PL86697B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL86697B1
PL86697B1 PL1972175279A PL17527972A PL86697B1 PL 86697 B1 PL86697 B1 PL 86697B1 PL 1972175279 A PL1972175279 A PL 1972175279A PL 17527972 A PL17527972 A PL 17527972A PL 86697 B1 PL86697 B1 PL 86697B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
carbon atoms
scn
group
alkyl
Prior art date
Application number
PL1972175279A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL86697B1 publication Critical patent/PL86697B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych izotiocyjanobenzazoli, wykazujacych czynnosc przeciwrofoaczycowa.
Nowe izotdocyjanobenzazole odpowiadaja wzoro¬ wi 1, w którym grupa SCN- zajmuje polozenie -4, -5, -6 lub -7, a korzystnie zajmuje polozenie -5 lub -6, Ri oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy o ii— —17, korzystnie o 1—"5 atomach wegla, nizszy pod¬ stawiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa, hy¬ droksylowa, alkoksylowa, acylowa, alkilotio lufo dwualkiloaminowa wodnik alkilowy lufo alkenylo¬ wy o lacznie co najwyzej 6 atomach wegla, ewen¬ tualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym jedno-, dwu- lufo trójcykliczny rodnik cykloalkilo- wy lub cykloalkenylowy o 3—^10 atomach wegla tworzacych strukture pierscieniowa i ewentualnie polaczony poprzez grupe -CH2 z podstawnikiem Y lub z pierscieniem heterocyklicznym, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksy¬ lowa lub acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/IV-, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, grupe fenylowa lufo benzylowa, grupe dwumetylo- amdnoalkilowa lufo dwuetyloaminoalkilowa o 2—5 atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe al- koksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alifa¬ tyczna grupe acylowa o 2—5 atomach wegla lufo grupe wielohydroksyalkilowa (sacharydowa), Y oznacza atom tlenu, siarki, grupe -SC-, -S02- lub grupe o wzorze -N/R4/-, n oznacza liczbe 0 lufo. 1, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub al¬ kenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla lub lacz¬ nie z atomem azotu i podstawnikiem RL tworzy nienasycony lub nasycony pierscien heterocyklicz¬ ny o 4—6 atomach wegla ewentualnie dodatkowo zawierajacy heteroatom O lub S lufo grupe o wzo¬ rze -N/R5/-, a R5 oznacza atom wodoru, rodnik me¬ tylowy lub etylowy, wlacznie z farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami.
Do zwiazków o ogólnym wzorze 1 zaliczaja sie zatem pochodne benzoksazolu o wzorze la (gdzie X oznacza atom tlenu), pochodne benzotiazolu o wzorze Ib (gdzie X oznacza atom siarki), oraz pochodne foenzimidazolu o wzorze ile (gdzie X ozna¬ cza grupe o wzorze -N/R3/-).
Pochodne benzoksazolu o wzorze la, w którym n oznacza liczbe 0, sa zdolne na drodze odwracalnej reakcji w obecnosci mocnego kwasu do przeksztal¬ cania sie wedlug schematu ii w iN-acyloaminofeno- le o wzorze 2. Utworzone N-acyloaminofenole i od¬ powiednie sole wykazuja równiez dzialanie przeciw- robaczycowe i przeciwmikroibowe. Ich powrotna przemiana do postaci foenzoksalu zachodzi, jak wyzej zaznaczono, na drodze ogrzewania wobec ewentualnego dodatku znanego srodka kondensa¬ cyjnego, np. tlenochlorku fosforu.
Do prostych lufo rozgalezionych rodników alkilo¬ wych o co najwyzej 5 atomach wegla zalicza sie 86 6973 86 697 4 np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-ibutylowy, Il-rz.-butylowy, izobutylo- wy, III-rz.butyIowy, n-amylowy, lub izoamylowy, a do rodników alkilowych o co najwyzej 17 ato¬ mach wegla zalicza sie rodnik heksylowy, 1-etylo- pentylowy, oktylowy, undecylowy, dodecylowy, pen- tadecylowy lub heptadecylowy.
Do prostych lub rozgalezionych rodników alke¬ nylowych nalezy rodnik n-propylenowy, a-metylo- wdnylowy, 9-decenylowy lub 8-heptadecenylowy.
Rodniki cykloalkilowe lub cykloalkenylowe ozna¬ czaja takze takie struktury pierscieniowe, które moga byc podstawione rodnikiem metylowym, ety¬ lowym, n-propylowym lub izopropylowym. I tak np. zalicza sie do nich rodnik cyklopropylowy, cy- klobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cy- kloheksenylowy, 3,4-dwumetylocyklobutyglowy, 2,3- -dwumetylocyklopropylowy, 4-metylocykloheksylo- wy, 4-izoprópylo'cykloheksylowy, 3,5-bis-/etylo/-vcy- kloheksylowy, norbornylowy> norbornymetylowy, adamantylowy lub a^aniantylometylowy.
Pod pojeciem chlorowca nalezy rozumiec fluor, chlor i brom.
Jako rodniki wielohydroksyalkilowe nalezy przy¬ jac grupy sacharydów, przede wszystkim sachary¬ dów o 4—7 atomach wegla, takich jak sorboza, gli- koza, mannoza i ryboza.
Nasycone lub nienasycone pierscienie heterocyk¬ liczne utworzone z grup Rx i Rg i zwiazanego przez nie atomu azotu, stanowia np, pirolidyne, pipery- dyne, 2-metylopiperydyne, 4-metylopiperydyne, piperazyne, N'-metylopiperazyne, N'-etylopipera- zyne, morfoline, izomorfoline, tiomorfoline lub szesciometylenoimine.
Jako farmakologicznie dopuszczalne dla stalo¬ cieplnych sole izotiocyjanobenzazoli stosuje sie zwiazki addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie z mocnymi kwasami, ta¬ kimi jak kwas sojny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, adypinowy, maleinowy, wino¬ wy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, akonitowy, sulfaminowy, metanosulfónowy lub p-toluenosulfo- nowy.
Trzema waznymi podgrupami zwiazków o wzo¬ rze 1 (benzoksazole, benzótiazole i benzimidazole) lub ich soli sa takie zwiazki, w których X ozna¬ cza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -N/R3/- zdefiniowana przy omawianiu wzoru 1, grupa SCN- zajmuje polozenie -5 lub -6, n oznacza liczbe 0 a Rx oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilo¬ wy o 1—8 atomach wegla, rodnik propenylowy, 8- -heptadecenylowy, heptadecylowy, pentadecylowy, cyklopropylowy, cyklopropylometylowy, cyklobuty- lowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy, albo w których n oznacza liczbe 1, a -Y-Rj oznacza gru¬ pe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-pro- poksylowa, izopropoksylowa, merkapto, metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, grupe jedno- lub dwualkiloaminowa o co najwyzej 6 atomach wegla, i R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bro¬ mu, grupe metylowa, metoksylowa lub acetylowa.
Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanobenza¬ zoli o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja Wyzej podane znaczenie, polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze osnowowy aminoben- zazol o wzorze 3, w którym Rlf Y, n, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z rodnikiem amonowym w obecnosci gazowego chlorowodoru.
Reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ ników i rozcienczalników obojetnych wobec reagen¬ tów, np. w obecnosci alifatycznych i aromatycz- nych weglowodorów, alifatycznych i aromatycznych chlorowcoweglowodorów, eterów i zwiazków ete¬ rowych, takich jak dioksan i czterowodorofuran, ketonów, amidów, takich jak dwumetyloformamid dtp., wody lub mieszanin tych rozpuszczalnikówz / woda. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku 0-dwuchlorobenzenu i chlorobenzenu, a tak¬ ze w srodowisku innych dwuchlorobenzenów, oraz toluenu, ksylenów i kumenu.
Podczas tworzenia grupy izotiocyjanowej stosuje sie znane metody, takie jak opisana w brytyjskim opisie patentowym nr 1 090 768.
Sole z izotiocyjanobenzoksazoli o wzorze la moz¬ na z powodu wrazliwosci na hydrolize wytwarzac praktycznie tylko ze slabymi kwasami, korzystnie z kwasami organicznymi. Natomiast sole benzotia- zoli o wzorze Ib lub benzimidazoli o wzorze lc tworza sie zarówno z mocnymi jak i slabymi kwa¬ sami. Chlorowodorki tych obu ostatnich omówio¬ nych podgrup zwiazków mozna otrzymac bezpo- srednio wychodzac z aminozwiazków o wzorze 3fo lub 3c, jesli w reakcji stosuje sie tiofosgen w bez¬ wodnym rozpuszczalniku lub w kwasie mineral¬ nym takim jak kwas solny lub siarkowy.
Stosowane jako substrat aminobenzazole mozna wytwarzac z nitrobenzazoli w znany sposób na drodze redukcji cynkiem, zelazem lub chlorkiem cynowym w roztworach kwasnych, katalitycznie zaktywowanym wodorem lub borowodorkiem so¬ dowym. 40 Niektóre aminobenzoksazole o wzorze 3a i ich bezposrednie substraty, a mianowicie nitrobenzo- ksazole, sa znane lub dostepne znanymi sposobami [porównaj M. A. Phillips, J.Chem.Soc. 1928, 122; tamze 1930, 2685—2730; I. K. Ushenko, Zh, obsc.Ch. 45 30, 2658^69 (1900); A. Cerniani i R. Passerini, Ann.Chim. (Roma) 44, 3—HO (1954)].
