstoffen zur Kombination heranziehen, beispielsweise

Eludon

Equizol A Nilzan Nitroarene Parvec plus Phenovis 2

Piperazin-hexahydrat + Kupfersulfat + Natrium-metaarsenit

Thiabendazol *h Piperazin-phosphat

Tetramisol
-I- Zanil

Yomesan
-l· Dichlorophen

Phenothiazin •l·'Piperazin-CS^-Komplex

PhenyIbenz imidazoI -f- Phenothiazin

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3Ο'<·:/W 1 189- ■

2251)220

Die Herstellung erfindungsgemässer mikrobizider Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln. Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden, wobei diese Angaben teilweise auch fllr die Herstellung anthelmintischer Mittel gelten. Feste Aufarbeitungsformen: Stäubemittel, Streumittel, Granulate

Umhlillungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate;

In Wasser dispergierbare · . ■ Wirkstoffkonzentrate: Spritzpulver (Wettable powder),

Pasten, Emulsionen;

Flüssige Aufarbeitungsformen : Lösungen.

Zur Herstellung fester Aufarbeitungsformen (Stäubemittel, Streumittel, Granulate) werden die Wirkstoffe mit den festen Trägerstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum BeispieL Kaolin, Talkum, Bolus, Löss, Kreide, Kalkstein, Kalkgrits, Dolomit, Diatomeenerde, gefäLlte Kieselsäure, ErdalkaLisilikate, Natrium- und KaLiumaluminiumsilikate (Feldspäte und Glimmer), Calcium- und Magnesiumsulfate, gemahlene Kunststoffe, gemahlene pflanz-Liche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrindemehl, HoLzmehl,

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2 2 :.■ 3;: 2 O

Nusschalenmehl, Cellulosepulver, Rückstände von Pflanzenextraktionen, Aktivkohle etc., je für sich oder als Mischungen untereinander in Frage .

Die Korngrösse der Trägerstoffe betrügt iilr Stäubemittel zweckmässig bis ca. 0,1 mm, fUr Streumittel ca. 0,075 bis 0,2 mm und flir Granulate 0,2 mm oder mehr.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80 "L.

Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise die Haftfestigkeit der Wirkstoffe verbessern (Haft- und Klebemittel) und/oder eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten. Als Klebemittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Olein-Kalk-Mischung, Cellulosederivate (Methylcellulose), Hydroxyäthylglykoläther von Hono- und Dialkylphcnolen mit 1 bis 15 Aethylenoxidresten pro Molekül mit 8 - 9 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Ligninsulfonsäuren, deren Alkali- und Erdalkalisalze, Polyäthylenglykoläther (Carbo-waxe), Fettalkoholpolyäthylenglykoläther mit 5-20 Aethylenoxidresten pro Molekül und 8-18 Kohlenstoffatomen im Fettalkoholteil, Kondensationsprodukte von Aethylenoxid, Propylenoxid, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Kondensationsprodukte von Harnstoff-Formaldehyd sowie Latex-Produkte.

3 ti ' ^{; :}4/118 9 _BÄD ORIGINAL

In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate, d.h. Spritzpulver (wettable powder), Pasten und Emulsionskonzentrate stellen Mittel dar, die mit Wasser auf jede gewünschte Konzentration verdünnt werden können. Sie bestehen aus Wirkstoff, Trägerstoff, gegebenenfalls den Wirkstoff stabilisierenden Zusätzen, oberflächenaktiven Substanzen und Antischaummittel und gegebenenfalls Lösungsmitteln. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Mitteln beträgt 5 - 80 %.

Die Spritzpulver (wettable powder) und Pasten werden erhalten, indem man die Wirkstoffe mit Dispergiermitteln und pulverförmigen Trägerstoffen in geeigneten Vorrichtungen bis zur Homogenität vermischt und vermahlt. Als Trägerstoffe kommen beispielsweise die vorstehend fUr die festen Aufarbeitungsformen erwähnten in Frage. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, Mischungen verschiedener Trägerstoffe zu verwenden. Als Dispergatoren können beispielsweise verwendet werden: Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und sulfonierten Naphthalinderivaten mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphthalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und Formaldehyd sowie Alkali-, Ammonium- und Erdalkalisalze von Ligninsulfonsäure, weiter Alkylarylsulfonate, Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Dibutylnaphthalinsulfonsäure, Fettalkoholsulfate, wie Salze sulfatierter Hexadecanole, Heptadecanole, Octadecanole und Salze von sulfatiertem Fettalkoholglykoläther, das Natriumsalz von Oleyläthionat, das Natriumsalz von Oleylmethyltaurid, ditertiäre

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¹ ι

Ac.etylenglykole,Dialkyldilaurylammoniumchlorid und fett- . saure Alkali- und Erdalkalisalze.

Als Antischaummittel kommen zum Beispiel Silicone in Frage . .

Die Wirkstoffe werden mit den oben aufgeführten Zusätzen so vermischt, vermählen, gesiebt und passiert, dass bei den Spritzpulvern der feste Anteil eine Korngrösse von 0,02 bis 0,04 mm und bei den Pasten von 0,03 mm nicht überschreitet. Zur Herstellung von Emulsionskonzentraten und Pasten werden Dispergiermittel, wie sie in den vorangehenden Abschnitten aufgeführt wurden, organische Lösungsmittel und Wasser verwendet. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Alkohle, Benzol, Xylole, Toluol, Dimethylsulfoxyd und im Bereich von ,120-350⁰C siedende Mineralölfraktionen. Die Lösungsmittel müssen praktisch geruchlos, wenig toxisch, den Wirkstoffen gegenüber inert und nicht leicht entflammbar sein.

Ferner können die erfindungsgemässen Mittel in Form von Lösungen angewendet werden. Hierzu wird der Wirkstoff,bzw. werden· mehrere Wirkstoffe.der allgemeinen Formel I in geeigneten organischen Lösungsmitteln, Lösungsmittelgemischen oder Wasser gelöst. Als organische Lösungsmittel können aliphatische und' aromatische Kohlenwasserstoffe, deren chlorierte Derivate, Alkylnaphthaline, Mineralöle allein oder als Mischung untereinander verwendet werden. Die Lösungen sollen die Wirkstoffe in einem

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. τ 18 - "

"Konzentrationsbereich von 1 bis 20 % enthalten.

Den beschriebenen erf indungsgemä'sseri Mitteln lassen sich andere biozide Wirkstoffe wie Pestizide beimischen. So können die neuen Mittel ausser den genannten Verbindungen der Formel I zum Beispiel Fungizide, Bakterizide, Fungistatika, Bakteriostatika, Nematozide oder andere Wirkstoffe zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums enthalten.

Isothiocyanobenzazole der Formel I lassen sich erfindungsgemäss so herstellen, dass man die zugrundeliegenden Aminobenzazole der Formel III .

HIa : X = 0

IHb : X = S (HD TTT. , χ =„'

a) mit einem Thiokohlensäure-Derivat der Formel

HaI-C-Y ii S

in der Hai Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaniinogruppe bedeuten, umsetzt, oder

. BAD ORIGINAL 309824/ 1 189

b) mit einem Sulfid der Formel:

fr ^Alk

Alk'

in der Alk einen niederen Alkyl.-Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und

c) mit Pentathio-diperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl)-estern umsetzt; oder

d) mit Phosgen und Phosphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt; oder

e) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt; oder

f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsäuren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert; oder

: BAD ORIGINAL ' 309 9/4/1189

g) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins umsetzt; oder

h) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt.

Die Verfahren werden in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lb'sungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt.

Im erfindungsgemässen Verfahren können zum Beispiel verwendet werden:

aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und ätherartige Verbindungen wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.

Bei der Herstellung von Isothiocyanoverbindungen der Formel I mit Hilfe der unter a) - h) genannten Methoden werden Temperaturen zwischen -20° und +100⁰C, vorzugsweise -10° bis +30⁰C, und bei Anwendung eines Dialkylthiocarbamoylhalogenids wie Diä'thylthiocarbamoylchlorid bzw. bei der thermischen Zersetzung gemass Methode e) höhere Temperaturen zwischen AO⁰ und 200°C eingehalten.

