FI56531C - Foerfarande foer framstaellning av isotiocyanobenstiazoler med anthelmintisk och mikrobicid verkan - Google Patents

Description

RSFH [B] (hjKUULUTUSJULKAISU cgc3i JSTa lj UTLÄGGNI ngsskrift oooji C Patentti zy'dr.f.-: tty 11 .2 1930 (45) patent neddel.t ^ T ^ (51) Kv.lk.’/Int.CI.* C 07 D 277/68 C 07 D 417/04 SUOMI — FINLAND (21) P»tenttlhakemu* — Patentantölcnlng 3138/72 (22) Hakemispiivl — Ansöknlngtdag 09·11·72 (FI) (23) AlkupMvS — Giltlghetsdag 09· 11 *72 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg 08.06.73

Patentti- ja reklsterlhallltu. (44) Nähtiviksipanon j, kuul.julk.toun pvm.-

Patent- och registerstyrelsen ' Ansdksn utlagd och utl.skriftan publicerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 07.12.71

Sveitsi-Schweiz(CH) 17875/71 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Jacques Gallay, Magden, Rene Bosshard, Birsfelden,

Paul Brenneisen, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (51*) Menetelmä anthelminttisen j a mikrobisidisen vaikutuksen omaavien isotiosyanobentstiatsolien valmistamiseksi - Forfarande för fram-ställning av isotiocyanobenstiazoler med anthelmintisk och mikrobi c id verkan Tämä keksintö koskee menetelmää uusien isotiosyanobentstiatsolien valmistamiseksi joilla on anthehninttinen ja mikrobisidinen vaikutus.

Uusien isotiosyanobentstiatsolien kaava on R2

SCN—=- 2 V-(Y) n - R I

3 7 1 jossa SCN-ryhmä on 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa ja mieluimmin 5- tai 6-asemassa, ja jossa tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaraketjuista alkyyli-tähdettä, jossa on 1-7 hiiliatomia, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alkoksilla, alkyylitiolla tai di-alkyyliaminolla, alkenyylitähdettä, jossa on 3-5 hiiliatomia, alemmalla alkyylillä mahdollisesti substituoitua sykloalkyyli- r 2 S6S31 tähdettä, jossa on 3-10 hiiliatomia rengasrakenteessa, joka myös CH2~ryhmän välityksellä voi olla sitoutunut substituent-tiin Y, R2 tarkoittaa vetyä, halogeenia, alkyyli- tai alkoksitähdettä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, Y tarkoittaa happea, rikkiä, -SO-, -SOj- tai -N-R^, n tarkoittaa lukua 0 tai 1, r^ tarkoittaa alkyylitähdettä, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia, tai yhdessä N-atomin ja substitentin R^ kanssa tyydytettyä he-terosykliä, jossa on 4-6 hiiliatomia, jossa lisäksi voi olla ryhmä -N-R^, ja R^ tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, ja sen puitteisiin kuuluvat, lämminverisille myrkyttömät happoaddi-tiosuolat.

Esimerkkeinä suoraketjuisista tai haaraketjuisista alkyylitäh-teistä mainittakoon: metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-bu-tyyli, sek.butyyli, isobutyyli, tert.butyyli, n-amyyli, isoamyyli, heksyyli.

Sykloalkyylitähteillä tarkoitetaan myös sellaisia rengasraken-teita, jotka voivat olla substituoituja metyylillä, etyylillä, n-propyylillä tai isopropyylillä. Esimerkkeinä mainittakoon syklopro-pyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, 3,4-dimetyylisyk-lobutyyli, 2,3-dimetyylisyklopropyyli, 4-metyylisykloheksyyli, 4-isopropyylisykloheksyyli, 3,5-bis-(etyyli)sykloheksyyli.

Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia. Tyydytettyjä heterosyklejä, jotka muodostuvat substituenteista R^ ja R^ yhdessä näihin sitoutuneen N-atomin kanssa, ovat esimerkiksi pyrrolidiini, piperidiini, 2-metyylipiperidiini, 4-metyylipi-peridiini, piperatsiini, N'-metyyli- ja N'-etyyli-piperatsiini, hek-sametyleeni-imiini.