Cyklizacja N-acylowanego lub N,0-bisacylowane- go o-aminofenolu do odpowiedniego benzoksazolu na drodze prostej destylacji z odszczepieniem wo- 50 dy* odpowiadajaca równiez warunkom reakcji pod¬ czas przeksztalcania zwiazków o wzorze 2 lub 5 w zwiazek o wzorze la, jest opisana przez F. M.
Hamer'a w J.Chem.Soc. 1956, 1480. Korzystnie re¬ akcje te prowadzi sie równiez za pomoca srodków 55 kondensacyjnych, takich jak )ZnCl2, POCl8, P/)5 lub H3B03 [porównaj M. A. Phillips, JjChem.Soc. 1928, 121; opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 158 610]. Stosowanie H3BOs jest szczególnie deli¬ katne i zmniejsza niebezpieczenstwo powstania pro- 60 duktów zywicowatych.
Niektóre aminobenzotiazole o wzorze 3b i ich substraty, a mianowicie nitrobenzotiazole, sa rów¬ niez znane lub dostepne znanymi sposobami [po- równaj Beilsteins Handbuch der organischen Che-/ 86 697 6 mie 27 strona 47; tamze 27 II, 4^; Chemical Ab- stracts 48, 2680\d; tamze 49, 11625 b; tamze 57, 13 925 a; tamze 69, 10 032; tamze 70, 57 784; I. K.
Ushenko, Zh, obsc.Ch. 30, 2658—69 (1960); brytyjski opis patentowy nr 913 910 (1062); francuski opis patentowy nr 1 379 470 (1964); brytyjski opis paten¬ towy nr 598 985 (1948); T. Takahashi i J. Okada, J.PharmjSoc. Japan 75, 277^280 (1953)].
Niektóre aminobenzimidazole o wzorze 3c oraz ich substraty, a mianowicie nitrobenzimidazole, sa znane lub dostepne znanymi sposobami [O. Kym, J.prakt.Ch. 75, 323 ^1907); A. Ricci, Gazz.Chim.Ital. 97, 741^749, 758^768 (1967); Shotaro Nakajima i wspólpracownicy, Yakugaku Zasshi 78, 1378^1382 (1958)].
Ogólny opis wytwarzania wiekszosci substratów o wzorze 3 polega glównie na tym, ze 2-tiolo'ben- zazole na drodze chlorowania przeksztalca sie w 2-chlorobenzazole i wprowadza sie grupy o wzo¬ rze ^ORj lub -N/RJ/RJ za pomoca odpowiednich alkoholanów lub II-rzedowych amin, albo w celu wprowadzenia grupy o wzorze -S-Ri wyjsciowy 2-tiolobenzazol poddaje sie bezposrednio reakcji z halogenkiem o wzorze Hal-R1# Podstawniki O^N i R2 mozna przy tym wprowadzac w dogodnym mo¬ mencie czasowym przed lub po przeprowadzeniu sposobu wytwarzania. Utlenianie, przeprowadzone przed wprowadzeniem grupy izotiocyjanowej, za po¬ moca np. ukladu NaOH/Hz02 przeksztalca grupe o wzorze ^S-Ri w grupe o wzorze -SO-Ri lub -S02-Ri.
W przypadku n=0, to znaczy w przypadku bez¬ posredniego zwiazania Ri z pierscieniem hetero¬ cyklicznym, jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ko¬ rzystnie odpowiednia orto-funkcyjnie podstawiona aniline (co przedstawiono dla przypadku wytwa¬ rzania benzoksazolu podczas przemiany zwiazku o wzorze 4 w zwiazku o wzorze la wedlug schema¬ tu 2), i tak odpowiedni o-aminotiofenol z np. ha¬ logenkiem kwasowym o wzorze Hal-CO-Ri lub z bezwodnikiem kwasowym O/GORj/g poddaje sie re¬ akcji cyklizacji do benzotiazolu, lub odpowiednia, przez grupe o wzorze -CO-Ri dwuacylowana o-fe- nylenodwuamine kondensuje sie do benzimidazolu, lub np. przez podstawnik R^ podstawiona o-dienyle- nodwuamine poddaje sie reakcji z mocznikiem, o- trzymujac 2-hydroksybenzimidazol, który mozna chlorowac za pomoca POCl$ w polozeniu -2 i na¬ stepnie mozna nitrowac w skondensowanym pier¬ scieniu benzenowym. - Do szczególnie silnie czynnych substancji zalicza sie: 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-izopro- pylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-metylo-6-izotiocy- janobenzotiazol, 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/-propylo/-6-izotiocyjano"benzotiazol, 2-/n-amylo/- -5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-propylo/-izotiocy- janobenzotiazol, 2^ifcopropylo-5-izotiocyjanobenzo- tiazol, 2-etylo-5-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-iamy- lo/-6-izotiocyjanob&nzoksazol, 2-izopropylo^6-izo- tiocyjanobenzoksazol', 2-etykH6-izotiocyjanobenzo¬ ksazol, 2-III-rz.-butylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-cyklopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-/n-amy- lo/-5-izotiocyjanobenzoksazol, 2-izopropylo-5-izotio- cyj anobenzoksazol, 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksa¬ zol, 2-n-oktylo-5-izotiocyjanobenzoksazol, 2-etoksy- -6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-merkaptOH6-izotiocy- j anobenzoksazol, 2-metylotio-5-izotiocyjanobenzo¬ ksazol, 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzoksazol, 2- -n-ibutylotio-6-izotiocyjano'benzoksazol, 2-metylotio- -6-izotiocyjanobenzoksazol, 2-metoksy*-6-izotiocyja- nobenzotiazol, 2-hydroksy-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-metylo- tio-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-etylotio-6-izotiocy- io janobenzotiazol, 2-metylosulifonylo-6-izotiocyjano- benzotiazol, 2-merka£to-6-izotiocyjanobenzotiazol, 2-n-propylotio-5-/6/-izotiocyj anobenzimidazol, 5/6/- -chloro-6/5/-izotiocyjano-l-metoksykarbonylo-2-n- -propylobenzimidazol oraz 5/6/-dzotiocyjano-^l-etylo- -2-metylobenzimidazol.
Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie wo¬ bec bakterii, grzybów i wobec robaków pasozytni¬ czych we wszystkich stadiach rozwojowych. Zwiazki 0 wzorze 1 znajduja zastosowanie jako substancje przeciwrobaczycowe i przeciwmikrobowe.
Wsród pasozytów wewnetrznych spotykanych u cieplokrwistych zwlaszcza robaki pasozytnicze po¬ woduja wielkie szkody. Zwierzeta zaatakowane np. przez robaki wykazuja nie tylko zwolniony rozwój, lecz niekiedy tak silne uszkodzenia, ze gina. Stad tez powazne znaczenie ma uzyskanie takich srod¬ ków, które nadawalyby sie do zwalczania robaków pasozytniczych i ich stadiów rozwojowych oraz do zapobiegania atakom tych pasozytów. W opisie wy- naiazku pod pojeciem robaki pasozytnicze nalezy rozumiec nicienie, robaki plaskie i przywry, a wiec robaki przewodu zoladkowo-jelitowego, watro¬ by i innych narzadów. Znany jest wprawdzie caly szereg substancji o dzialaniu przeciwrobaczycowym, które jednak czesto oddzialuja nie w pelni zada¬ walajaco, a bywa, ze w dopuszczalnych dawkach oddzialuja niedostatecznie, w dawkach terapeutycz¬ nych wywoluja niepozadane dzialanie uboczne al¬ bo wykazuja zbyt waski zakres dzialania. I tak np. 40 racemiczny 2,3,5,6-czterowodoro-6-fenyloimida- zo/2,l-5/tiazol, znany z holenderskiego opisu paten¬ towego nr 6 505 806, dziala wobec nicieni lecz nie dziala przeciw robakom plaskim i przywrom.
Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe 40 substancje czynne o wzorze 1 nadaja sie do zwal¬ czania pasozytniczych nicieni rzedu Dracunculoidea, Ascaroidea (np. Ascaridia galli), Trichinelloidea, Strongyloidea, Trichostrongyloidea, Metastrongylo- idea, albo do zwalczania robaków plaskich z ro¬ dziny Dilepididae {np. Hymenolepis mana), Taeni^ idae, 'Diphyllobotridae, albo do zwalczania przywr z rodziny Dicrocoelidae, Fasciolidae (np. Fasciola hepatica) lub Schistosamatidae (np. Schistosoma bovis), u zwierzat domowych i uzytkowych, takich jak bydlo, owce, kozy, konie, swinie, koty, psy i drób. Mozna je podawac zwierzetom zarówno w postaci dawek jednostkowych, jak i powtarzanych, przy czym pojedyncza dawka wynosi w zaleznosci od gatunku zwierzecia korzystnie 25—1:000 mg na 1 kg wagi zwierzecia. Na drodze aplikowania srod¬ ka o przewleklym wydzielaniu substancji czynnej osiaga sie w niektórych przypadkach silniejsze dzia¬ lanie lub mozliwosc stosowania mniejszych dawek ^ calkowitych. Substancje czynne lub zawierajace 50 5586 697 7 8 je mieszaniny mozna dodawac do napojów. Go¬ towa pasza'zawiera korzystnie 0,05—1% wagowych substancji czynnych o wzorze 1.
