SU589915A3 - Способ получени замещенных бензазолов - Google Patents

Description

Г редпагаегс  способ попучени  новых соединений - замещенньЕХ бензазолов,. которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ. В органической химии известна реакци  взаимодействи  первичных аминов с галогенпроизводными тиоугопьной кислоты с образованием изотиоцианзамеще.вных соединений. Описываетс  основанный на известной в органической химии реакции способ попучени новых замешенных бензазопов общей формулы 1 (.,где j - атом водорода, неразветвпенна  или разветвленна  апкильна  или алкенипгруппа с 1-17 атомами углерода, низший апк-ил шш алкенип с 1-6 атомами углерода, замещенный галогеном, циан-, , алкокСИ- , аципьной-, алкилгио- или. -диалкипаминотруппой; замешенна  в соответствующем слуЧае низшим алкнлом моно-, би- или- трицикпическа  циклоалкил- или циклоалкенилгруппа с З-Ю атомами углерода в кольце, котора  может быть также св  зана через группу СН, с заместителем У или с гетероииклом;R- - атом водорода, галогена или апкильна - , алкокси-, ацильна  группа, содержаща  до 4 атомов углерода; X - атом кислорода, серы или NT группа, где К атом водорода, апкильна  или алкенильна  группа,содержаща  до 5 атомов углерод а, фенипьна  или бензильна  группа , диметиламино- или диметиламиноалкильна  группа с 2-5 атомами углерода в алкильной цепи, алкоксикарбонип с 2-5-атомами углерода, алифатический ацил с 2-5 атомами углерода, или остаток сахарида; У - атом кислорода, SO или N R., где - атом водорода, алки  или алкенил, содержащий до 5 атомов углерода , или вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6 атомами уг ерода, который может, кроме того, содержать готероатом киспорода, серы или группу К%7 Б которой - означает атом водорода,, ме тил ипи П- число о или 1, том, что или их солей, заключающийс  в соединение общей формулы HpN-P ( YJn-B где {., У, h , X и имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с производными тиоугольной кислоты общей формулы Mat-tгде НаЕ,, - атом хлора ипи брома; Z - атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого про дукта в свободном;виде или .в зиде его соли Процесс обычно осуществл ют в присутствии инертного растворител  или разбавитед  при минус 10 - плюс 4О°С. В качестве растворител  или разбавител  можно примен ть алифатические и ароматические углеводороды, алифатические и аро матические гапогенуглеводороды, простые эфиры .и эфирообразные соединени , наприме дйоксан или тетрагидро41уран, кетоны, амиды например диметилформамид, воду или смеси, таких растворителейС водой. .; . Из линейных или разветвленных алкильных; .остатков, содержащих до 5 атомов углерода, можно перечислить: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нг-ам.ил, изоамил, из алкильньгх остатков, содерж щ.их до 17 атомов углерода , .- гексил, 1-этигл;.., гггил, октил, ундецил, додецил,. пентадецил . ; зптадецил. Примерами линейных, или разветвленных алкенильных остатков  вл ютс  н-пропенил, рС-мет.илвинил, 9.-деценил, 8-гептадеценил. Значени  циклоацкешльлых или циклоалкенипостаткоБ . охватывают и кольцевые стру туры, которые могут быть заметдены метилом , .ЭТИЛОМ н-пропилом или изопропилом. Примерами служат циклопропил, цикпобутил, ииклопентил, цикпогексил, .циклогекселио, .3,4 диметилаиклобутил, 2,,3-диметитшкло пропил- ,, 4-метилциклогексип, 4-изопропишшк логексил, 3,(этил)циклогексил, норбор НИЛ, нор-борнилме.тил, адамантил, адамантил;метил ., Из гагюгетюп ирпем емы фтор, хлор паи бром. Под остатками слхаридов следует подразумевать группы сахаридов, прежде всего с а -эриды , например сорбозу, глюкозу, маннозу, .рибозу. Насыщенными или ненасыщенными гетероцикпами , образованными из заместителей R и R вместе со св занными ими атомом 14 азота,  вл ютс , например, пиррол-йдин, пиперидин , 2-метилпиперидин, 4-метиппиперидин , пиперазин, N -метил- и N -этилпиперазин , морфолин,. изоморфолин, тиомор|юлин, .гексаметиленимин. Соли замещенных бензазолов представл от собой, продукты присоединени  к неорганическим или органическим кислотам, предпочтительно к более Сильным кислотам, таким как хлористоводородна , бромистоводороднга , серна , фосфорна , уксусна , адипинова , малеинова , винна  молочна , лимон)а , гпутаминова , аконитова , сульфаминова , метансупьфокислота , П -тодуолсульфокислота. . предпочтительны соединени  общей формулы 1 , в которой X означает атом кислорода, серы или определенную дл  формулы 1 группу - Nd)-, SCN- группа находитс  в положении 5-ИЛИ 6, 11 - О и R означает линейшз1й или разветвленный. алкильнь1й остаток с 1-8 атомами углерода, пропенил, 8-гептадеценил , гептадецил или пентадецил, или гикЛОПрОПИЛ , ЦИКЛОПрОПИЛМёТИЛ, ЦИКЛОбуТИЛ, ИИКлопентил или .циклогексил, или где П 1, группа У-1. означает океИ-, меток;си-, этокСИ- , н-пропокси, изопропокси-, меркапто-, метилмеркапто-,. этилмеркапто-, н-пропилмеркапто- , изопропиймеркапто-,. н-бутилмеркапTO-J .