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-. 21 -

Bei der Bildung der Isothiocyanogruppe handelt es sich um an sich bekannte Methoden: Reaktionen-von Aminen mi£ Thiophosgen (a) sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 9, Seite 876 (1955) beschrieben, die Verwendung säurebindender Mittel von O.E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962),die Umsetzung von Aminen mit Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylchlorid (a) ist in Journal org. Chem. J30_, 2465 (1965), mit Bis-thiocarbamoylsulfiden (b) von F .11. Marquardt in HeIv'. chim. Acta _4_9, 1716 (1966) und die mit Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl)-ester (c) von R. Gottfried in Angew. Chemie'7JS, 985 (1966), und die mit Phosgen und Phosphorpentasulfid nach Houben-Weyl 4. Auflage, Band 9, Seite 867 ff, beschrieben worden.

FUr die unter d) und e) genannten Umsetzungen wird vorzugsweise o-Dichlorbenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch andere Dichlorbenzol, Toluol, Xylole, Cumol etc. in Betracht. Die thermische Zersetzung von Thioharnstoffen e) erfolgt in der von J.N. Baxter et.al. in J. Chem. Soc. (1956), Seite 659 ff, beschriebenen Weise. Die Thioharnstoffe werden gemäss Org. Syntheses III, 735, (1955) hergestellt. Bei der Herstellung von dithiocarbaminsauren Salzen (f) werden als anorganische Basen beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen oder Ammoniak (vgl, C. A. 70, 3389 q (1969)) etc. Die Dehydrosulfurierung (c) kann oxydativ mit

3 0 9 8 2 A / 1 1 8 9 ' BAD

.mit Metallsalzen (brit. Patent Nr. 793.802, nieder!. Patent Nr. 81.326), z.B. mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-Salzen, Jod, Alkalimetall-hypochloriten und -chloriten,
vorzugsweise denen des Kaliums und Natriums (französisches
Patent Nr. 1.311.855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid (D. Martin et. al. Chem. Ber. ^8, 2425-2426 (1965)) sowie mit elementarem Chlor- und Ammoniumsulfid (DAS 1.192.139) oder Chloramin T (britisches Patent Nr. 1.024.913) erfolgen.

Isothiocyanobenzazole der Formel I sind beispielsweise durch Reaktion von Aminobenzazolen, die sich aus den Nitrober.zazolen auf übliche Art durch Reduktion mit Zink, Eisen oder SnCl« in saurer Lösung, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit Natriumborhydrid gewinnen lassen, mit Thiophosgen in Mineralsäuren, vorzugsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure darstellbar gemäss

CSCl₉

Iy ι

III

BAD ORIGINAL

3 0 Π S 2 A / 1 1 8 9

-. 23 -

Die Reaktion mit CSCl^ lässt sich aber auch glatt
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie einer organischen Base z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, oder einer anorganischen schwachen Base wie CaCO-, BaCO₃, Na-Acetat, NaHCOo, KH₉PO, durchführen. Diese Variante wird man vorteilhaft bei der hydrolyseempfindlichen Umwandlung eines Aminobenzoxazols. in das Isothiocyanobenzoxazol anwenden, um die Benzoxazolringöffnung
gemäss Ia-^II zu vermeiden, die nachträglich, sofern möglich, in einer weiteren Verfahrensstufe durch Erhitzen wieder rückgängig gemacht werden müsste.

Mail kann andererseits dieses Reaktionsverhalten flir einen Teil der Isothiocyanobenzoxazole zur Basis eines weiteren Herstellungsverfahrens machen. Jene Verbindungen der Formel Ia,
.bei denen η = 0 ist, lassen sich aus den zugrundeliegenden
Aminoacylaminophenolen der Formel IV (mit R,- = H oder -CO-R.) . durch Reaktion mit Thiophosgen (oder einem der Übrigen unter
den Methoden a) bis. h) angegebenen Reagenzien) und anschimessender Ringkondensation gemäss

OR,

CSCl,

NH-CO-R₁

IV

gewinnen

SCN-

-R₆OH

NH-CO-R_n

Ia [n = 0]

BAD ORIGINAL

--. /11 y a

Salze lassen sich von Isothiocyanobenzoxazolen Ia wegen der Hydrolyseempfindlichkeit praktisch nur mit schwachen Säuren, vorzugsweise organischen Sauren, herstellen. Dagegen sind Salze von Benzthiazolen Ib bzw. von Benzimidazolen Ic mit starken oder schwachen Säuren darstellbar. Die Hydrochloride dieser beiden letztgenannten Untergruppen kann man auch von Aminoverbindungen der Formeln IHb bzw. Illci ausgehend direkt erhalten, wenn man Thiophosgen in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zur Reaktion verwendet.

Aminobenzoxazole der Formel IHa und ihre unmittelbaren Vorstufen, die Nitrobenzoxazole, sind zum Teil bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen [Vgl. Μ.Λ. Phillips, J. Chem. Soc. 1928, 122; ibid. 1930, 2685-2730; I.K. Ushenko, Zh. obsc. Ch. 2P_> 2658-69 (1960); A. Cerniani und R. Passerini, Ann. Chim. (Roma) 44, 3-10 (1954)).

Der Ringschluss eines N-acylierten oder Ν,Ο-.bisacylierten o-Aminophenols zum entsprechenden Benzoxazol durch einfache Destillation unter Wasserabspaltung, wie es auch dem Reaktionsverhalten der Verbindungen II oder V bei der Ueberflihrung in Ia entspricht, wird von F.M. Hamer, J. Chem. Soc. 1956, 1480, beschrieben. Vorteilhaft kann man die Reaktion auch mit Kondensationsmitteln wie ZnCl₂, POCl₃, P₂O₅ oder H₃BO₃ durchfuhren [Vgl. M.A. Phillips, J. Chem. Soc. 1928, 121; US.P. 3.158.61O]. Die Verwendung von

0 9 ■: > W 1 1 8 9 ^{EAD 0RIGINA}L

oBOo ^^st besonders schonend und mindert die Gefahr der Bildung von Verharzungsprodukten.

Aminobenzthiazole der Formel- IHb und ihre Vorstufen, die Nitrobenzthiazole, sind zum Teil ebenfalls bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. (Vgl. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie _27, S. 47; ibid.2J^ II, 427; Chemical Abstracts 48, 2689d? ibid. 49, 6232b; ibid. 4-9, 11625b; ibid. 5J_, 13925a; ibid. ^69, 10032; ibid. ]2> 57724; I.K.Ushenko, Zh.-- obsc. Ch. jK), 2658-69[196O]; Brit .P.913.910 [19623; Französ. P. 1.379.470 (1964); Brit. P. 598.985(1948); T.Takahashi und J. Okada, J. Pharm. Soc. Japan 75_, 277 - 280 [1953 3).

■ Aminobenzimidazole der Formel IUc sowie ihre Vorstufen, die Nitrobenzimidazole, sind teilweise bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. (O.Kym, J.prakt. Ch. 75, 323[19O73; A. Ricci, Gazz. Chim. Ital. £7, 741 - 749, 758 - 768 [19673; Shotaro Nakajima et al., Yakugaku ■ Zasshi 28» 1378 - 1382 [1958 3). ■

Eine allgemeine Methode zur Herstellung der meisten Ausgangsverbindungen III besteht etwa darin, 2-Thiol-benzazole durch Chlorierung in 2-Chlorbenzazole zu überführen und die Gruppen -OR-i bzw. -N(R₁)(R/) mit Hilfe eines entsprechenden Alkoholats bzw. sek. Amins einzuführen oder aber zur Einführung

3 0 9 3 ? k I 1 1 8 9 ^BAD 0^R1G!NAL

.der Gruppe -S-R, das zugrundeliegende 2-Thiolbenzazol direkt mit einem Halogenid HaI-R, umzusetzen. Die Substituenten O₂N- und R₂ lassen sich dabei zu einem geeignet erscheinenden Zeitpunkt vor oder nach dieser Herstellungsmethode einfuhren. Eine vor Einfuhrung der Isothiocyanogruppe durchgeführte Oxydation mit z.B. NaOH/H₂O₂ wandelt die Gruppe -S-R, in -SO-R, bzw. -SO₂-R, um.

Im Falle η = 0 der direkten Bindung von R, an den heterocyclischen Ring geht man zweckmässig von einem entsprechenden ortho-funktionellen Anilin aus (wie es fUr die Herstellung der Benzoxazole bereits in der Umwandlung IV—S» Ia angedeutet wurde), indem ein entsprechendes o-Aminothiophenol mit z.B. einem Säurehalogenid HaI-CO-R^ oder einem Säureanhydrid 0(CORp₂ die Ringschlussreaktion zum Benzothiazol eingeht, oder indem ein entsprechendes durch -CO-R-. bis-acyliertes o-Phenylendiamin zum Benzimidazol kondensiert wird, oder indem z.B. ein durch R₅ substituiertes o-Phenylendiamin mit Harnstoff zum 2-Hydroxy-benzimidazol umgesetzt wird, das sich mit POClo in 2-Stellung chlorieren und darauffolgend im ankondensierten Benzolring nitrieren lässt.