Isotiosyanobentstiatsolien lämminverisille myrkyttöminä suoloina tulevat kysymykseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen addi-tioyhdisteet, mieluimmin vahvempien happojen kanssa. Esimerkkejä ovat kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etik-kahappo, adipiinihappo, maleiinihappo, viinihappo, maitohappo, sitruunahappo, glutamiinihappo, akoniittihappo, sulfamiinihappo, metaa-nisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo.

Lämminverisissä esiintyvistä sisäloisista aiheuttavat erityisesti sisälmysmadot suuria vahinkoja. Esimerkiksi madoilla tartu- ·' ‘ Γ'· tetuissa eläimissä esiintyy paitsi hidastunutta kasvua osittain myös 3 56S31 niin suuria vahinkoja, että eläimet kuolevat. On sen vuoksi erittäin tärkeätä kehittää aineita, jotka sopivat sisälmysmatojen ja niiden kehitysasteiden torjuntaan, sekä näiden loisien aiheuttamien tautien ehkäisyyn. Tässä selityksessä tarkoitetaan käsitteellä "sisälmys-madot" sukkulamatoja (nematodeja), helsimatoja (cestodeja) ja imuma-toja (trematodeja), siis ruoansulatustiehyeissä, maksassa ja muissa elimissä esiintyviä matoja. Tunnetaan tosin ennestään joukko mato-lääkkeinä tehoavia aineita, mutta nämä useinkaan eivät ole täysin tyydyttäviä, joko niiden vaikutus siedettävissä annostuksissa ei ole riittävä, terapeuttisesti tehokkaissa annostuksissa niillä on ei-toi-vottuja sivuvaikutuksia tai niiden vaikutusalue on aivan liian kapea. Niinpä on esimerkiksi raseeminen 2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imi-datso-(2,1-b)-tiatsoli, joka tunnetaan hollantilaisesta patenttijulkaisusta n:o 6 505 806, tehokas vain sukkulamatoja., mutta ei heisi-matoja ja imumatoja vastaan.

Brittiläisestä patenttijulkaisusta 1 238 867 tunnetaan anthel-minttisesti tehokkaita bentsoksatsoli- ja bentsimidatsoliyhdisteitä, joiden vaikutus sukkulamatoja vastaan kuitenkin on riittämätön menestyksellistä terapiaa vasten. Keksinnön mukaisesti valmistettaville uusille isotiosyanobentstiatsoleille on sitävastoin tunnusomaista laaja anthelminttinen vaikutusspektri joka sallii sukkulamatojen, heisimatojen ja imumatojen samanaikaisen torjunnan. Uusien yhdisteiden monipuolisuuden ansiosta voidaan sisälmysmatoja torjua terapeuttisesti aivan uudella tavalla; niinpä voidaan eläimiä, jotka samanaikaisesti on tartutettu useilla sisälmysmatolajeilla, mikä asianlaita usein on, käsitellä menestyksellisesti yhdellä ainoalla aineella. Tämä luonnollisesti yksinkertaistaa terapeuttisesti tarvittavat toimenpiteet tarkoittaen huomattavaa teknistä edistysaskelta .

Seuraavassa koeselostuksessa verrataan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä GB-patenttijulkaisusta 1 238 867 tunnettuihin yhdisteisiin.

Kokeet Nematospiroides dubius'illa tartutetuilla hiirillä

Tehoaineet annettiin mahaletkun kautta suspensiona valkoisille hiirille, jotka oli tartutettu Nematospiroides dubius'illa. Kutakin koetta kohti käytettiin 5 eläintä. Kullekin eläimelle annettiin tehoainetta kolmena peräkkäisenä päivänä kerran päivässä. Eläimet tapettiin 8. päivänä käsittelyn alkamisesta ja avattiin.

Arvostelu tapahtui eläinten ruuminavauksen jälkeen laskemalla suolistossa olevat sukkulamadot. Kontrolleina käytettiin samanaikai- 4 56531 sesti ja samalla tavalla tartutettuja, mutta käsittelemättömiä hiiriä.