метилсудьфонил-, :этилсульфонил- или моно- или диалкиламиноостаток .максимально с 6 атомами углерода и Ro означает атом водорода, .хлора или брома, ., метокси- или ацетильную группу, или .их соли. Следующие соединени   вл ютс  особенно ктивны.ми веществами: 2-(н-амил)-6-изотиоцианобензтиазол , 2-изо пропил-6-изотиоианобензтиазол , 2-метил-6-изотио1П1анобенз-г иазол, 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол, -(н-пропил)-6-изотиоцианобензтиазол, 2 (н-амил)-5-изотиоцианобензтиазол, 2-(нпропил )-5.-изотиоцианобензтиазол, 2-иаопро- ил-5-изотиоцианобензтиазол, 2-этил-5-изотио иано.бензтиазол, 2-( н-амил)-6-изотиоцианоензоксазол , 2-изопропил-6-изотиоцианобензоксазоп , 2-этил-6-изотиопиаиобензоксазоп, 2-трет -бyтил-6-изoтиoциaиoбeнзтиaзoл,2-циклoпpoпил-6-изoтиoпиaнoбeнзти0зoл ,2-(н-aмил)5- Iзoтиoциaнoбeнзoкcaзoл , 2-изопропил-5- изотиоцианобензоксазоп,2-этил-5-изотиоцивнобензоксазол ,2-н-октил-5-изотиогшанобензокс .азол, 2-этокси-6-изогиоиианобензоксазол, 2-меркапт -6-изотиоцианобе113оксазол, 2-мегилтио-5-изотиоцианобензоксазол , 2-изопропилтио-5-изотиоцианобензоксазол , 2-н-бутилтио-6-изотиоцианобензоксазол , 2-.метилтио-6-изотиоцианобензоксазол , 2- 1етокси-6-изо тиоциаттобензтиазол, 2-окси-6-изотиоцианобензтиазол , 2-изопропокси-6-изотиоцианобензтиазол , 2-метилтио-6-изотиоцианобензтиазол , 2-этилтио-6-изотиоцианобензтиазол, 2-метилсульфонил-6-изотиоцианобензтиазол, 2-меркапто-6-изотиоцианобензтиазол, 2-н-пропилтио-5 (б)изотиоцианобензимидазол, . 5(6)-хлор-6( 5)изотиоциано-1-метоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол , 5(6)-изотиоциано-1-этип-2-метилбензимидазол . П р и м е р 1. Получение 2-(н-амил)-6-изогиоциано6ензоксазола . A,188 г сырого 5-нитро-2-капроиламидофенола нагревают с 46 г борной киспоты до 210-220°С. Затем смесь охлаждают, перемешивают с хлороформом и фильтруют, . Фильтрат несколько раз промывают водой и сушат. 2-()-6-нитробензоксазол перегон ют при 128-132 С/О,1 мм рт.ст. Б. 122 г 2-(н-амил)-6-нитробензоксазола раствор ют в 150О мл дистиллированного безводного этанола и после добавки 15 г никел  Рене  гидрируют при комнат-, ной или повышенной температуре (ниже 35 С). Никель Рене  отсасывают, фильтрат освобождают от этанола, остаток перекристаллизовывают Из циклогексана и получают 2-(н-амил)-6-аминобензоксазол, т. пл. 57B .4О,8 г 2-(н-амил)-6--аминобензоксазола раствор ют в 37О мл безводного ацетона . После добавки 5О г порошкообразного безводного СаСОд смесь охлаждают до О С и при перемешивании и при этой температуре добавл ют по капл м раствор, 29,7 г CSCE2 в ЗО мл безводного ацетона. Смесь затем перемешивают в течение 5 час при О - 5°С и фильтруют. После концентраций фильтрата при 30 С в слабом вакууме остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 2-(н-амил)-6-изотиоциано бензоксазол, т. пл. 31-34°С. Пример 2. Получение 2-изопропил-6-изотиоцианобензтиазола . 19,2 г 2-изрпропил-6-аминобёнзтиазола, полученного путем каталитического гидрировани , раст зор ют в 150 мл ацетона и прибавл ют смесь 8,5 мл концентрированной хлористоводородной киспоты и 70 мл воды. Раствор охлаждают до 5 С. Затем прибавл ют по капл м в течение 30 мин раствор . 15 Г тиофосгена в 1О мл аиетона и переме шивают 4 час. при 10°С. Раствор выпер.жива ют Б течение ночи при комнатной температуре , выпивают в 10ОО мл воды и отсасывают выпавший осадок. После перекристаллизации получают чистый целевой продукт, соoJTвeтcтвyющий формуле т. пл. 52-54°С. Пример 3. Получение 2-этил-6-изотиоцианобензтйазола . А, К раствору 17,8 г 2-этил-6-аминобензтиазопа в 15О мл ацетона, 8,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5О мл воды прибавл ют по капл м при перемешивании и 5-10 С в течение 2О мин 15 г тио(}юсгена (раствор в 1О мл ацетона ). Смесь перемешивают 4 час и затем раствор выдерживают 10 час при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизованный из диоксана остаток представл ет собой гидрохлорид 2-этип-6-изотиош1анобензтиазола, т. пл. 116-1200С. Получешый концентрированием пиоксанового маточного раствора остаток перекристаллизовывают из циклогексана и получают свободное основание - 2-этил-6-изотиоцианобензтиазоп , т. пп. 69-73 С, из которого после растворе1т  в безводном диоксане и введени  газообразного НСЕ при 10 С также образуетс  гидрохлорид в виде осадка, т. пл. 116-12О°С. Б. 13 г гидрохлорида 2-этил-6-изотиогианобензтиазола перемешивают ел 1ОО мл хлороформа и 10О мл насыщенного раствора соды в течение 15 мин при Ю С. Затем отдел ют слой хлороформа, .промывают водой, высушивают над сульфатом магни  и когщентрируют . После пере кристаллизации остатка из лигроина/петролеиного эфира получают чистый 2-этил-6-изотиоцианобензтиазол форт . пл. 69-73 С. : В табп. 1 приведены синтез фог, нн111е аналогично изотиоцианобензтиазолы, соотвотствуюшие обшей фор у-1уле - . из которых подучают соответствующие соли с кислотами.