BAD ORIGINAL

3 0 9 8 2 U 1 1 8 9

Beispiel 1 .

Herstellung von 2-[n-Amyl]-6-isothiocyano-benzoxazol (Verb. Nr. 1.9)

a) 188g rohes 5-Nitro-2-capDylamidophenol wird mit 46g Borsäure unter Wasserabspaltung erhitzt, bis die innere Temperatur 210-22O⁰C erreicht hat. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit Chloroform gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser mehrfach gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende 2—{n-Amyl]-6-nitro-benzoxazol siedet bei 128-132°C (0,1 Torr).

b) 122g 2-[n-Amyl]-6-nitro-benzoxazol werden in 1500 ml destilliertem wasserfreiem Aethanol gelöst und nach Zugabe von 15g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bis leicht erhöhter Temperatur (unter 35°C) hydriert. Raney-Nickel wird abgesaugt, das Filtrat vom Aethanol befreit und der verbleibende Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. 2-[n-Amylj-6-amino-benzoxazol, Smp. 57-59°C.

c) 40,8g 2-[n-Amyl]-6-amino-benzoxazol werden in 370 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 50g gepulvertem, wasserfreiem CaCOo wird das Gemisch auf 0⁰C gekühlt und unter Rühren bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 29,7g CSCl₉ in 30 ml wasserfreiem Aceton tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 0° bis 5⁰C fünf Stunden lang gerührt und filtriert Nach Einengen des Filtrats bei 30⁰C unter schwachem Vakuum wird der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. 2-[n-Amyl]-6-isothiocyano-benzoxazol, Smp. 31-34°C.

3 0 9 λ ? Ä /118 9

_BAD

Beispiel 2

Herstellung von 2-[n-Amyll-6-isothiocyano-benzoxazol (Verb. Nr. 1.9)

a) 22g 2-Capiqlamido-5-nitrophenol werden unter Stickstoff in 500 ml destlliertem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bzw. 3O°-4O°C hydriert bis zum Ende der Reaktion. Raney-Nickel wird unter Stickstoff abgesaugt. Das erhaltene Filtrat mit dem gewonnenen 2-Caproylamido-5-aminophenol kann direkt fur die anschliessende Thiosphosgenierung verwendet werden. Man kann das Zwischenprodukt auch durch Abdestillation des Dioxans zuerst isolieren.

b) Zu einer Lösung von 18g 2~Gpro/3amido-5-aminophenol in 300 ml Wasser werden bei 0° bis 5°C unter Rühren 50 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gegeben. Zu diesem Gemisch lässt man wahrend 20 Minuten 14g CSC1„ zutropfen, rührt dann zwölf Stunden bei 5°C, filtriert und trocknet das Endprodukt, das nach Umkristallisation aus Benzol bei 148-15O⁰C schmilzt.

c) Das erhaltene 2Ccprqy]amido-5-isothiocyanophenol lässt sich im N^-Strom durch rasches Erhitzen auf ca. 21O⁰C in Gegenwart von Borsäure wahrend 15 Minuten unter Wasserabspaltung cyclisieren zum 2-[n-Amyl]-6-isothiocyano-benzoxazol, das bei Raumtemperatur mit Petrolather aufgenommen und durch Kühlung gewonnen werden kann.

3 ρ . '/1189 ^{EAD 0RIGINAL}

Beispiel 3

Herstellung von 2-Methyl-6-isothiocyano-benzoxazol (Verb. Nr. 1.2)

10,4g 2-Acetamido-5-isothiocyanophenol, das durch Thiophosgenierung von 2-Acetamido-5-aminophenol gewonnen wurde, werden mit 3,4g Borsäure 15 Minuten auf 2QO⁰C erhitzt und danach sofort abgekühlt. Der Rückstand wird mit heissem Cyclohexan extrahiert; die Lösung wird eingeengt, gekühlt und mit Petroläther versetzt, wobei das gewünschte Endprodukt auskristallisiert. Smp. 68-7O⁰C.

Auf gleiche Art wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben oder 'nach einer entsprechenden weiter oben angegebenen Methode lassen sich ,folgende Isothiocyanobenzoxazole der Formel Ia herstellen, aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhältlich sind:

SCN-

(Ia)

(n=-0) Verb. Nr.	SCN- Stellurig	R₂	^Rl	Charakterisierung
1.1	6	H	: H
i 1.2	6	H	. ^CH3	Smp. 68-7O°C
1.3	6	H	S¹¹S	Smp. 64-68⁰C
1.4	6	H	n-C₃II₇

82 4/1189

BAD ORIGINAL

Fortsetzung Tabelle

(n=0) Verb. Nr.	SCN- Steilung	R₂	R_x	Charakterisierung
1.5	6	H	iso-C«H₇
1.6	6	H	n-C₄H₉
1.7	6	Ii	ISO-C₄H₉
1.8	6	H	tert.-C₄H₉	Smp. 77-79°C
1.9	6	H	H-C₅H₁₁	Smp. 31-34°C
1.10	6	H	n-Octyl	Smp. 41-42^CC
1.11	6	II	8-Heptadec£nyl	np°1.5498
1.12	6	II	-CH-ClI-CH₃
1.13	6	H	Cyclopropyl
1.14	6	II	2,3-Dimethyl- cyclopropyl
1.15	4	11	CH₃
1.16	7	II	CII₃
1.17	5	Il	CH₃	Smp. 82-84⁰C
1.18	5	H	^C2^H5	Smp. 43-48⁰C
1.19	5	II	ⁿ"^C3^H7
1.20	5	H	ISO-C₃II₇
1.21	5	H	n-C₄H₉
1.22	5	II	ISO-C₄II₉	Smp. 49-51⁰C
1.23	4	H	ⁿ-^C5^Hll
1.24	7	H	H-C₅H_n
1.25	5	II	tert. -C₄II₉

3 0 5) 8 :> W 1 1 8 9

BAD ORIGINAL

Fortsetzung Tabelle

(η= O) Verb. Nr.	SCN- Stellung	^R2 ,	^Rl	ISO-C₃H₇	Charakterisierung
- 1.26	5	H	R-C₅H₁₁ ·	CH₃
1.27	5	H	Heptadecyl	CH₃	Srap. 65-7O°C
1.28	5	H	-C=CH₂	CH₃
			CH₃	CH₃
1.29	5	H	Cyclopropyl ■	-Xi-C₁₅H₃₁
1,30	5	H	Cyclohexyl	CH₃	Smp. 72-73⁰C
1.31	6	5-C₂H₅O-	-CH(C₂H₅)₂	• ^CH3
1.32	6	5-tert.C,H₉ "\^	1So-C₃H
1.33	7	H	H
1.34	7	5-Cl	"-P-C₅H_n
1.35	7	5-CH₃	' H
1.36	5	7-Cl
1.37	5	7-Br
1.38	6	5-Cl
1.39	6	5-CH₃
1.40	5	6-CH₃O
1.41	5	6-CH₃O
1.42	7	H
1.43	6	5-Cl
1.44	4	H

3 Π ' ■ . /· M 8 9

BAD ORIGINAL

Fortsetzung Tabelle

' (n-0)
Verb. Nr.

SCN-
Stellung

^R2

^R2 .

-CF

CH₃

SCN-
Stellung

R₂

Y

Charakterisierung

^Rl

•

Charakterisie
rung

(CH₃ )₂

Smp. 72-7.V¹C

1.45

4

H

-CF₃

6

H

S

H

Smp. 258-261⁰C

1.46

6

5-CH₃

[ (C₂II₅)-nC₄H₉

6

H

S

CH₃

Snip. 86-91⁰C

1.47

6

5-CH₃

sowie Verbindungen der Formel Ia mit n=l

6

H

S

151-153°C/O,2 Torr.