Vertailu

Tehoaine mg/kg Tartunta 5 Tartunta koepäivä koe-eläimes- eläimissä sä ruumiin- ruuminavauk- _avauksessa_sessa_

Keksin- 2-isopropyyli-6-nön mu- isotiosyanobents- kaan tiatsoli 750 0- 0- 0- 0- 0 4- 9- 11 2-isopropyyli-5- metoksi-6-isotio- syano-bentstiat- soli 750 0- 0- 0- 0- 0 19-20-24-28-35 2-etyylitio-6-iso- tiosyano-bents- tiatsoli 100 0- 0- 0- 0- 0- 7-9-11-12-13 GB-pa- 2-fenyyli-5-iso-tentti tiosyano-bents-1238867 imidatsoli-hyd- rokloridi 600 0-5-6-16-22 19-27-29-31-35 2-(3',41-dikloo-ristyryyli)-5-isotiosyano-bentsimidatsoli- hydrokloridi 750 17-18-18-20-20 8-21-24-30-31 2-(4 '-klooristy-ryyli)-5-isotio-syano-bents imid-atsoli—hydroklo- ridi 250 12-12-26-29-30 9-19-24-25-23 2-fenyyli-5-iso- tiosyano-bents- imidatsoli 750 4-5-6-8-8 8-10-11-16-18

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on korkea teho vahingollisia bakteereita ja sieniä ja sisälmysmatoja vastaan niiden kaikissa kehitysvaiheissa. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä matolääkkeinä ja antimikrobisidisina aineina.

Erityisen edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden additiosuolat, joissa ryhmä SCN on 5- tai 6-asemassa, n = 0 ja R-^ tarkoittaa suoraa tai haaraketjuista alkyylitähdettä, jossa on 1-5 hiiliatomia tai syklopropyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklobu-tyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyylitähdettä, tai jossa n = 1 ja -Y-R^ on hydroksyyli-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, isopropoksi-, metyylitio-, etyylitio-, n-propyylitio-, isopropyylitio-, n-butyy- 56531 litio-, metyylisulfonyyli-, etyylisulfonyyli- tai mono- tai dialkyy-liaminotähde, ja R2 on vety, klooriatomi, metyyli- tai metoksi-ryhmä.

Seuraavat yhdisteet ovat osoittautuneet erityisen hyviksi aktli-visubstansseiksi: 2- (n-amyyli)-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-isopropyyli-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-metyyli-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-etyyli-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2- (n-propyyli)-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-isopropyyli-5-isotiosyanobentstiatsoli, 2-tert.butyyli-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-syklopropyyli-6-isotiosyanobentstiat.soli, 2-metoksi-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-hydroksi-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-isopropoksi-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-metyylitio-6-isotiosyanobentstiatsoli, 2-etyylitio-6-isotiosyanobentstiätsoli, 2-metyylisulfonyyli-6-isotiosyanobentstiatsoli.

Kaavan I mukaiset uudet tehoaineet sopivat seuraavien sukkula-matolahkojen torjuntaan.

Dracunculoidea

Ascaroidea (esim. Ascaridia galli)

Trichinelloidea Stronglyloidea Trichostronglyloidea Meta s trongyloidea tai seuraavien heisimatoheimojen torjuntaan

Dilepididae (esim. Hymenolepis nana)

Taeniidae

Diphyllobotridae tai seuraavien imumatoheimojen torjuntaan Dicrocoelidae

Fasciolidae (esim. Fasciola hepatica)

Schistosamatidae (esim. Schistosoma bovis) koti- ja hyötyeläimissä, kuten naudoissa, lampaissa, vuohissa, hevosissa, sioissa, kissoissa, koirissa ja siipikarjassa. Niitä voidaan annostaa eläimille sekä yksittäisannostuksina että myös toistuvina annostuksina, jolloin eläinlajista riippuen yksittäisannostukset vaihtelevat mieluimmin välillä 25 ja 1000 mg/kg kehon painoa kohti.

6 56531

Jatkettua annostusta käyttäen saavutetaan monissa tapauksissa parempi vaikutus tai tullaan toimeen pienemmällä kokonaisannostuksella. Tehoaineita, tai niitä sisältäviä seoksia voidaan myös lisätä rehuun tai juomiin. Valmisrehu sisältää kaavan I mukaisia aineita mieluimmin väkevyydessä noin 0,05-1 paino-%.