7

ГЗ табп, 2 привелены сннтезированн1)1е, аналогично соединени , отвечающие общей формуле

Y-Bt.

580015

8

ют водой После охлаждени  и флльтрова т 

выдел ют 2-1}-1фопилтио-5(6 )-изотиоцианобензиМйдазол , т. пл, 142-145 С.

Аналогично можно синтезировать приведенные в табл, 3 изотиоцианобензимидазолы общей .формулы 2 Пример 4. Получение 5(6)-иэогиоциано-2-метилбензимидазода . К смеси, состо щей из 40 г 5(6)-aivfflио-2-метйпбензимидазопа5 27О мл хпороформа и 67 мл водые прибавл ют одновременно 1гри перемешивании и О-5 С раствбр 54,4 г бикарбоната натри  в 80О мл воды и раствор 37,5 г тиофосгена в 67 мл хлороформ так, чтобы раствор сютавалс  нейтральным, После перемешивани  в течетше 7 час при О-5 С взвесь фильтруют и промывают хлороформом и Небольшим количеством воды . Влажный tjc та ток раствор ют в 800 мл холодного спирта, фильтруют, охлаждают до О С и затем осаждают с помощью 10ОО мл воды. Осадок фильтруют на Нутче и высушивают при 45 С/12 мм рт, ст. Получают 5 (6 )-иаотиоциано-2-метипбензимидазол5 т. пл. 217-219°С. П р им ер 5. Получение 2-пропилтио-- 5 (6)-изртиоцианобензнмидазола« К смеси, состо щей из 30,8 г 5(6)-амй но-2-н-пропилтиобензимидйЭОла(| 300 кот ацетона и 32,5 г карбоната кальци , {трибавл ют по капл м при перемешивании и О С раст вор 19,3 г тиофосгена в 30 мл ацетона и затем перемешивают 4 час при О С. Осадок фильтруют, перемешивают с разбавленной уксусной кислотой, экстрагируют уксусным эффом, обрабатывают активным углем, за тем от)ильтровывают уголЬг разбавл ют neiv ролейным эфиром и повторно отфильтровывают . Раствор отгон ют досуха, остаток раствор ют в гор чем ацетонктриле и разбавл г е 1 атом водорода, или их соли. В табл 4 приведены полученные аналогично соединеш  общей формулы 2, где 2 - водород. В табл. 5 приведены полученные аналогично соединени  общей формулы где 2 водород. Аналогично nony4iaroT также следующие ссединенн :. 2- (4-мetилтпraepидинo)-l-этил-6-тpифтopмeтил-5-изoтиoциaнoбeнзимидaзoп , 2-трифторметил-1-6евзил-7-хлор-5-изотйоцианобевзнмидазрл ,2-метил-1-атил-в-трифторметил-5 иаог иодианобензимид азоп, 1Д,6-1риметйл 5-изотИоцианобензимидазол 1,2,5-триметйл-6-изотиоцианобензимидаэол, 2-(1 циклогексенил)-1-диэтиламиноэтил-6-изогиоцианобензимидазол , 1-метоксикарбош1л-2-н-пропил-6-хлор-5-изотноцианобевзимидазол , т. пл. 88-92 С.