Nowe substancje czynne mozna zwierzetom apli¬ kowac w postaci srodków, np. w postaci roztwo¬ rów, emulsji, zawiesin, proszków, tabletek, pigul i kapsulek, doustnie lub pozajelitowo. W celu spo¬ rzadzenia wyzej omówionych postaci preparatów stosuje sie np. znane stale nosniki, takie jak kaolin, talk, 'bentonit, sól kuchenna, fosforan wapnia, we¬ glowodany, sposzkowana celuloza, maka z nasion bawelny, karbowaksy (Carbowaxe), zelatyna, lub nosniki ciekle, takie jak woda ewentualnie w obec¬ nosci dodatków substancji powierzchniowo czyn¬ nych, takich jak dyspergatory jonowe i niejonowe, oraz oleje d inne nieszkodliwe dla organizmów zwierzecych rozpuszczalniki i rozcienczalniki. Jesli srodki przeciwrobaczycowe wystepuja w postaci koncentratów paszowych, to jako nosniki sluza; np. pasza produkcyjna, zboza paszowe lub koncentraty proteinowe. Takie koncentraty paszowe lub srodki moga oprócz substancji czynnych zawierac substan¬ cje pomocnicze, witaminy, antybiotyki, chemotera- peutyki, lub inne pestycydy, a mianowicie substan¬ cje bakteriostatyczne, fungistatyczne, kokcydiosta- tyczne, a takze preparaty hormonalne, substancje o dzialaniu przyswajajacym, oraz inne substancje wplywajace korzystnie na rozwój zwierzat, na ja¬ kosc miesa zwierzat rzeznych, oraz inny sposób pozyteczne dla organizmu.
W kompozycjach stosuje sie znane srodki prze¬ ciwrobaczycowe, a mianowicie srodki przeciw ni¬ cieniom, oraz srodki przeciw robakom plaskim.
Mozna stosowac takze preparaty zawierajace kil¬ ka zmieszanych substancji czynnych, np. Eludon= =szesciowodzian piperazyny+siarczan miedzi+me¬ ta, arsenin sodowy; Equizol A=Thiabendazol+fos¬ foran piperazyny; Nilzan=Tetramisol+fZanil; Ni- troarene=Yomesan+Dichlorophen; Piarvec plus= =Phenotniazin+kompleks piperazyna — CS2; oraz Phenovis 2=fenylobenzimidazol+Phenothiazin.
Sporzadzanie srodka mikrobójczego zawierajace¬ go wytworzona sposobem wedlug wynalazku sub¬ stancje czynna prowadzi sie w znany sposób na drodze lacznego wymieszania i zmielenia substancji czynnych o ogólnym wzorze 1 z odpowiednimi nos¬ nikami, ewentualnie z dodatkiem dyspergatorów lub rozpuszczalników obojetnych wobec substancji czynnych. Substancje te moga wystepowac. i byc stosowane w podanych nizej postaciach prepara¬ tów, przy czym niektóre informacje odnosza sie takze do sporzadzania srodków przeciwrobaczyco- wych. Do takich postaci naleza: preparaty stale, takie jak srodek do opylania, srodek do rozsiewa¬ nia, granulat powlekany, impregnowany lub jedno¬ rodny; dajace sie dyspergowac w wodzie koncen¬ traty substancji czynnej, takie jak proszek zwil- zalny (Wettable powder), pasta lub emulsje; oraz preparaty ciekle, tak jak roztwory.
W celu sporzadzenia preparatów stalych (srodki do opylania, srodki do rozsiewania, granulaty) mie¬ sza sie substancje czynne ze stalymi nosnikami.
Jako nosnik stosuje sie np. kaolin, talk, glinke foo- lusowa, less, krede, wapien, grysik wapienny, dolo¬ mit, ziemie okrzemkowa, stracony kwas krzemowy, krzemiany metalikiem alkalicznych, glinokrzemiany sodu i potasu (skalenie i miki), siarczany wapnia i magnezu, zmielone tworzywa sztuczne, zmielone produkty roslinnne, takie jak maka zbozowa, maczka z kory drzewnej, maczka drzewna, maczka z lupin orzechów, sproszkowana celuloza, pozosta¬ losci po ekstrakcji roslin lub wegiel aktywowany itd., pojedynczo lub w mieszaninie.
Wielkosc ziarna nosnika stosowanego dla srod¬ ka do opylania wynosi okolo 0,1 mm, dla srodka do rozwiewania wynosi okolo 0,075—0,2 mm, a dla granulatu 0,2 mm lub wiecej.
Stezenie substancji czynnej w preparatach sta¬ lych wynosi 0,5—80%.
Do mieszanin tych mozna ponadto dodawac do¬ datki stabilizujace substancje czynna ji/lub niejo¬ nowe, anionoczynne i kationoczynne substancje, po¬ lepszajace przyczepnosc substancji czynnej (srodki adhezyjnei klejace) i/lub zapewniajace lepsza zwil¬ zalnosc (zwilzacze) onaz zdolnosc do tworzenia za¬ wiesin (dyspergatory). Jako^spoiwo stusuje sie np. mieszanine oleina-wapno, pochodne celulozy (me¬ tyloceluloza), hydroksyetylowe glikoloetery mono- i dwualkilofenoli zawierajace 1—15 grup tlenku ety¬ lenu na czasteczke o 8—9 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, kwasy ligninosulfonowe, ich sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicz¬ nych, glikoloetery polietylenowe (o nazwie handlo¬ wej Carbowaxo), polietylenowy glikoloeter alkoho¬ lu tluszczowego zawierajacy 5—20 grup tlenku ety¬ lenu w czasteczce i 8—18 atomów wegla w postaci alkoholu tluszczowego, produkty kondensacji tlen¬ ku etylenu, tlenku propylenu, poliwinylopirolidony, polialkohole winylowe, produkty kondensacji mocz¬ nikowo-formaldehydowej i produkty lateksowe.
Koncentraty substancji czynnej dajace sie dys¬ pergowac w wodzie, to znaczy proszki zwilzalne (wettable powder), pasty i koncentraty emulsyjne, stanowia srodki, które mozna rozcienczac woda do zadanego stezenia. Skladaja sie one z substancji czynnej, nosnika, ewentualnie z dodatków stabili¬ zujacych substancje czynna, substancji powierzch¬ niowo czynnych, srodków przeoiwpieniacych i e- wentualnie rozpuszczalników. Stezenie substancji czynnej w tych srodkach wynosi 5^80%.
Proszki zwilzalne (wettable powder) i pasty o- trzymuje sie na drodze wymieszania i zmielenia do jednorodnosci o odpowiednich urzadzeniach substancji czynnych z dyspergatorami i sproszko¬ wanymi nosnikami. Jako nosniki stosuje sie nos¬ niki podane ^)rzy omawianiu stalych preparatów.
W niektórych przypadkach korzystne jest stosowa¬ nie mieszanin róznych nosników. Jako dyspergato¬ ry stosuje sie np. produkty kondensacji sulfono¬ wego naftalenu i sulfonowanych pochodnych nafta¬ lenu z formaldehydem, produkty kondensacji nafta¬ lenu lub kwasów naftalenosulfonowych z fenolem i formaldehydem, sole kwasu ligninoWfonowego z metalami alkalicznymi, amoniakiem i metalami ziem alkalicznych, alkiloarylosulfoniany, sole kwa¬ su dwubutylonaftalenosulifonowego z metalami al¬ kalicznymi i metalami ziem alkalicznych, siarcza¬ ny wyzszych alkoholi alifatycznych,, takie jak so¬ lo 40 45 50 55 0086 697 9 le przeprowadzonych w siarczany heksadekanoli, heptadekanoli, oktadekanoli i sole przeprowadzo¬ nych w siarczany glikoloeterów wyzszych alkoholi alifatycznych, sól sodowa oleiloetionianu, sól sodo¬ wa oleilometylotaurydu, dwutrzeciorzedowe glikole szeregu acetylenowego, chlorek dwualkilodwulaury- loamoniowy i sole kwasów tluszczowych z metala¬ mi alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych.
Jako srodki przeciwpieniace stosuje sie np.* sili¬ kony.
Substancje czynne z omówionymi wyzej dodat¬ kami miesza, miele, przesiewa i dostosowuje sie tak, aby w przypadku proszków zwilzalnych sklad¬ nik staly nie przekraczal granulacji 0,02—0,04 mm, a w przypadku past 0,03 mm. W celu sporzadze¬ nia koncentratów emulsyjnych i past stosuje sie dyspergatory korzystnie poprzednio omówione. Ja¬ ko rozpuszczalniki wprowadza sie alkohole, ben¬ zen, ksylen, toluen, sulfotlenek dwumetylowy i frakcje oleju mineralnego o temperaturze wrzenia 120—350°C. Rozpuszczalniki powinny byc bezwon- • ne, co najwyzej nieznacznie toksyczne, obojetne wobec substancji czynnych i trudnopalne.