-11-C₄H₉

Smp. 50⁰C

Verb.Nr

5

H

S

H

Smp. 25O-256°C

1.48

5

H

S

CH₃

Smp. 136-138⁰C

1.49

5

H

S

ISO-C₃H₇

Smp. 65-67⁰C

1.50

5

H

S

-n-C₅H_n

1.51

5

H

S

-CH₂<3

1.52

5

H

S

-CH₂-S-CH₃

1.53

6

5-CH

S

-CH₂-CH₂-CH

1.54

6

5-Cl

S

Cyclopentyl

1.55

6

H

S

Cyclohexyl

1.56

1.57

1.58

1.59

3 0 9 3 :> W 1 1 8 9

BAD ORIGINAL

Fortsetzung Tabelle

	SCN- Stellung	R₂	Y	-€	0	^Rl	)	N-CH₃	89	2259220
Verb. Nr	6	H	S	-N	0	"ⁿ"^C12^H25	. 0	3^H2>6	Charakterisie rung
1.60	6	H	s-	-ί s	0	-CH₂-CH=CH₂	"^C2^H5	Smp. 50-51⁰C
1.61	6	H	-N(CH₃)-	■ ■ - ί	0	CH₃	H
1.62	6	H	-N(C₂H₅)-	0	^C2^H5	H
1.63	6	H	-N(C₂H₅)-.	0	^C2^H5 (^tfy^drodllor5d)	-C₃H₇ η	Smp. 56-57⁰C
1.64	6	H	-N-C₄H₉-H	0	Q-C₄H₉	is 0-CoII₇	Smp. 110⁰C
1.65	6	H	-N-C₄H₉-Ii	0	n-C,H₉ (Hydrochlorid)	-CH₂CH₂OC₂H₅	n² _D ⁰ 1.6205
1.66	6	H		• -N. \		-ⁿ-^C4^H9	Smp. 92⁰C
1.67	6	H	309824/1		1SO-C₃Il
1.68	6	H		N-ClL₁ _y 3	Smp. 81-83⁰C
1.69	6	H		1
■ 1.70	6	H	Smp. 119-12O°C
1.71	6	H	•
1.72	6	H	Smp. 7O-76°C
1.73	5	H
1.74	5	H
1.75	6	H
1.76	6	H
1.77	6	5-Cl
1.78	6	5-CII₃
1,79	6	5-CII₃
1.80
			BAD ORiGiNAL

Beispiel 4

Herstellung von 2-rIsopropyl-6-isothiocyano-benzthiazol

19,2g rohes, durch katalytische Hydrierung gewonnenes 2-Isopropyl-6-amino-benzthiazol werden in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Mischung aus 8,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 70 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt. Dann wird im Laufe einer halben Stunde eine Lösung von 15g Thiophosgen in 10 ml Aceton dazugetropft und vier Stunden bei 1O⁰C weitergerührt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen j in 1000 ml Wasser gegossen und vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisation erhält man das reine Endprodukt der Formel

SCN·

JH-CH.

3 (Verb. Nr. 2.\

Smp. 52-54⁰C.

BAD ORIGINAL

309 3 2 A /1189

Herstellung von 2-Aethyl-6-isothiocyano-benzthiazol (Verb. Nr. 2.6)

a) Zu einer Lösung aus 17,8g 2-Aethyl-6-amino-benzthiazol, 150 ml Aceton, 8,4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser werden bei ,5-10⁰C unter Rühren 15g Thiophosgen/'gelöst in 10 ml Aceton)im Laufe von 20 Minuten zugetropft. Nach vier Stunden Rühren wird die Lösung zehn Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, filtriert und im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) eingeengt. Der aus Dioxan umkristallis,ierte Rückstand ist 2-Aethyl-6-isothiocyanobenzthiazol-hydrochlorid, Smp.ll6-12O°C.

Aus dem Dioxan-Filtrat wird der beim Einengen erhaltene . Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert und man erhält die freie Base 2-Aethyl-6-isothiocyano-benzthiazol, Smp. 69-73⁰C aus der durch Lösen in wasserfreiem Dioxan und Einleiten von HCl-Gas bei 10° gleichfalls das Hydrochlorid gebildet wird, das als Niederschlag ausfällt, Smp. 116-12O°C.

b) · 13g 2-Aethyl-6-isothiocyano-benzothiazol-hydrochlorid mit 100 ml Chloroform und 100 ml gesättigter Sodalösung während 15 Minuten bei 10⁰C gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit^Mg-Sulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Ligroin/Petroläther wird als reines Endprodukt die Verbindung der Formel

309824/1189 " ^BAD ORIGINAL

SCN

2253220

(Verb. Nr, I ^

Snip. 69-73⁰C, erhalten.

Auf gleiche Art wie in den Beispielen 4 und 5 beschrieben oder nach Art einer der weiter oben angegebenen Methoden lassen sich folgende Isothiocyanobenzothiazole der Formel Ib herstellen

(Ib)

(n - 0)

aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhältlich sind

Verb. Nr.	SCN- Stellung	' R₂	^Rl	Charakter is ierung
2.1	4	H	H	Smp. 12O-122°C
2.2	4	H	C₂H₅
2.3 2.4	7 6	H H	C₂H₅ H	Snip. 125⁰C
2.5	6	H	CH₃	Snip. 118-12O°C
2.6	6	H	^C2^H5	Smp. 69-73⁰C
2.7	6	H	"ⁿ"^C3^H7
2.8	6	H	1So-C-H₇	Smp. 52-54°C
2.9	6	H	ISo-C₄H₉

09824/1189

BAD ORIGINAL

Fortsetzung Tabelle

Verb.Nr.	SCN- Stellung	R₂	^Ri ..	Charakterisierung	•	ι
2.10	6	H	t er t. -C₄II₉
2.11	6	H	-H-C₅H₁₁	Smp. 75-77°C
2.12	6	H	ISO-C₅H_n
2.13	6	H.	-H-C₈H₁₇
2.14	6	H	"ⁿ-^Cll^H23	Smp. 51-53°C
2.15	6	H	-CH-C₄H₉H
			^C2^H5
2.16	6	H	-C = CH₀
			- CH₃
2.17	6	H	-CH₂-CH=CH-CH₃
2.18	6	H	Cyclopropyl
2.19	6	H	Cyclopentyl
2.20	6	H	Cyclohexyl
2.21	5	H	Methyl
2.22	6	4-Cl	CH₃
2.22	6	7-C1	CH₃
2.23	6	5-CH₃ '	CH₃
2.24	6	5-CII₃O-	CH₃
2.25	5	6-C₂H₅	CH₃
2.26	5	4-C₂H₅	-H-C₅II₁₁
2.27	5	6-CH₃O	-H-C₅H₁₁
2.28	5	6-CII₃O	-<

3 0 ^r-> % 2 4 / 1 1 8 9

BAD ORIGINAL

2250220

Fortsetzung Tabelle

Verb.Nr.	SCN- Stellung	R₂	R₁ Charakterisierung
2.29	6	4-Cl	-0
2.30 2.31	6 7	H 6-CH₃O	3-Chlorpropyl C₂H₅
2.32	6	5-tert.C₄H₉	CH₃
2.33	5	4-Cl	CH₃
2.34	6	II	CF₃
2.35	6	H	CCl₃
2.36	4	H	CH₃
2.37	7	H	CH₃
2.38	7	H	H
2.39	7	H	-H-C₅II₁₁
2.40	4	H	-H-C₅H₁₁
2.41	4	6-C₂H₅O-	-H-C₃II₇
2.42 2.43	6 6	H H .	Bicyclo-[2,2,l]-hept-5-en- 2-ylmethoxy Bornyloxy

BAD ORiGfNAL

3 0 P V > h I 1 1 8 9

sowie folgende Verbindungen der Formel Ib mit n=l:

Verb.Nr.	SCN- Stellung	R₂	Y	R- Charakteri sierung
2.44	6	H	S	sec.C/Hq
2.45	6	H	-SO₂-	s ec.C,Hq
2.46	6	H	0	Adamantylmethyl
2.47	6	5-Cl	S -.	-C₂H₄-S-C₃H₇
2.48 2.49	5 6	6-CH₃ 5-Cl	S S	-C₂H₄-O-C₂H₅ Cyclohexyl
2.50	6	5-Cl	-SO₂-	Cyclohexyl
2.51	6	■ H	-SO₂ .'	-CH₂-CHBr-CH₃
2.52	4	6-CH₃	S	-C₂H₄-O-C₂H₅
2.53	*	H	0	Cyclohexyl
2.54	6	H	0	V-CH₂-CH=CH₂
2.55	4	6-C₂H₅O	0	-C₂H₅
2.56	7	6-Br	0	-CH₃
2.57	6	5-Cl	• P	-CH₂-<1
2.58	4	6-C₂H₅O-	-N (-HC₃H₇) ₂
2.59	6	5-Cl .	-N(CH₃) -CH₂-CH₂-OH
2.60 2.61	6 6	H H	-N (CH. )-CH₉-CH₉-N (CH.) ₉ -O
2;62"	6	H
2.63	6	H	-N (C₂H₅) ₂

0^ΓΊ-24/ 1 1 89

.Verb.Nr.