9

589915

10 Т а б п Г ц а 1

Н Н

Н Н Н Н Н

Н Н

Н Н Н Н Н Н

Н

Н

Н Н Н Н

4-се

6

Н

120-122

125

il8-12O

69-73

52-54

Tper-C Hg

75-77

ЙЗО-СдН

«-Cll 23

51-53

,

I

сн

-сн„-сн сн-сн„

. i.-о

Циклопропип То же Циклогексип СНо

СН.

Продолжение таблицы 1

13

589915

14 . Т а б л и и а 2

15

589915

16

. Продолжение таблицы 2

17

5899J5

.I.H Т a 6 П и. It a 3

19

4 4

4

4 4

5

5 6

6 6

6 7 7 6 6 6 6 6 в 6 6 6

«.

6

20

5890,1.5 Т а б п и II а

Н СН,

сн„

трет-С Нд

з

з

изо-С Н сн„

Н СН,

Н

СН

.

сн.

4 9

сн.

зип

СН,

сн.

сн.

сн.

сн

ССе - СО

3

сн.

с.,н,о - ео2 .1

йзо-С Н

СН,

Н Н Н СНз

СНз

н н

н н

н

н

н н

н

Бензил

Аплип Н

5899.15

22 Проаопже1ше таблицы 4

н-Гексил Глюкозил Гёптагп окозил

Таблица 5

н н н

105-1О9

,

сн„

Октип

Циклопропилметип

«5

142-145

Циклогексип

) С„Н.

N( вторь-бутил-втор-бутил)

ссе

-NHПропол сение тлблицы Я

Бензил Ацетип То же

Н„С 0-СОо

Лцетип Н

Н Н

Ацетип СНз

Ьензил Ацетип

6

S S

изо-СоН

№-бутил

Циклопентил

Цикпопропип

/- -к о

Л™/

-О

г-

-N о

Claims (1)

1. / Формула изобретени  1, Способ получени  замеше1гаых бензазо лов общей формулы 1 Ып-Bi где R - атом водорода, неразветвпенна  или разветвиенна  апкильна  или апкенилгруппа с .1-17 атомами углерода, низший алкил или ал ке ни л с 1-6 атомами углерода, замещенный галогеном, циан-, окси-,алкокСИ- , ацильной, алкилтио- или диалкиламиногруппой , замещенна  в соответствующем слу чае низшим, алкил ом моно-, би или трицикпв ческа  циклоалкил- или циклралкенилгруппа с 3-10 атомами углерода в кольце, котора  может быть также св зана через группу С Н с заместителем У или с гетеро иклом; R - атом водорода, галогена или ал кильна -, алкокси-,ацильна  группа, содержаща  до 4 атомов углерода} X - атом кислорода, серы или NT tpynna, гдеК - атом водорода,; алкильна  или анкенилгруппа, содер каща  до 5 атомов углерода, фенильна  или бензилгруппа, диметиламино- или диметиламираалквдьна  труппа с 2-5 атомамт углерода в алкипьной цетпи , алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода , алифатический анил с атомами углерода или остаток сахарида; У - атом кислорода, серы, SO- или N R -rpynna, где R. - атом водорода , алкил или алкенил, содержащий до 5 атомов углерода, или вместе с атомом азота и заместителем R означает насыщен ный или ненасыщенный гетероцикл с 4-6 атомами углерода, который может, кроме , содержать гетероатом кислорода, сери linи группу HHj, в которой означает атом водорода, метип или этип; П - число О или 1, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы ( Y)tt- ni где R, У, П , X и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с про зводными тиоугрльной кислоты общей формулы где На В - атом хлора или брома; Z - атом хлора, брома или диалкил аминогруппа, с последующим выделением целевого продукта известнь м способом в свободном виде или в виде его соли, 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что процесс осуществл ют в присутствии инертного растворител  или разбавител . 3,Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что процесс провод т при минус 10 - плюс 4рос. 4,Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что в качестве растворител  или разбавител  примен ют алифатические или ароматические углеводороды, алифа .тические или ароматические галогенугпеводороды , эфир и эфирообразные соединени , кетоны , амиды, воду или смеси таких растворителей с водой,