Ponadto mozna stosowac roztwory jako srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. W tym celu substancje lub kilka sub¬ stancji czynnych o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie w odpowiednich^ rozpuszczalnikach, mieszani¬ nach rozpuszczalników organicznych lub w wo- - dzie. Jako rozpuszczalniki organiczne mozna sto¬ sowac alifatyczne i aromatyczne weglowodory, ich chlorowane pochodne, alkilonaftaleny i oleje mi¬ neralne, pojedynczo lub w mieszaninie. Roztwory powinny zawierac 1—£0% substancji czynnej.
Do omówionych srodków mozna jako domieszki wprowadzac inne substancje biobójcze, takie jak - pestycydy. I tak srodki te oprócz podanego zwiaz¬ ku o wzorze 1 moga zawierac np. substancje grzy¬ bobójcze, bakteriobójcze, fungistatyczne, bakterio- statyczne, nicieniobójeze i inne substancje czynne w celu rozszerzenia zakresu dzialania.
W podanym nizej przykladzie I objasniono bli¬ zej sposób. we.dlug wynalazku, a w przykladach II—XII omówiono szczególowo wlasciwosci i za¬ stosowanie nowych zwiazków o wzorze 1, wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku.
Przyklad I. Wytwarzanie 2-izopropylo-6-izo- tiocyjano-benzotiazolu.
Roztwór 5 g 2-izopropylo-6-aminobenzotiazolu w 50 ml 1,2-dwuchlorobenzenu wysyca sie bezwodnym gazowym chlorowodorem mieszajac w temperaturze pokojowej, po czym zadaje sie 2>5 g rodanku amo¬ nowego i kontynuujac wprowadzanie gazowego chlorowodoru ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze 130—il40O|C.' Czastki nierozpuszczone od¬ sacza sie, przesacz miesza sie z woda, warstwe wodna odrzuca sie, a warstwe organiczna destylu¬ je sie pod próznia, wyodrebniajac 2-izopropylo-6- -izotiocyjanobenzotiazol o wzorze 16, o tempera¬ turze wrzenia 130^132°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg i w temperaturze topnienia 52—54°C.
Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie podane nizej w tablicach I—III izotiocyjanobenza- zole o wzorze la, lib lub lc, w którym znaczenie i ipolozenie podstawników podano w odpowiednich kolumnach tablic I—III,. przy czym ze zwiazków tych otrzymuje sie ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami. I tak np. zwiazek o wzorze 6 podano w tablicy I jako zwiazek nr 1.5, zwiazek o wzorze 16 przedstawiono w tablicy II jako zwiazek nr 2.8, a zwiazek o wzorze 17 wyszczególniono w tablicy III jako zwiazek nr 3.2.
Tablica I Zwiazki o wzorze la /n='0/ Zwiazek nr 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 l.ef 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 SCN — Polozenie grupy 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 ,4 7 H2 H H H H H H H H H •¦ H H H H H H H Ri * H CH3 C2H5 n-C3H7 izo-C3H7 n^C4H9 izo-C4H9 III-rz.-C4H, n-C5Hn n-oktyl 8-heptadecenyl -CH=CH—CH* cyklopropyl 2,3-dwumetylocyklopropyl CH8 CH3 Temperatura topnienia (t.t.); temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg), lub wspólczynnik zalama¬ nia t.t. 68—70°C t.t. 64^68°C ; t.t. 77—79°C t.t. 31—34°C t.t. 41^2°C nD2*=1.549686 697 11 12 ciag dalszy tablicy I 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 . 1.46 1.47 '5 4 7 6 - 6 7 7 7 6 6 7 ¦6 4 4 6 6 H H H H ii H H H H H H H H H -C2H50- -III-rz.C4H9 H -Cl -CH3 7-Cl 7-Br -Cl -CH3 6-CH3O 6-CHaO, H -Cl H « H -CH3 -CH3 CH3 C2H5 n-C3H7 izo-C3H7 n-C4H9 izo-C4H9 n-C5Hn n-C5Hu III-rz.-C4H9 n-C5Hu heptadecyl wzór 8 cyklopropyl cykloheksyl -CH/C2H5/2 wzór 9 izo-C8H7 CH3 CH3 CH3 CH3 -n-C15H31 CH3 CH3 izo-C3H7 H -n-C5Hn H CH3 -CF3 -CH/€2H5/-n-C4H9 t.t. 82—84°C t.t. 43—48°C t.t. 49—51°C t.t 65—70°C t.t. 72—75°C olej t.w. 151^153°C/0,2 mm Hg Zwiazki o wzorze-la, w którym n =l ciag dalszy tablicy I /n=<0/ Zwiazek nr 1.48 1.49 1.50 1.51 1.52 1.53 1.54 r. 155 1 56 1 57 1 58 1.59 T.60 L.61 1.61.1 1.62 SCN Poloze¬ nie gru¬ py 6 6 6 6 6 6 6 6 6 -R>2 H H H H H H H H H -CH3 -Cl H H H H H / Y S S s s s s s s s s s s s s s -N/CH3/- Ri H >CH3 ;-n-C4H9 JH CH3 izo-C3H7 -n-C5Hn wzór 10 -CH2-S-CH3 -CH2-,CH2-,CH/CH3/2 cyklopentyl cykloheksyl -n-C12H25 -CH2-CH=CH2 -CH2^CH=CH2 CH6 t.t.; t.w.; lub nD t.t. 258—a61°C t.t. 86—91°C t.t. 50°C t.t. 250—256°C t.t." 136—138°C t.t. 65—67°C t.t. 56—57°C t.t. 81—85°C t.t. 72—75°C t.t. 50^51°C t.t. 60—63°C olej86 697 13 14 Zwiazki o wzorze la, w którym n=l ciag dalszy tablicy I n = l Zwiazek nr 1.63 1.64 1.65 1.66 1.67 1.68 1.69 1.70 1.71 1.72 1.73 . 1.74 1.75 1.76 1.77 1.78 1.79 | 1.80 SCN Poloze- _nie grupy ^ 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 , 6 6 6 6 6 R2 H H H H H H H H H H H H H H H -Cl -CH3 -CH3 Y -N/C2H5/- -N/C2H5/- -N-C4H9-n -N-C4H9-n 0 0 0 0 0 0 0 G Ri C2H5 C2H5 /chlorowodorek/ n-C4H9 n-C4H9 /chlorowodorek/ wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 -C2H5 H • H -C3H7 n izo-C^Hy -CH^CH2OC2H5 -n-C4H9 izo-C3H7 wzór 14 1 t.t.; t.w.; lub nD t.t. 56—57°C t.t. 110°C nD» = 1.6205 t.t. 92°C t.t. 81—83°C t.t. 119—120°C t.t. 70—75°C t.t. 226—227°C t.t. 95—97°C t.t. 121—122°C Tablica II Zwiazki o wzorze Ib Zwiazek nr 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.6.1 2.7 2.8 2.9 2.10 2,10.1 2.10.2 2.10.3 2.11 2.12 2J13 2.14 2.15 2.16 2.17 ' 2.18 | 2.19 SCN — Polozenie grupy 4 4 7 6 6 6 6 6 6 6 ^ 4 .7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 R2 H H H H H H H H H H H H Hv H H H H H H H H H H Ri H C2H5 C2H5 H CH3 C2H5 C2H5 -n-C3rf7 izo-C9H7 izo-C4H9 III-rz.-C4H9 III-rz.-C4H9 III-rz.-C4H9 III-rz.-C4H9 -n-C5Hu izo-C5Hn -n-C8H17 -n-CnHjg wzór 18 v wzór 8 -GH2-CH=iCH-CH8 cyklopropyl cyklopentyl Temperatura topnienia 1 (t.t.); lub temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg); lub wspólczynnik zalama¬ nia (nD) t.t. 120—122°C t.t. 125°C t.t. 118—120°C t.t. 69—73°C t.t. 116—120°C (chlo¬ rowodorek) t.t. 52^54°C t.t. 54^56°C; t.w. 148—150°C/0,1 t.t. 93—95°C t.t. 104—T06°C; t.w. 143°'C/0,3 t.w. 129°C/0,01 t.w. 124—12'70C/Ó,3 t.t. 75—77°C t.t. 51—53°C t^t. 87—90°C86 697 ' 16 ciag dalszy tablicy II /n = 0/ Zwiazek nr • 2,20 2,21 2.21.1 2.22 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27 2.28 2.29 2.30 2.31 2,32 2.33 2.34 2.34.1 2.34.2 2134.3 2.34.4 2.34.5 2.35 2.36 2.37 2.38 2.39 2.40 2.41 2.41.1 . 2.41.2 2.41.3 2.41.4 2.41.5 2.41.6 2.41.7 2.41.8 2.42 2.43 2.43.1 2.43.2 2.43.3 2.43.4 SCN — Polozenie grupy 6 '5 6 6 6 . 6 6 6 7 6 6 4 7 4 6 6 4 7 7 7 4 4 6 6 6 6 6 6 6 6 6 4 6 4 6 R2 1 H H H 4-Cl 7-C1 -CH3 -CH3O- 6-C2H5 4-C2H5 . 