SCN-Stellung

Charakterisierung

2.64
2.65
2.66
2.67
2.68
2.69
2.70
2.71
2.72

2.73
2.74
2.75
2.76
2.77
2.78

2.79
2.80
2.81

6 6 6 6 6 6 6 6 6

6 6 6 6 6 6

6 6 6

H H H H H H H H H

H H H H H H

H H H O 0 0 S S S

-SO, O O

S S O

-Ti-C₄H₉ ISO-C₃H₇ CH₀

CH

C₂Il₅

CH₃ Cyclooctyl

4-Methylcyclohexyl-

-H

-n-octyl -H

(2-Methoxy)-äthyl

-N-CH-ι

)■

-CH

"V_/-^CH3

Smp. 58-59⁰C

Smp. 80-8I⁰C

Smp. 98-103⁰C

Smp. 94-95⁰C

Smp. 67-72⁰C

Smp. 64-67°C

Smp. 159-16O⁰C

Smp. 55-58°C

Smp. 62-64°C

Smp. 227-23O⁰C

Smp. 119-122⁰C

Smp. 137-138⁰C

Smp. 66-68⁰C

Smp. 170⁰C

Smp. 252-256⁰C

309824/1189

Herstellung von 5(6)-Isothiocyano-2-methyl-benzimidazol (Verb. Nr. 3.2)

Zu einem Gemisch von ·

40 g 5(6)-Amino-2-methyl-benzimidazol 270 ml Chloroform und . . _

67 ml Wasser wurden bei 0-5⁰C unter Rühren eine Lösung von

54.4 g Natriumbicarbonat in 800 ml Wasser und eine Lösung von

37.5 g Thiophosgen in 67 ml Chloroform zu gleicher Zeit

zugetropft, so 'dass das Gemisch neutral bleibt.

Nach 7-stündigem Rühren bei 0-5⁰C wurde die Suspension abgenutscht und mit Chloroform und wenig Wasser nachgewaschen. Das feuchte . Nutschgut wurde kalt in 800 ml Alkohol gelöst über Hyflosupercel filtriert,auf 0⁰C gekühlt und anschliessend mit 1000 ml Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und bei 45⁰C/ 12 Torr getrocknet. Man erhielt .'das'"·· 5 (6)-Isothiocyano-2-methylbenzimidazol, Smp. 217-219^CC ; j . " ' ·.' ■ " .

BAD

:b_—

3 0 fi 8 2 4/1189

Herstellung von 2-n-Propylthio-5(6)-isothiocyano-benzi.nidazol

(Verb. Nr. 3.48)

Zu einem Gemisch von

30,8 g 5(6)-Amino-2-n-propylthio-benzimidazol mit 300 ml Aceton und

32,5 g Calciumcarbonat wurde unter Rühren bei 0⁰C

eine Lösung von
19,3 g Thiophosgen in 30 ml Aceton zugetropft und anschliessend vier Stunden bei 0⁰C gerührt.

Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit verdünnter Essigsäure verrührt, mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle behandelt, danach von der Kohle abfiltriert, mit Petrol—Aether verdünnt und nochmals abfiltriert. Die Lösung wurde zur Trockne ahdestilliert, der Rückstand in heissem Acetonitril gelöst und mit Wasser verdünnt. Nach Kühlung und Abnutschen wurde, das

2-n-Fropylthio-5(6)-isothiocyano-benzimidazol vom Smp. 142-145°C isoliert.

3098 2 4/1189

·- 43 -.
Auf gleiche Art wie in den Beispielen beschrieben oder nach Art einer der weiter oben angegebenen Methoden lassen sich folgende Isothiocyano-benzimidazole der Formel Ic herstellen:

SCK-

(Ic)

(n=0, R₃= Hi dann sind 5- und 6-Position sox^ie 4- und 7-Position identisch, sofern auch IU=H) - - -

aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhaltlich sind:

Verb. Nr.	SGN- Steilung	^R2 .	^Rl	Charakteri sierung	9
3.1.	6(5)	H	H	Smp. 214-216⁰G
3.2.	6(5)	H	CH₃	Smp. 218-220⁰C
3.3.	6(5)	H	iso-CJHL	Smp. 210-212⁰C
3.3.a	6(5)	H	iso~C-H₇	Hydrochlorid ) Smp. 260°C )
3.4.	6(5)	H	CH₂OCH₃	Smp. 190-192⁰C
3.5.	6(5)	H	CH₂OC₂H₅	Smp. 141-143⁰C
3.6.	6(5)	H	CH=CH-CH₃
" 3.7.	6(5)	H	-C=CH₀
			, CH₃
3.8.	6(5)	H	-CH₂OH	Smp. 250⁰C
3.8.a	, 6(5)	H	-CH₉OH	(Hydro-J
				Chlorid) \
				Smp. 250⁰C ]
3.9.	6(5)	H	- (CH₂)₃0H
3.9.a	6(5)	H	-(CH₉)„OH

				Smp. 157-158 °C
3.9.b	6(5)	H	' Glucosyi	' . . Hydro-)
3.9.c	6(5)	H	Glucosyl	chlorid \
				Smp. 212-215°C )
				Smp. 200⁰C )
3.10	A(7)	H	CH₃
3.11	6(5)	5 (6)-Cl	iso-CßHy	(Hydrochlorid) \
Smp. 203-205⁰C }

309824/118

Fortsetzung Tabelle

Verb. Nr.	SCN- Stellung	R₂	^Ri	sowie folgende Verbindungen der Formel	SCN- Stellung	R₃	-H-C₅H_n	Charakteris ierung
3.12	6(5)	5(6)-CH₃		Verb. Nr.	4	CH₃	tert.C₄H₉
3.13	6(5)	5(6)CH₃C0-		3.12	4	CH₃	H
3.14	6(5)	5(6) CH₃O-		3.13	4	CH₃	Cyclopropyl
3.15	6(5)	5(6) CH₃O-		3.14	4	CH₃	-n-C₃H₇
3.16	6(5)	5(6) Cl		3.15	4	CH₃	Smp.l74-177°C
3.16	5	CH₃	Ic mit Rn'H und n=0:
3.17	5	CH₃	R, Charakterisierung
3.18	6	CH₃	H
3.19	6	CH₃	CH₃
3.20	6	CII₃	-H-C₃H₇
3.21	6	CH₃	tert.C₄H₉
3.22	7	CH₃	-H-C₅H_n
3.23	-H-C₅H_n
CH₃
iso-C-JU
H
CH₃
-H-C₄H₉
H

189

Fortsetzung Tabelle

Verb. Nr.	SCN- Steilung	. ^R3	R₁ Charakterisierung
3.24	7	CH₃	C₂H₅ .
3.25 3.26	6 6	^C2^H5 ·." -n-C^H^	CH₃ 'CH₃
3.27	6	Benzyl	CH₃
3.28	6	Ribo-furanosyl	H-C₃H₇
3.29	6	Acetyl	CH₃
3.30	6	GIycosy1	CH₃
3.31	6	Propionyl	CH₃
3.32	6	Benzoyl	CH₃
3.33	6	CCl₃-CO .	CH₃
3.34	6	C₂H₅O-CO-	CH₃ '
3.35	6	ISO-C₃H₇	n-Hexyl
3.36	6	CH₃	Glucosyl
3.37	6	■ -^C2^H5	Heptaglucosyl

sowie folgende Verbindungen der Formel Ic mit R^=H und n=l:

Verb. Nr.	SCN- Stellung	R₃	Y	R\| Charakterisierung
3.38	6(5)	H	0	H
3.39	6(5)	H	S	H
3.40	6(5)	H	-NH-	H

3 (Hi 87 4/ 1 189

Fortsetzung Tabelle

Verb. Nr.	SCN- Stellung	R₃	Y	CH₃	Charakterisierung	Snip. 142-145 ⁰C	-11-C₃H₇	Smp. 258-261°C
3.41	6	-CH₃	0	^C2^H5	Smp. 105-109⁰C	Cyclohexyl	-H-C₃H₇
3.42	5	-CH₃	S	CH₃		C₂H₅	-CCl₃
3.43	6(5)	H	S	C₂H₅			-C₂H₅
3.44	6(5)	H	0	Octyl		• -N(sec.Butyl)- sec. Butyl	CH₃	Cyclopentyl I
3.45	6(5)	H	0		0	SeCC₄H₉
3.46	6(5)	H	0	Cyclopropylmethyl	S	IsO-C₃H₇
3.47	6(5)	H	0	-C₂H₄-O-C₂H₅	-NH-	-n-Butyl
3.48	6(5)	H	S	-H-C₃H₇	S
3.49	6(5)	H	S	-NCH₃-
3.50	6(5)	H	-N(C₂H₅)-	~S
3.51	6(5)	H		S
3.52	6	Benzyl	S
3.53	6	Allyl	S
3.54	6	H
3.55	5	-CH₃
3.56	6(5)	H
3.57	6	C₂H₅
3.58	6	Benzyl
3.59	6	Acetyl
3.60	6	Acetyl