6-CH30 6-CH30 4-Cl H 6-CH.fi> -III-rz.C4H9 4-Cl H H H *-Cl H -Cl H H H H H H 6-C2H50- H H H H 6-CH3 -Cl -CF3 -CHp H H -Cl -CH3 -CH3 -Cl Ri cykloheksyl m etyl izo-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 -n-C5Hu -n-C5Hu wzór 19 wzór 20 3-chloropropyl C2H5 CH3 CH3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CC13 CH3 CH3 H -n-C5Hn -n-CsHu -n-C3H7 1-etylo-n-propyl 1,1-dwumetylo-m-propyl 1,1,2,2-czterometylopropyl 1-metylocyklopentyl III-rz.-C4H9 III-rz.-C4H9 III-rz.-C4H9 izo-C3H7 dwucyklo-/2,25l/-hepten-5-ylo-/2/- -metoksy bornyloksy izo-C3H7 izo-C3H7 izo-C^H7 izo-C3H7 Temperatura topnienia (t.t.); lub temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg); lub wspólczynnik zalama¬ nia (nD) t.t. 104^105°C t.t. 118—120°C t.t. 34—36°C; t.w. 138—139oC/0,l * t.t. 105—10'6°C t.t. 77—79°C; t.w. 92°C/0,2 t.t. 45°C t.t. 68—70°C t.t. 81—84°C; t.w. 124°C/0,2 t.w. 137°C/0,05 t.w. 156oC/'0,3 t.w. 152—153°C/0,01 t.t. 41—43°C; t.w. 168—17'0°C t.t. 124—126°C t.t. 108—110°C; t.w. 135—140°C/0,2 t.t. 85—87°C t.w. 145°C/0,1 t.t. 98—100°C t.w. 130°C/0,05 t.t. 75—78°C; t.w. 165°C/0,01\ 86 697 17 J 18 Zwiazki o wzorzeIb ciag dalszy tablicy II n=0 Zwiazek nr 2.44 2.45 2.46 2.47 2.48 2.49 2.50 2.51 2.52 2.53 2.54 2.55 2.56 2.57 2.58 2.59 2.60 1 2.61 2.62 2.63 2.64 2.65 1 2.66 1 2.67 2.68 2.69 2.70 2.71 2.72 2.78 2.74 2.75 2.76 2.77 2.78 2.79 2.80 2.81 2.82 2.83 2,84 2.85 2.86 2.87 2.88 2.89 SCN- Poloze- . nie - grupy ,6 L 6 1 6 - 6 6 6 6 4 6 6 4 7 6 4 6 6 6 6 6 6 i 6 6 ' 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 ' 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 R-2 t H H H -Cl 6-CH8 -Cl -Cl H ' 6-CH3 H H 6-C2HsO 6-Br -Cl 6-02H50- -C1 H H H H H H H H H H H H H H.
II H H H H H H H H H H H H H H H ' Y S -so2- 0 s s s -so2- -S02- s .0 0 0 0 0 Ri 1 II-rz.-C*H9 x II-rz.-C4ll9 adamantylmetyl -C2Il7-S-C3H7 -C2H4~0-C2H5 cykloheksyl cykloheksyl -CH2-CHBr-CH, -C2H4-0-C2Hg cykloheksyl -CH2-CH=CH2 -C2H5 -CH3 wzór 10 -N/-nC3H7/2 -N/CHj/-CH2-CH2-OH -N/CH3/-CH2-CH2- -N/OH3/2 wzór 21 wzór 12 -N/C2H5/2 | O 1 O O S s s -S|02 0 0 s s 0 0 -N/GEV- -N/nC4Hg/- wzóM4 wzór 22 wzór 15 O O S S O O s 0 -n-C^Hg izo-C3H7 CH8 ' CH8 C2H6 -n-C4H9 CH, cyklooktyl 4-metylocykloheksyl -H -n^oktyl -H /2-metoksy/-etyl -CH8 -n-iC4LH9 .
-/C2Hp/2C4H9 -CH3-CH2-OC2ri5 .
-CH2COOCH8 -CHjjCHjN/CjHaA 2-fenoksyetyl -CH2GH2^NyCH3/2 -CH2^CH=CH2 -CH2-iCH2-iS-iCH3 ,r t.t.; t.w.; lub nD 't.t. 115—118°C t.t. 5i8—59°C t.t. 80—81°C t.t. 98^103°C t.t. 94—95°C t.t. 67—72°C t.t. 64^67°C t.t. 1<59^160°C t.t. 55—58°C t.t. 95—97°C t.t. 62—64°C t.t. 227—230°C t.t. 119—122°C t.t. 137^138°C t.t. 66—68°C t.t. ',170°C ' t.t. 252—25t6°C t.t. 58^59°C t.t. 88—89°C t.t. 122—124°C szklisty t.t. 107^109°C t.t. 93—96°C It. 45—48°C szklisty /19 86 697 Tablica III Zwiazki o wzorze lc /n=iO; R3=H/ Zwiazek nr 3j1 3.2 3.3 3.3.1 3.4 3.5 . - 3.6 3.7 3.8 3.8,1 3.9 3.9.1 3.9.2 3.9.3 ^.lO 3:11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 3.22 3.23 3.24 3.25 3.26 3.27 3.28 3.29 3.30 3.31 3.32 3.33 3.34 3.35 3.36 | 3.37 Polozenie grupy .SCN- 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 4/7/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ < 6/5/ 4 4 ¦ 4 4 4 <5 6 6 6 6 7 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 r R2 H H H H H H H H H H H H H H H H /6/-CH3 /6/-CH3CO- /6/CHgO- /6/CH3O- /6/Cl CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 , CH3 CH3 C2H5 -n-C4H9 benzyl rybo-furanozyl acetyl glikozyl propionyl benzoil OCI3-CO C2H50-CO- izo-iC3H7 CH3 -QH5 | Ri H CH3 izo-C3H7 izo-C3H7 1 CH2OCH3 CH2OC2H5 CH=CH-CH3 wzór 8 -CH2OH -CH2OH -/CH^gOH -/CH^gOH glikozyl glikozyl CH3 izo-C3H7 -n-C5Hn III-rz.-C4H9 H cyklopropyl -n-C3H7 H CH3 -n-C3H7 IIIrz.-C4H9 -n-CsH^ -n-C5Hn CH3 izo-C3H7 H CH3 -n-C4H9 H C2H5 CH3 CH3 CH3 n-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 n-heksyl glikozyl heptaglikozyl 1 Temperatura topnienia (t.t.); lub temperatura wrzenia pod cisnieniem (t.w./mm Hg); lub wspólczynnik zalama- | nia (nD) ¦ 1 t.t. 214—216°C t.t. 218^2^0°C t.t. 210^212°C chlorowodorek t.t. 260°C t.t. 190—192°C t.t. 141^145°C t.t. 250°C chlorowodorek t.t. 250°C t.t. 157—158°C chlorowodorek t.t. 212—2I15°C t.t. 200°C chlorowodorek t.t. 203—205°C ? t.t. 174—177°C t.t. 225—228°C (chlorowodorek) | t.t. 160—161°C t.t. 138—140°C86 697 21 Zwiazki o wzorze lc 22 ciag dalszy tablicy HI 1 /n=il; R2=H/ Zwiazek nr 3.38 3.39 3.4p 3.41 3.42 3.43 3.44 3.45 3.46 3.47 3.48 3.49 3:50 3.51 3.52 3.53 3.54 3.55 3.56 3,57 . 3.58 3.59 3.60 3.61 3.62 3.63 3.64 3.65 3:66 3.67 3.68 3:69 3.70 3.71 3.79 3.80 3.82 3.83 | Polozenie grupy iSCN- 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6 6 6 6/5/ 6 6 6 6 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6 6 6 6 6 6 6 6/5/ 6/5/ 6/5/ 6/5/ R3 H H H -CH3 -CH3 H H' H H H H H H H benzyl allil H -CH3 H C2H5 benzyl acetyl acetyl H H acetyl -OOOCH/CH8/2 H H acetyl CH3 benzyl [ acetyl -n-C4Hfl -COOCHg H -COOC4H9 -COC2H5 | Y O s -NH- O S S O O O O s s -N/C2H5/- -N/II-rz.- O S -NH- S -NCH3- S s s s s s s s s s c s butyl 1 Ri H H H ' CH3 C2II5 CH3 C2H5 oktyl cyklopropylometyl -C^H^O-C^Hs -n-C3H7 cykloheksyl C2H5 H-rz.-butyl -n-C3H7 -n-C3H7 -CCI3 -C2H5 CH3 II-rz.-C4H9 izo-C3H7 -n-butyl cyklopentyl C4H9 wzór 7 CH3 | wzór 7 wzór 12 wzór 13 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 7 izo-C8H7 CH3 izo-C3H7 t.t.; t.w.; lub nD t.t. 105—109°C t.t. 116^119°C t.t. 183^187°C t.t. 142—145°C t.t. 258—261°C J t.t. 127—131°C t.t. 127—129°C t.t. 1217—li28°C olej t.t. 118—122°C t.t. 159^162°C t.t. 77^80*C t.t. 73—74°C | oraz zwiazki: nazwa zwiazku 3.72 2-/4\metylopiperydynoM-etylo-6-trójfluoro- metylo-5-izotiocyjanobenzimidazol; 3.73 2-trójfluorometylo-l-benzylo-7-chloro-5-izo- tiocyjanobenzimidazol; 3.74 2-metylo-l-etylo-€-tr6jfluorometylo-5Hizotio- cyjanobenzimidazol; 3.75 l,2,6-trójmetylo-5-izotiocyjanobenzimidazol; 3.76 l^^-trójmetylo-e-izotiocyjanobenzimidazol; 3.77 2-/1-cykloheksenyloM -dwuetyloaminoetylo^6- -izotiocyjanobenzimidazol, oraz 3.78 l-metoksykarbonylo-2-n-propylo-6-chloro-5- -izotiocyjanobenzimidazol o temperaturze top¬ nienia 88^92°C. 50 55 60 Przyklad II. Próba na myszach opanowa¬ nych przez Hymenolepis nana. Substancje czynna w postaci zawiesiny aplikowano poprzez zglebnik zoladkowy bialym myszom, zakazonym Hymeriole^ pis nana. Próbie poddawano 5 osobników. Kazde¬ mu zwierzeciu aplikowano substancje czynna w cia¬ gu 3 kolejno nastepujacych dni, po jeden raz dzien¬ nie. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia leczenia zwie¬ rzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.
Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez oblicze¬ nie tasiemców znajdujacych sie w jelitach. Jako sprawdzian sluzyly nie poddane leczeniu, ale rów¬ noczesnie i w taki sam sposób zakazone myszy.
Podawany srodek znosily myszy bez Ubocznych objawów. Wyniki prób podano nizej w tablicy IV.23 86 697 Tablica IV 24 1 Substancja czynna 2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol (dawka: 100 mg/kg wagi osobnika) 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazoi (250 mg/kg) 2-metylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 4-izotiocyjanabenzotiazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-nK)ktylobenzoksazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-merkaptobenzoksazol (750 mg/lkg) -izotiocyjano-2-metylotiobenzoksazol (750 mg/kg) 2-n-butoksy-6-izotiocyjanobenzotiazol # (300 mg/kg) 2-nnbutylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol 1 (750 m,g/kg) 6-izotiocyjano-2-metylosulfonylobenzo tiazol (750 mg/kg) 6/5/-izotiocyjano-2-n-propylotiobenzimidazol (750 mg/kg) 2-etoksy-i6-izotiocyjanobenzoksazoi Ilosc tasiemców 1 u kazdego z 5 zwierzat doswiadczalnych po sekcji 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-1 0-0-0-0-0 Ilosc tasiemców u kazdego ze zwierzat kontrolnych po sekcji 1-2-4-5-7 26-7-13h19-36 11-12-12-16-16 11-12-12-12-16 1 8-99-10-11 8-9-9-10-11 11-16-20-29-47 0-1-2-2-4 6-7-9-10-12 0-1-2-4-5 2-3-10-11-13 2-3-10-11-13 6-14-15-18-25 0-3-11-12-14 | Przyklad III. Próba na myszach opanowa¬ nych przez mysie owsiki.
Substancje czynna w postaci zawiesiny apliko¬ wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom, zakazonym mysimi owsikami. Kazdemu zwierze¬ ciu aplikowano substancje czynna po jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni. Po uplywie 8 dni od' rozpoczecia leczenia zwierzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje. Ocene dzia¬ lania substancji czynnej prowadzono »po sekcji zwie- 40 rzat doswiadczalnych przez obliczenie ilosoi owsi¬ ków znajdujacych sie w jelitach. W celu porów- . nawczym sluzyly myszy zakazone jednoczesnie i w taki sam sposób, lecz nie leczone.
Podawany srodek znosily myszy bezobjawowo. 45 Wyniki prób podano nizej w tablicy V.
Tablica V Substancja czynna 2-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol (dawka: #50 mg/kg wagi osobnika) 2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzoksazoi (750 mg/kg) 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol (750 mg/kg) Ilosc owsików po sekcji u kazdego z 5 zwierzat doswiadczalnych 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 Ilosc owsików po sekcji u kazdego z 5 zwierzat kontrolnych .4.4.9.9 0-4^13-29-42 2-4-4-5-13 2-14-2086 697 26 ciag dalszy tablicy V < Substancja czynna 4-izotiocyjanobenzatiozol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-n-okty lobenzoksazol (750 mg/kg) 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol (750 mg/kg) 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzoksazol (750 mg/kg) -izotiocyjano-'2-metylotiobenzoksazol (750 mg/kg) 2-n-butoksyj6-izotiocyjanobenzotiazol (300 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylotioibenzotiazol (500 mg/kg) 2-etylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol (500 mg/kg) l-metoksykarbonylo-2-n-propylo-5^chloro-6-izotiocyjano- benzimidazol (750 mg/kg) Ilosc owsików po sekcji u kazdego z 5 zwierzat doswiadczalnych 0-0-0-0-0 „ 0-0-0-0-1 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 O-0-O-O-Ó 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 Ilosc owsików po sekcji u kazdego z 5 zwierzat kontrolnych 2-14-20 . 1-3-25-30-53 4-9^15-21-32 8-8-14-15-20 i -10-12-18-24 1-2-3-3-4 1-2-3-3-4 2-2-16-35-40 7-8-18-26-40 Przyklad IV. Próba na myszach opanowa- 25 nych przez nematospiroides dubius.
Substancje czynna w postaci .zawiesiny apliko¬ wano przez zglebnik zoladkowy bialym myszom, zakazonym przez iNematospiroides dubius. Kazde¬ mu zwierzeciu aplikowano substancje czynna po 30 jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepuja¬ cych dni. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia lecze- T a b 1 i nia zwierzeta usmiercano i wykonywano ich sekcje.
Ocene dzialania substancji czynnej prowadzono po sekcji zwierzat doswiadczalnych przez oblicze¬ nie ilosci nicieni znajdujacych sie w jelitach. Je¬ dnoczesnie i w jednakowy sposób zakazone lecz nie leczone zwierzeta sluzyly jako sprawdzian.
Podawany srodek znosily myszy bezobjawowo.
Wyniki prób podano nizej w tablicy VI. ca VI Substancja czynna 2-etylo-5-.izotiocyjanobenzoksazol (dawka: 250 mg/kg wagi osobnika) 2-n-amylo-6-izotiocyjanobenzoksazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylobenzotiazol (750 mg/kg) 2-izopropylo-6-izotiocyjanobenzot;azol (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-n-oktylobenzoksazol (750 mg/kg) -izotiocyjano^2-metylobenzbksazol (250 mg/kg) 2-etoksy-6-izotiocyjanobenzoksazol (750 mg/kg) 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzoksazo1 (750 mg/kg) -izotiocyjano-2-metylotiobenzoksazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjaao-2-metoksybenzotiazol (750 mg/kg) 6-izotiocyjano-2-metylotiobenzotiazol (500 mg/kg) 2-etylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol (500 mg/kg) r* Ilosc nicieni po sekcji u kazdego z 5 zwierzat doswiadczalnych 0-0-0-0-1 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-3 0-0-0-0-2 0-0-0-0-0 O-0-O-O-O 0-0-O-0-O o^o-o-o-o 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 Ilosc nicieni po sekcji u kazdego z 5 zwierzat kontrolnych 22-10-10-16-16 7-9-11-14-20 12-12-18-23-25 1 4-9-11 4-9-11-14-17 7^8-8-9-10 4-10-13-15-15 13-14-18-20-24 7-7-9-10-11 19->21-22-27 18^18-21-22-27 7-9-11-12-1327 86 697 28 Badanie kontrolne na obecnosc motylicy watro¬ bowej po sekcji dalo we wszystkich przypadkach ' wynik negatywny.