-- 47 -

Fortsetzung der Tabelle

Verb. Nr.	SCN-	Acetyl	sowie die Verbindungen t	Y"	- -	^Rl	Charakteri	-	-	•	3 0 9 8	2 4 / 1 1 8 g	■	I
	Stellung	H C₂O-CO-	- 0	. .j-.	sierung		3.72 . " 2_T(4-;Methylpiperidino)-l-äthyl-6-trifluoromethyl-
3.61	6	Acetyl	0	C₂H₅			5-isothiocyano-benziinidazol, ' '
3.62	6	H	0	^C2^H5		3 · 73 2-Trif luormethyl-l-benzyl^-chlor-S-isothiocyano-
3.63	6	Ή		Cycloprppyl	benzimidazol,
3.64	6	H
3165	6	Acetyl	-O	3· ⁷^ 2-Methyl-l-äthyl-6-trifluoromethyίr-5-isothiocyano-
3.66	6	CH₃	-O	benzimidazol,
3:67	6,	Benzyl	-O
3.68	6	Acetyl	-O
3.69	6
3.70	5	"ⁿ"^C4^H9	-O

3.71	6

3.75 1,2,o-Trimethyl-S-isothiocyano-benzimidazol,

3.76 1,2,5-Trimethyl-6-isothio.cyano-benzimidazol,

3.77 2-(l-Cyclohexenyl)-l-diäthylaminoäthyl-6-isothiocyano-benzimidazol,

3.78 l-Methoxycarbonyl-^-n-propyl-^-chlor-S-isothiocyano-benzifliidazol, Smp. 88-92⁰C.

309824/1 189

Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nans infestiert waren. Pro Versuch wurden 5.Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte ,nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen BandwUrmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen .

Wirkstoff Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere bei der Sektion tiere bei der Sektion

2-Methyl-6- . '

isothiocyano-

benzoxazol η η η η r\ ι ο / κ ί ■(Dosis:100rag 0-0-0-0-0 1-2-4-5-7

AS/kg , . "
Körpergewicht) . -

2-Aethyl-5-is.othiocyani
benzoxazol
(250 mg AS/kg)

iaothiocyano- ₀ - 0 - 0 - 0 - 0 26-7-13-19-36 benzoxazol

309824/1189

Wirkstoff

Befall der 5 Versuchstiere bei der Sektion Befall der Kcntrolltiere bei der Sektion

2~Methyl-6-isothiocyanobenzthiazol (750mg AS/kg)

₀ - 0 - 0 - 0 - 11 -

12 - 12 - 16 - 16

2-Aethyl-6-isothiocyanobenztniazol (750mg AS/kg)

₀ - 0 - 0 - 0 11 - 12 - 12 - 16 - 16

2-Isopropyl-6-isothiocyanobenzthiazol (750mg AS/kg)

8-99-10-11

4-Isothiocyanobenzthiazol 0-0-0-0-0 (750mg AS/kg) 8-9-9-10-11

5-Isothiocyano~ 2-n-octyl-benzoxazol
(750 mg/kg)

11 - 16 - 20 - 29 - 47

6-Isothiocyano-2-mercapto-benz- oxazol
(750 mg/kg)

- 0 - 0 - 0 0-1-2-2-4

5-Isothiocyano-

0-0-0-0-0

(750 mg/kg) 6-7-9-10-12

2-n-Butoxy-6-isothiocyano- benzthiazol (300 mg/kg)

- 0 - 0 - 0 0-1-2-4-5

2-n-Butylthio-

o-o-o-o-o

(750 mg/kg) 2- 3- ίο- u -η

30902A/1189

■ S-4 ' ■ "

Wirkstoff Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontroll

tiere bei der Sektion tiere bei der Sektion

6-Isothiocyano- 2259220

^S!^fOnyl Ρ - 0 - O - 0 - 0 .-2--3-IO--.11-X3

(750 mg/kg) ' ■

6(5)-Isothio-

■3ΑΪΑΪ"⁰ -0-0-0-1 6 - 14 - 15 - 18 -

(750mg/kg) " ■

2~Aethoxy-6-isothiocyano-b
oxazol
(500 mg/kg)

thlocyano-benz-" _ _ - G - 3 - 11 - 12 -

oxazol · .

30.98 2 A/1 1 8 9

Versuche an durch Mäuseoyyuren befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Mäuse verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen. · . ,

Wirkstoff Befall der Versuchs- Befall der Kontrolltiere bei der Sektion tiere bei der Sektion

2-Aethyl-5-

isothiocyano-

benzoxazol 0-0 -OrO-O- 5.4-4-9-9

Dosis :250mg/kg

Körpergewicht

2-Cyclohexyl-5-

isothiocyano- ₀ _ ₀ _ ₀ . ₀ . ₀ 0-4-13-29-42

(750 mg/kg)

30 ^c> 324/1189

Wirkstoff

. Befall der 5 Versuchstiere bei der Sektion Befall der Kontrolltiere bei der Sektion

2-(n-AmyI)-6-isothiocyanobenzthiazol (750 mg/kg)

o-o-o-o-o 2-4-4-5-13

2-Isoprbpyl-6· isothiocyanobenzthiazol (750 mg/kg)

0-0-0-0-0 2 - 14 - 20

4-Isothiocyanobenzthiazol 0-0-0-0-0 (750 mg/kg) 2 -r 14 - 20

5-Isothioeyano-2-n-octyl-benzoxazol
(750 mg/kg)

-0-0-0-1 1-3-25 - 30 - 53

2-Aethoxy-6-isothiocyano- benzoxazol (750 mg/kg)

0-0-0-0-0 4-9-15-21-32

2-Isopropylthio 5-isothiocyanobenzoxazol (750 mg/kg)

0,-0-0-0-0 8-8-14-15-20

5-Isothiocyano 2-methylthio benzoxazol (750-mg/kg)

-0-0-0-0 20-10 -12-18-24

2-n-Butoxy-6-isothiocyano benzthiazol (300 mg/kg)

0-0-0-0-0 1-2-3-3-4

6-Isothiocyano-2-methylthio benzthiazol (500 mg/kg)

0-0-0-0-0 1-2-3-3-4

30 9 82%/1

.Wirkstoff Befall der 5 Versuchs^- Befall der Xontrolltiere bei der Sektion tiere bei der Sektion

2-Aethylthip-

6-isothiocyano _ _ _ _ 2-2-16-35-40

benzthiazol (500 mg/kg)

1-Methoxycarbonyl- 2-n-propyl- 5-chlor-6-iso- ₀ - Ö - 0 - 0 - 0 7-8-18-26-40

thiocyano-benz imidazol

(750 mg/kg)

30 9 824/1189

Versuche an durch Nematospiroides dubius befallenen Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Nematospiroides dubius infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion.der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Nematoden. Gleichzeitig und gleichartig infizierte, aber unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle. '

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

2-Aethyl-5-isothiocyano-

Ä O - 0 - 0 - 0 - X ■ 22 - XO - 10 - 16 -

stoff/kg
Körpergewicht)

2-n-Amyl-6-iso- ■ -

oxazoi^an°"^benZ" ° -0 - 0 - .0 - 0 ■ 7-9-11-14-20

(750 mg/kg)

309824/1189

223 j

6-Isothiocyano-2-methyl-benz-₀ _ ₀ - 0 - O - 0 .12 - 12 - 18 - 23 -

thiazol (750 mg/kg)

2-Isopropyl-6-iosthiocyano-₀ _ ₀ . ₀ . ₀ _ ₀ 4-9-11

benzthiazol (750 mg/kg)

5-Isothiocyano-2-n-octyl-benz- _ _ _ _ ₃ 4-9-11-14-17

oxazol

(750 mg/kg)

5-isothiocyano-2-methyl-benzq-0-0-0-2 7-8-8-9-10

oxazol

(250 mg/kg)

2-Aetho:^'-6-· is othiocyano-benz- _ _ _ _ 4-10-13-15-15

oxazol
(750 mg/kg)

2-Isopropylthio-5-isothiocyano-₀ - 0 - 0 -.0 - 0 13-14-18-20-24

benzoxazol (750 mg/kg)

5-Isothiocyano-2-methylthi benzoxazol (750 mg/kg)

2-methylthio- ₀ - 0 - 0 - 0 - 0 - 7-7-9-10-11

benzoxazol

6-Isothiocyanothiazol^"¹³⁶"²" 0-0-0-0-0 19-21-22-27 (750 mg/kg)

ORIGINAL INSPECTED

30 Γ«2 A/1189

2250220

.Wirkstoff Befall der 5 Versuchs- Befall der Kontrolltiere bei der Sektion tiere bei der .Sektion

6-Isothiocyano-2-methylthio-₀ - O - O - O -.0 18-18-21-22-27

benzthiazol (500 mg/kg)

2-Aethylthio-

6-isothiocyano- _Q _ _ _ _ 7 - 9 - 11 ■- 12 -13

benzthiazol

(500 mg/kg) ■ ■

309824/1

Versuche an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten

Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

Wirkstoff

Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht

Kotkontrolle auf Eiabgabe (3x) vor Medikation nach Medikation

2-Methyl-6- isothiocyano- benzoxazol	100	positiv	negativ
2-Aethyl-5- isothiocyano- benzoxazol	50	positiv	negativ
2-(n-Amyl)-6- isothiocyano- benzoxazol	50	positiv	negativ
2-Cyclohexyl-5- isothiocyano- benzoxazol	100	positiv	negativ

309B24/1189

ORIGINAL INSPECTED

2250220

Wirkstoff

Tagesdosis

Kotkontrolle auf Eigabe 3x

vor Medikation nach Medikation

2-Aethyl-6-iso- thiocyano-benz- thiazol	100	positiv	negativ
2-Isopropyl-6- isothiocyano-benz- thiazol	100	positiv	. negativ
5-Isothiocyano- 2-n-octyl-'benzoxa- zol	150	positiv	negativ
6-Isothiocyano- 2-mercapto-benz oxazol	100	positiv	negativ
2-Isopropylthio- ' 5-isothiocyano- - benzoxazol	.100	positiv	negativ
5-Isothiocyano-2- methylthio-benzoxa zol	100	positiv	negativ
2-Isöpropoxy-6-iso- thiocyano-benzthia- zol	50	positiv	negativ
6-Isothiocyano-2- me thy-1 th io - ben ζ thia- zol	200	positiv	negativ
2-Aethylthio-6- isothiocyano-benz- thiazol	200	positiv	negativ

Die Kontrolle auf Leberegel nach der Sektion war in allen Fällen negativ.

ORiGfNAL INSPECTED

309824/1189

2239220

Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.

1-3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen ^u je 5 Küken eingesetzt. 4-5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht behandelt wurden. Auswertung:

Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl Würmer ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.

	Tagesdosis mg/kg Körper gewicht	*.	:idia bei	galli Sektion	von 5 Hühnern aufgefunden
iiirkstoff * *-	750	Anzahl Ascai abgestossen	0 -	0 - 0 -	0 *
2-Methyl-6-iso- thiocyanobenz-* thiazol	750	49	0 -	0 - 0 -	1 -
2-Aethyl-6-iso- thiocyanobenz- thiazol	41			• 0
			* 0

303 824/1189

ORiGlNAL INSPECTED

-. 61 -

Wirkstoff	Tagesdosis mg/kg Körper gewicht	Anzahl Asca abgestossen	tridia galli von 5 Hühnern bei Sektion aufgefunden
2-Aethyl-6-iso- thiocyanobenz- thiazol-hydro- chlorid	750	79	0-0-0-0-0
2-(n-Amyl)^6-isc thiocyanobenzth zol	a- 750	66	0-0-0-0-0
2-Isopropyl-ό λβο thiocyanoben 2 thiazol	- 750	63	0-0-0-0-0
2-.me thy 1- 6- iso thiocyano- benz oxazol	500	26	0-0-0-0-10
2-(n-Amyl)-6- isothiocyano- benzoxazol	750	119	o„o-o-o-o
2-n-Octyl-6- isothiocyano- benzoxazol	750	116	0-0-0-0-0
2-Aethoxy-ό λβο thiocyano-^ benzoxazol	750	103	0 - 0 - 0 - 0 - 7
2-Cyclohexyl- thio-6-isothio- cyano-benzox- azol	750	84 -	0-0-0-1-4
6-Isothiocyano- 2-methoxy-benz- thiazol	750	143	0-0-0-1 - 3
6-Isothiocyano- 2-methylthio- benzthiazol	500	131	0. - 0 - 0 - 0 - 0 -

30 9 824/1189

ORIGINAL SMSPECTED

	Tagesdosis rag/kg Körper gewicht	Anzahl Ascai abgestossen	ridia galli bei Sektion	0 - 0 -	von 5 Hlihnert aufgefunden
Wirkstoff	500	181	0 -	0 - 0 -	0 -
6-Isothlo- cyano-2-aethyl- thiobenzthiazol	750	145	0 -	0 - 0 -	0 -
6-Isothiocyano- 2-n-butylthio- benzthiazol	750 L	65	0 -		0 -
6(5)-chlor- 5(6)-isothio- cyano-2-n-pro- pyl-benzimidazo!				• 0
		• ο
- 5

30 9 8 24/1189

ORIGINAL INSPECTED

Wirkung gegen patbogene Bakterien und Pilze» Ermittlung der minimalen Hemtnkonzentration (MIG)

Proben einer bei 100 ppm beginnenden Verdünnungsreihe von in Methylcellosolve gelöster Aktivsubstanz werden bei ca, 50⁰C mit flüssigem Agar innig vermischt. Das warme Gemisch wurde in 0,5 cm hoher Schicht, in Glas schal en. von lO cm Durchmesser gegossen und erkalten gelassen. Danach wurde die zu prüfende Bakterien- bzw. Pilzkültür punktförmig mit einer automatischen

fi 7 Dosiereinrichtung und in einer Konzentration von 10 bis 10 Keimen pro ml aufgeimpft. Die Schalen wurden im Brutschrank bei 37⁰C gehalten. · . ^

An grampositiven Bakterienstämmen wurden geprüft:

Staphylococcus aureus K 465

Staphylococcus aureus K 444

Staphylococcus aureus K 443

Staphylococcus aureus M 6

Streptococcus agalactiae M 100 .

Streptococcus agalactiae M 101

Erysipelothrix rhusiopathiae K 593

Listeriae monocytogenes Typ IV-b . .

An grarnrnttegativen Bakterienst'ejnmen wurden geprüft:

Escherichia coli G 70/1172
Escherichia coli 139:82..B

30 9Β24/ΤΊ89

Escherichia coll 78:80.B Escherichia coli M 155 Escherichia coli 7:1,7,8 Salmonella gallinarum VBIB Salmonella cholerae suis VBIB Salmonella pullorum typhimurium VBIB Salmonella multocida K 753 Brucella suis VBIB Proteus rettgeri 107-153-1 Klebsiella pneumoniae 107-153-3

An Pilzstammen wurden geprüft:

Aspergillus niger X 617 Candida pseudotropicalis CDC Candida krusei CDC 46 Candida krusei M 500 Pseudomonas sp.

Trichophyton gallinae K 454 Trichophyton verrucosum K 424 Trichophyton quincksanum K 883 Hefe M 500

Hefe M 501

Nach 24 Stunden wurde ausgewertet. Als minimale Hemmkonzentrationen wurden für Verbindungen der Formel I Werte ermittelt, die deutlich

30 9 824/1189

unteraer Anfangskonzentration von 100 ppm lagen.

Die'folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Aufarbeitungsformen anthelminthisch wirksamer Mittel und Futterzusatzmittel. Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen.

Dispergierbares Pulver

Zur Herstellung von 50%igen dispergierbaren Pulvern werden:

a) 50 Teile eines erfindungsgemässen Wirkstoffes,

1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem

Molgewicht von ca. 2000 (Pluronic L 61) 5 Teile des Ammoniumsalzes eines sulfonierten Naphthalinsulfonsä'ure-Phenol-Formaldehyd-Kondensates (Irgatan AGl)₃

44 Teile Kaolin:

• ·

b) 50 Teile ei.nes erfindungsgemässen Wirkstoffes,

1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Molgewicht

von ca. 8000 (Pluronic F 68), . 0,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat, 48,5 Teile Natrium-Silikat ' '

verwendet. Die angegebenen Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen und Verteilungsmitteln vermischt und fein vermählen. Das erhaltene Pulver kann mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztiere verabreicht werden.