Przyklad VI. Okreslanie przeciwrobaczyco- wego dzialania na kurach zakazonych przez Asca¬ ridia galli. 1—3 dniowe kurczeta zakazono jajami Ascaridia galli (glist kurzych). Do jednej próby brano gru¬ pe po 5 kurczat. Po uplywie 4—5 tygodni od za¬ kazenia kazdemu zwierzeciu aplikowano raz dzien¬ nie dawke substancji czynnej w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni. Jako sprawdzian sluzyly zaka¬ zone lecz nie leczone kury. W ciagu 5 dni od pierwszego podania substancji czynnej codziennie okreslano liczbe wydalonych Ascaridia galli w ca¬ lej grupie badanej, a takze podczas sekcji w pia- Tablica VII Substancja czynna 2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol z-etylo-5-izotiocyjanobenzoksazol 2-/m-amylo/j6-izotiocyjanoibenzoksazol 2-cykloheksylo-5-izotiocyjanobenzoksazol 2-etylo-6-izotiocyjanobenzotiazol 2-izopropylo-»6-izotiocyjanobenzotiazol -izotiocyjano-2-n-oktylo-benzoksazol 6-izotiocyjano^2-merkapto-benzoksazol 2-izopropylotio-5-izotiocyjanobenzoksazol -izotiocyjano-2-!metylotiobenzoksazol 2-izopropoksy-6-izotiocyjanobenzotiazol 6-izotiocyjano-2-metylotiobenzotiazol 2-etylotio-6-izotiocyjanobenzotiazol Dawka • dzienna w mg/kg wagi osobnika 100 50 50 100 100 , 100 1:50 10O 100 100 50 200 200 Wynik badania kalu przed po¬ daniem leku pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny pozytywny i Wynik 3-krotne- go badania skladania jaj po podaniu leku negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny negatywny Tablica VMI Substancja czynna i 2-metyloj6-izotiocyjanobenzotiazol 2-etylo-^6-izotiocyjanobenzotiazol chlorowodorek 2-etylo-6-dzotiocyjanobenzotiazol 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzotiazol 2-izoBropylo-6-izotiocyjanobenzotiazol 2-metylo-6-izotiocyjanobenzoksazol , 2-/n-amylo/-6-izotiocyjanobenzoksazol 2-n-oktylo-6-izotiocyjanobenzoksazol 2-etoksy-6-izotiocyjano'benzoksazol ' 2-cykloheksylotio-6-izotiocyjanobenzoksazol 6-izotioCyjano-2-metoksy-benzotiazol 6-izotiocyjano-2-metylotio-benzotiazol 6-izotiocyjano-2-etylotiobenzotiazol 6-izótiocyjano-2-n-butylotiobenzotiazol 6/5/-chloro-5/6/-izotiocyjano-2-n-propylo-benzirriidazol | Dawka dzienna w mg/kg wiagi osobnika 700 750 750 750 750 500 750 750 750 750 750 1 5t)0 500 750 750 | Liczba Ascaridia galli u S kur wydalona 49 41 79 66 63 26 119 116 103 84 143 131 181 145 1 65 | wykryta podczas sekcji O-o-O-O-O 0-0-0-11^0 O-o-O-O-O O-o-O-O-O o^o-o-o-o 0-0-0-0-10 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0-7 0-0-0-1-4 0-0-0-1-3 0-0-0-0-0 0-0-0-0-0 0-0-0-0^0 0-0-0-0-5 ( Przyklad V. Próba na szczurach zakazonych przez Fasciola hepatica.
Biale szczury laboratoryjne zakazono motylica watrobowa {Fasciola hepatica). Po uplywie okresu przygotowawczego stwierdzono opanowanie szczu- 5 rów przez motylice watrobowa za pomoca 3 nie¬ zaleznych od siebie analiz kalu.
W kazdej próbie 2 zakazonym szczurom apliko-. wano raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepuja¬ cych dni, substancje czynna w postaci zawiesiny 10 przez zglebnik zoladkowy. W 3—5 tygodniu po po¬ daniu substancji czynnej przeprowadzono raz ty¬ godniowo analize kalu na zawartosc jaj motylicy watrobowej. [Przy koncu piatego tygodnia od roz¬ poczecia prób usmie^ano zwierzeta doswiadczalne 15 i badano na obecnosc motylicy watrobowej. Wyni¬ ki podano nizej w tablicy VII.86697 29 tym dniu próby liczono ilosc glist znajdujacych sie jeszcze w jelitach. Ponadto okreslano liczbe kur uwolnionych od glist. Wyniki podano nizej w tab¬ licy VIII.
Przyklad VII. ' Dzialanie przeciwko chorobo¬ twórczym bakteriom i grzybom. Okreslenie- naj¬ nizszego stezenia hamujacego (MIC). Próbki roz-* puszczonej w jednometylowym eterze glikolu ety¬ lenowego substancji czynnej w szeregu rozcienczen zaczynajacych sie od stezenia 100 czesci na milion zmieszano razem z cieklym agarem w temperatu¬ rze okolo 50°C. Ciepla mieszanine wylewano w warstwach o wysokosci 0,5 cm w plytkach Petri'ego o srednicy 10 cm i pozostawiano do ochlodzenia.
Nastepnie punktowo za pomoca automatycznego u- rzadzenia dozujacego wszczepiano poddawane ba¬ daniu szczepy bakteryjne i grzybowe o stezeniu 108—107 zarodków na 1 ml: Plytki przetrzymywano w cieplarce w temperaturze 37°C.
Z Gram-dodatnich szczepów bakteryjnych bada¬ no: Staphylococcus aureus K 465, Staphylococcus aureus K 444, Staphylococcus aureus K 443, Staphylococcus aureus M 6, Streptococcus agalactiae \M 100, Strep- tococcus agalactiae M 101, Erysipelothrix rhusio- pathiae K 593 oraz Listeriae monocytogenes Typ IV-b.
Z Gram-ujemnych szczepów bakteryjnych bada¬ no : Escherichia coli G 70/1172, Escherichia coli 139:82.B, Escherichia coli 78:80.B, Escherichia coli M 155, Escherichia coli 7:1.7,3, Salmonella gallinarum VBI3, Salmonella cholerae suis VBIB, Salmonella pullorum typhimurim VBIB, Salmonella multocida K 753, Brucella suis VBIB, Proteus rettgeri 107- -153-1 oraz Klebsiella pneumoniae .107-153-3.
Ze szczepów grzybowych badano: Aspergillus niger K 617, Candida pseudotropicalis CDC 48, Candida krusei CDC 46, Oandida krusei M 500, Pseudomonas sp., Trichophyton gallinae K 454, Trichophyton verrucoaum K 424, Trichophyton quinckeanum K 883, drozdze M 500 oraz drozdze M 501.
Po uplywie 24 godzin oceniano wyniki badan.
Jako najnizsze stezenie hamujace w przypadku zwiazków o wzorze 1 okreslono wartosc, która jest wyraznie mniejsza od wartosci 100 czesci na milion poczatkowego stezenia szeregu rozcienczen.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe 20 25 30 35 40 45 50
1. Sposób wytwarzania nowych izotiocyjanoben- zazoli o ogólnym wzorze 1, w którym grupa SON- zajmuje powozenie -4, -5, -6 lub -7, korzystnie gru¬ pa SCN- zajmuje polozenie -5 lub -6, RA oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alki¬ lowy lufo alkenylowy oN 1—17, korzystnie o 1—5 atomach wegla, nizszy podstawiony atomem chlo¬ rowca, grupa cyjanowa, hydroksylowa, alkoksylo- wa, acylowa, alkilotio lub dwualkiloaminowa rod¬ nik alkilowy lufo alkenylowy o lacznie co najwy¬ zej 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym jedno-, dwu-, lub trój- cykliczny rodnik cykloalkilowy lufo cykloalkenylo- wy o 3—10' atomach wegla tworzacych strukture pierscieniowa i ewentualnie polaczony poprzez gru¬ pe -CH2 z podstawnikiem Y lub z pierscieniem heterocyklicznym, R^ oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe alkilowa, alkoksylowa lul? acylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe o wzorze -JMRg/-, R8 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylo¬ wy o co najwyzej 5 atomach wegla, grupe fenylo- wa lub benzylowa, grupe dwumetyloaminoalkilowa lub dwuetyloaminoalkilowa o 2—5 atomach wegla w lancuchu alkilowym, grupe alkoksykarbonylow^ o 2^5 atomach wegla, alifatyczna grupe acylowa o 2—5 atomach' wegla lub grupe wielohydroksy- alkilowa (sacharydowa), Y oznacza atom tlenu, siar¬ ki, grupe ^SO-, -S02- lub grupe o wzorze -N/R4/-, n oznacza liczfoe 0 lub 1, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lufo alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla lub lacznie z atomem azotu i pod¬ stawnikiem Rj tworzy nasycony lufo nienasycony pierscien heterocykliczny o 4—6 atomach wegla ewentualnie dodatkowo zawierajacy heteroatom O lub S lufo -grupe o wzorze -N/R*/-, a R6 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o o- gólnym wzorze 3, w którym Ri, Y, n, X i Rj ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z rodankiem amonowym w ofoecnosci gazowego chlo¬ rowodoru w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka lufo rozcienczalnika.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaka rozpuszczalniki lufo rozcienczalniki stosuje sie chlorobenzen, dwuchlorobenzen, toluen, ksylen lub kumen. ¦*86 697 V Wzór 1 R> •-¦ A N h/zór la R SCN- ^x/S (Y)n-R, /^lVn ^ SCN- ^v-N 6 1< sMYU ~N R, SCN A/zór lc. f A* k/zorl ^K R: H,N-ftV^i k/zórS86 697 HoNH X N ¦>Ml-«. V-cV3 H?N 0. CVzcr la YkR, R2 H„N-£ N ^Y)n-R, A/zór 36 R, HoN- R, lii" N' ^Mn-R, R, h/zór la R, t-H20 fili 'r^V0H ^^ SCN- R, A -H20 NH-CO-R, A/zdr 2 Schemat 186 697 0R« R tSCU NH-CO-R, SCN 2ye^Y0R*j± R5 -R6OH SCN+ WzorA 0, ^^NH-CO-R< ^-^N Wzór 5 IWzoy 1q SCN Schemat ? o, ,CH, -CH m h/zór 6 H /i/zok r -C = CH; I CH, lrfzór& Wzór 9 -CH2-<1 A/zok 20 '-nQ -iC} -nQo /VzOK W /YzOK /2 Akór » n(^n-ch3 SCN^ ^ s /Yzór i5 CH-CH, N CH, Wzór i686 697 SCN N Wzór 17 /"CH3 CH-C i 4 N9 C2H 2n5 Wzór 18 Wzór 19 ^E> NJS /l/zór 20 Wzór Z\ N N\ i© J/zór 22