30 98 24/it89

Zur Herstellung einer 40%igen Paste werden folgende Stoffe verwendet:

AO Teile erfindungsgemässen Wirkstoffes,

2,5 Teile Natrium-Ligninsulfonat,

0,3 Teile Natriumbenzoat,

10 Teile Glyzerin,

47,2 Teile destilliertes Wasser.

Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden innig vermischt. Die so erhaltene Paste wird zur Verabreichung an Haus- und Nutztiere flüssigen oder breiigen Futtermitteln beigemischt.

Futterzusatz-Presslinge

Zur Herstellung von 35%igen Futterzusatz-Presslingen werden folgende Wirkstoffe verwendet:

35 . Teile erf indungsgemä'ssen Wirkstoffes , 15 Teile Melasse,

5 Teile Süssholzpulver, 25 Teile Trockengrühmehl, 20 Teile gemahlene Kleie

Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Presslingen geformt. Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt an Haus- und Nutztiere verabreicht.

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Emulgierbares Konzentrat
Durch Vermischen von

2 Teilen erfindungsgemMssen Wirkstoffes,

2 Teilen eines Poly'äthylenoxypropylenglykols mit

einem Mol-Gew. von ca. 3000 (Pluronic L 64)

und
96 Teilen Aceton

wird ein emulgierbares Konzentrat, erhalten, das mit Wasser zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentration verdünnt und zum Beispiel als Trank an Haus- und Nutztiere verabreicht
werden kann.

pelige Formulierung

40 Teile erfindungsgemässen Wirkstoffes werden

in einer geeigneten Mühle möglichst fein vermählen und anschliessend zum Beispiel auf einem Walzenstuhl mit

60 Teilen Arachidöl (Erdnussöl) homogen vermischt.

Diese Oel-Pasten können den Tieren oral verabreicht werden.

30982A/118 9

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin die SCN-Gruppe in der 4-,5-,6- oder 7-Stellung steht, R, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 17» vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen, einen niederen, durch Halogen -CN, -OH₁ Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Dialkylamino substituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten mono-, bi- oder tricyclischen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 10 C-Atomen in der Ringstruktur, der auch

■
• Über eine CHg-Gruppe an den Substituenten Y bzw. den Heterocyclus gebunden sein kann, bedeutet,

R„ Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest mit maximal 4 C-Atomen darstellt, X Sauerstoff, Schwefel oder -NRo bedeutet,

309824/1189

Ro fUi* Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylresc mir höchstens 5 C-Atomen, einen Phenyl- oder Benzylrest, einen Dimethylamino- oder Diethylamino-alky!rest mit 2-5 C-Atomen in der Alkylkette, einen Alkoxycarbor.ylrest mit 2-5 C-Atomen, einen aliphatischen Acy Ires t mit 2-5 C-Atomen, oder flir einen Polyhydroxy alky !rest (Saccharid) steht,

Y · Sauerstoff, Schwefel.-SO-,-SO«-, oder -NR/ bedeutet, η die Zahl 0 _:oder 1 ist,

R/ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atom und dem Substituenten R-, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 4-6 C-Atomen darstellt, der noch ein weiteres Heteroatom 0 oder S oder die Gruppe -N-Rc enthalten kann und

R^ flir Wasserstoff, Methyl oder Aethy 1 steht,". und ihre für Warmblüter nichttoxischen Säureadditionssalze.

.2. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch 1 der Formel --.-

SCN

309824/1189 ' '

worin die SCN-Gruppe in der 5- oder 6-Stellung steht und die Substituenten R,, R», X, Y und η die im Patentanspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

. \ 3. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch

der Formel

SCN

worin die Substituenten R, und R~ die im Patentanspruch gegebene Bedeutung haben.

4. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch der Formel

worin die Substituenten R, und R2 die im Patentanspruch gegebene Bedeutung haben.

309824/1189

r 71-

5. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch 2 der Formel

SCN

worin die Substituenten R, und R_? die im Patentanspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

6. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch 2 der Formel

sew

worin die Substituenten R^, R„ und R. die im Patentanspruch gegebene Bedeutung haben.

7. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch 2 der Formel -

SCN

309 824/1189

^{: :} 2253220

worin die Substituenten R.. und R« die im Patentanspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

8. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch der Formel

SCN-

k Λ.

worin die Substituenten R-, und R« die im Patentanspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

9. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch der Formel

Vv

SCN-4-

worin die Substituenten K-, und R« dj.e im Patentanspruch 1 gegebene Bedeutung haben.

10. Verbindungen und ihre Salze gemiiss Patentanspruch der Formel

309824/1189

SCN

worin die Substituenten R-, und R_? die im Patenanspruch gegebene Bedeutung haben.

.11. ,Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch der Formel

SCN

worin die Substituenten R,, R und R, die im Patentanspruch gegebene Bedeutung haben.

12. Verbindungen und ihre Salze gemäss Patentanspruch der Formel

SCN

worin die Substituenten.R^, R« und R« die im Patentanspruch

gegebene Bedeutung haben.

30 9 3 2.A/ 1189

N-Acylaminophenole der allgemeinen Formel II

SCN L

(II)

in welcher R-, Waserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 17, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen, durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Dialkylamino substituierten Alkyl- oder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Mono-, Di- oder Tricyclischen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Ringstruktur, der auch Über eine CH_?-Gruppe an dem Substituenten Y bzw. den Heterocyclus gebunden sein kann und

R₂ Wasserstoff, Halogen, oder einen Alkyl*·, Alkoxy oder Acylrest mit maximal 4 Kohlenstoff atomen darstellt.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

309824/1189

worin die SCN-Gruppe in der 4-» 5-, 6- oder 7-Stellutig steht,

R. Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 Hs 17, vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen, einen niederen, durch Halogen -CN, -OH, Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Dialkylamino substituierten Alkyl-Dder Alkenylrest mit insgesamt höchstens 6 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten mono-, bi- oder tricyclischen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis ID C-Atomen in der Ringstruktur, der auch über eine CH^-Gruppe an den Substituenten Y bzw. den Heterocyclus gebunden sein kann, bedeutet,

R₂ Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest mit maximal 4. C-Atomen darstellt^ . · · ■

X Sauerstoff, Schwefel oder *-NR„ bedeutet,

Rn fUr Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 C-Atomen, einen Phenyl- oder Benzylrest, einen Dimethylamino- oder Diethylaminö-alkylrest mit 2-5 C-Atomen in der Alkylkette, einen Alkoxycarbonylrest mit 2-5 C-Atomen, einen aliphatischen Acylrest mit 2—5 C-Atomen, oder für einen Polyhydroxyalkylrest (Saccharid) steht,

Y Sauerstoff, Schwefel, -SO-, SO₂-, oder -NR, bedeutet, η die Zahl 0 oder 1 ist,

R/ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atom und dem Substi*

309824/1189

tuenten R₁ einen gesättigten oder ungesättigten HeterocyiLus mit A - 6 C-Atomen darstellt, der noch ein weiteres Heteroatom 0 oder S oder die Gruppe -N-R₁. enthalten kann und

R₁- flir Wasserstoff, Methyl oder Aethyl steht, und ihre fllr Warmblüter nichttoxischen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

^R2

- ^R

(III)

in welcher R,, Y, n, X und R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel AlCY

Hai - C - Y

in der Hai Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt, oder

b) mit einem Sulfid der Formel

Alk

Alk 30ΡΡ2Λ/1189

in der Alk einen niederen Alkyl-Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und

c) mit Pentathio-diperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl)-estern umsetzt; oder

d) mit Phosgen und Phorphorpentasulfid in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel umsetzt; oder

e) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt; oder

f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsäuren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert; oder

g) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins umsetzt; oder

h) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der Formel II in Cegenwart eines inerten ·Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchfuhrt.

3 0 9 8 -> Ul 1 1 8 9

16. Verfahren nach Ansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs- oder Verdünnungsmittel aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und ätherartige Verbindungen, Ketone» Amide, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die unter a) und e) genannten Umsetzungen bei Temperaturen zwischen 40° und 200⁰C durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die unter b), c), d), f), g) und h) genannten Umsetzungen bei -10° bis +30⁰C durchfuhrt.

19. Anthelmintische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1.

20. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I gemäss Anspruch !,zur Bekämpfung von parasitären Helminthen.

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