PL1972175279A 1971-12-07 1972-12-05 PL86697B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1787571A CH566321A5 (pl) 1971-12-07 1971-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL86697B1 true PL86697B1 (pl) 1976-06-30

Family

ID=4428743

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972175279A PL86697B1 (pl) 1971-12-07 1972-12-05
PL1972159306A PL85278B1 (pl) 1971-12-07 1972-12-05

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972159306A PL85278B1 (pl) 1971-12-07 1972-12-05

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3849431A (pl)
JP (1) JPS5754511B2 (pl)
AR (1) AR220663A1 (pl)
AT (2) AT324761B (pl)
BE (1) BE792402A (pl)
BG (1) BG21027A3 (pl)
BR (1) BR7208610D0 (pl)
CA (1) CA1014566A (pl)
CH (1) CH566321A5 (pl)
CS (2) CS177109B2 (pl)
DD (1) DD105230A5 (pl)
DE (1) DE2259220C2 (pl)
ES (1) ES409335A1 (pl)
FI (1) FI56531C (pl)
GB (1) GB1413519A (pl)
HU (1) HU167426B (pl)
IE (1) IE37194B1 (pl)
IL (1) IL40935A (pl)
IT (1) IT1048106B (pl)
NL (1) NL7216645A (pl)
NO (1) NO137234C (pl)
PL (2) PL86697B1 (pl)
RO (1) RO60572A (pl)
SE (1) SE402772B (pl)
SU (2) SU589915A3 (pl)
YU (1) YU36711B (pl)
ZA (1) ZA728643B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933841A (en) * 1971-05-24 1976-01-20 Ciba-Geigy Corporation 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent
US3894037A (en) * 1971-05-24 1975-07-08 Ciba Geigy Corp Certain isothiocyanobenzimidazoles
US3969351A (en) * 1974-05-17 1976-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Morpholine containing isothiocyanobenzoxazoles
LU75684A1 (pl) * 1976-08-27 1978-04-13
US4197307A (en) * 1977-04-12 1980-04-08 Ciba-Geigy Corporation 2-Alkylthio-, 2-alkylsulphinyl- and 2-alkylsulfonyl-6-phenylbenzimidazoles as anthelmintic agents
EP0007616B1 (de) 1978-07-27 1982-05-12 Ciba-Geigy Ag Isothiocyanobenzthiazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Anwendung in anthelmintischen Mitteln
US4287349A (en) * 1979-04-23 1981-09-01 Standard Oil Company (Indiana) Beta-alkyl (or aryl) beta-hydroxyethyl heterocyclic sulfoxides
FR2459239A1 (fr) * 1979-06-20 1981-01-09 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives amines du benzothiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2946524A1 (de) * 1979-11-17 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyloxy-carbonsaeure-n-oxy-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
US4267348A (en) * 1979-12-04 1981-05-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Fluorine-containing benzimidazoles
US4375470A (en) * 1980-02-04 1983-03-01 American Home Products Corporation 2(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole antihypertensive composition and methods
US4258188A (en) * 1980-02-04 1981-03-24 American Home Products Corporation 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
US4321363A (en) * 1980-02-21 1982-03-23 Nippon Soda Company Limited Adsorbent for urokinase containing agarose
MA19290A1 (fr) * 1980-05-22 1982-04-01 Ciba Geigy Ag Derives du benzole,leur preparaton et leur utilisations therapeutiques .
DE3027483A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-25 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung heterocyclisch substituierter 4-oxiphenoxialkancarbonsaeurederivate
DE3039929A1 (de) * 1980-10-23 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Isocyanato-oxazolinone, ein verfahren zur herstellung von oxazolin-2-on-ringe aufweisenden kunststoffvorlaeufern und deren verwendung zur herstellung von hochmolekularen kunststoffen
FR2521141A1 (fr) * 1982-02-09 1983-08-12 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
DE3311285A1 (de) * 1983-03-28 1984-10-11 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung heterocyclischer phenylether
GB8423697D0 (en) * 1984-09-19 1984-10-24 Ciba Geigy Ag Benzazole derivatives
US4873346A (en) * 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
GB9205507D0 (en) * 1991-03-28 1992-04-29 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219634D0 (en) * 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
AP1445A (en) 1997-10-27 2005-07-10 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors.
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
US9086416B2 (en) * 2011-07-12 2015-07-21 Academia Sinica Removable saccharide-benzimidazole (BIM) tags and conjugates thereof via 1H-position of the benzimidazoles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH542853A (de) * 1967-07-26 1973-10-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyano-benzazol-Derivate
AT286292B (de) * 1969-01-10 1970-12-10 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und -benzoxazolderivaten und ihren Salzen

Also Published As

Publication number Publication date
CA1014566A (en) 1977-07-26
YU36711B (en) 1984-08-31
NO137234C (no) 1978-01-25
DD105230A5 (pl) 1974-04-12
US3849431A (en) 1974-11-19
BE792402A (fr) 1973-06-07
AU4949472A (en) 1974-05-30
RO60572A (pl) 1976-12-15
NO137234B (no) 1977-10-17
JPS4864067A (pl) 1973-09-05
PL85278B1 (pl) 1976-04-30
YU298072A (en) 1982-06-18
SU541433A3 (ru) 1976-12-30
IL40935A0 (en) 1973-01-30
CS177109B2 (pl) 1977-07-29
IE37194L (en) 1973-06-07
BR7208610D0 (pt) 1973-09-20
FI56531B (fi) 1979-10-31
HU167426B (pl) 1975-10-28
GB1413519A (en) 1975-11-12
CS177148B2 (pl) 1977-07-29
DE2259220A1 (de) 1973-06-14
DE2259220C2 (de) 1984-05-17
JPS5754511B2 (pl) 1982-11-18
AR220663A1 (es) 1980-11-28
ZA728643B (en) 1973-08-29
IL40935A (en) 1976-09-30
AT324761B (de) 1975-09-25
FI56531C (fi) 1980-02-11
ES409335A1 (es) 1976-04-16
CH566321A5 (pl) 1975-09-15
IT1048106B (it) 1980-11-20
NL7216645A (pl) 1973-06-12
BG21027A3 (pl) 1976-01-20
SE402772B (sv) 1978-07-17
SU589915A3 (ru) 1978-01-25
IE37194B1 (en) 1977-05-25
AT322550B (de) 1975-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL86697B1 (pl)
PL117396B1 (en) Process for preparing novel derivatives of benzimidazole
EP0015124A1 (en) Parasiticidal heterocyclic ether derivatives, processes for the manufacture thereof and compositions thereof
EP0192180B1 (de) 5-(Azolyloxyphenylcarbamoyl)barbitursäure-derivate als Wirkstoffe für Anthelmintika
EP0230400A2 (de) N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N&#39;-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
US3162574A (en) Anthelmintic composition containing substituted benzimidazole and phenothiazine and method of using same
DE2225071A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung
US4076824A (en) Anthelmintic oxadiazolinone derivatives
US3626070A (en) Substituted 2-aminobenzimidazoles as anthelmintics
JPS6054314B2 (ja) 新規チアゾリン、その製造方法及び該化合物を含むダニ類防除用組成物
US4336262A (en) Pour-on veterinary anthelmintic
US3987181A (en) Certain 2-trifluoromethylbenzimidazoles as anthelmintics
CA1123837A (en) Isothiocyanobenzthiazole and process for its production
NZ210247A (en) Anthelmintic compositions containing levamisole derivatives
US3803316A (en) Control of helminths with 4-(isothiocyanophenyl)-thiazoles
CH642359A5 (en) Benzimidazole derivatives
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones
US4436737A (en) Anthelmintic compositions
ES484283A1 (es) Procedimiento para la obtencion de 3,4-dihidroisoquinolinas,de efecto antihelmintico
DE1935338C2 (de) Isothiocyano-diphenylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ein diese Verbindungen enthaltendes anthelminthisches Mittel
US3787575A (en) N-substituted-2-arylimino-oxazolidines used as acaricides
US3917635A (en) 2-Carbomethoxy-aminobenzimidazoles
US3520898A (en) 2-trichloro-methylbenzoxazoles
US4701447A (en) N-((2-nitro)phenyl)-N&#39; (organic acid) guanidine anthelmintics
US3399209A (en) 2-(2&#39;-oxazolin-2&#39;-yl)-benzimidazoles