Uusia tehoaineita voidaan annostaa eläimille esimerkiksi liuosten, emulsioiden, suspensioiden (Drenchs), jauheiden, tablettien, pillereiden ja kapseleiden muodossa peroraalisesti tai abomasaalises-ti. Edellä mainittujen käyttömuotojen valmistukseen sopivat esimerkiksi tavanomaiset kiinteät kantaja-aineet, kuten kaoliini, talkki, bentoniitti, ruokasuola, kalsiumfosfaatti, hiilihydraatit, selluloo-sajauhe, puuvillasiemenjauhe, karbovahat, liivatteet tai nesteet, kuten vesi, haluttaessa lisäten pinta-aktiivisia aineita, kuten ionisia tai ei-ionisia dispersioaineita, sekä öljyjä ja muita eläimen elimistölle vaarattomia liuottimia ja laimennusaineita. Jos matolääkeaineet ovat rehukonsentraatteina, kantaja-aineiksi sopivat esimerkiksi teho-rehu, rehuvilja tai proteiinikonsentraatit. Tällaiset rehukonsentraa-tit tai aineet voivat paitsi tehoainetta sisältää myös lisäaineita, vitamiineja, antibiootteja, kemoterapeuttisia tai muita pestisidisiä aineita, erityisesti ennestään tunnettuja anthelminttisia bakterio-staattisia, fungistaattisia, kokkidiostaattisia aineita tai myös hor-monipreparaatteja, anabolisesti vaikuttavia aineita tai muita kasvua edistäviä aineita, teuraskarjan lihanlaatuun vaikuttavia tai muulla tavoin elimistölle hyödyllisiä aineita.

Mikrobisidisten aineiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla ja jauhamalla huolellisesti yleisen kaavan I mukaista tehoainetta sopivien kantaja-aineiden kanssa, mahdollisesti lisäten tehoaineisiin nähden inerttejä dispersio- tai liuotinaineita. Tehoaineet voivat olla ja niitä voidaan käyttää seuraavissa valmistemuodoissa, jolloin nämä muodot sopivat osittain myös matolääkeainei-den valmistukseen.

Kiinteät valmistemuodot: pölytysaineet, siroteaineet, granulaatit, päällystegranulaatit, kyllästysgranulaatit ja homogeenigranulaatit; veteen dispergoitavat tehoainekonsentraatit: ruiskutusjauhe (wettable powder), tahnat, emulsiot; 7 S6S31 nestemäiset valmisteet: liuokset.

Kiinteiden käyttömuotojen (pölytysaineet, sirotteet, granulaa-tit) valmistamiseksi sekoitetaan tehoaine kiinteiden kantaja-aineiden kanssa. Kantaja-aineena tulevat kysymykseen esimerkiksi kaoliini, talkki, bolus, lössi, liitu, kalkkikivi, kalkkihilse, dolomiitti, piimää, saostettu piihappo, maa-alkalisilikaatit, natrium- ja kalium-aluminiumsilikaatit (maasälpä ja kiille), kalsium- ja magnesiumsulfaatit, jauhetut muovit, jauhetut kasvistuotteet, kuten viljajauho, puunkuorijauho, puujauho, pähkinänkuorijauho, selluloosapulverit, kasvisuutteiden jätteet, aktiivihiili ym. sellaisinaan tai seoksina toistensa kanssa.

Kantaja-aineiden raesuuruus on pölytysaineissa tarkoituksenmukaisesti aina noin 0,1 mm, siroteaineissa noin 0,075-0,2 mm ja granu-laateissa 0,2 mm tai enemmän.

Tehoainepitoisuus kiinteissä valmisteissa on 0,5-80 %.

Näihin seoksiin voidaan lisäksi lisätä tehoainetta stabiloivia lisäaineita ja/tai ei-ionisia, anioniaktiivisia ja kationiaktiivisia aineita, jotka esimerkiksi parantavat tehoaineen tarttuvuutta (tartunta- ja liima-aineet) ja/tai aikaansaavat paremman kostuttuvuuden (kostutusaineet) samoinkuin dispergoituvuuden (dispergaattorit). Tartunta-aineena tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: oleiini-kalkki-seos, selluloosajohdannaiset (metyyliselluloosa), 1-15 ety-leenioksiditähdettä molekyylissä ja 8-9 hiiliatomia alkyylitähteessä sisältävien mono- ja dialkyylifenolien hydroksietyyliglykolieetterit, ligniinisulfonihapot, näiden alkali- ja maa-alkalisuolat, polyetylee-niglykolieetteri (karbovahat), rasva-alkoholipolyetyleeniglykolieet-teri, jossa on 5-20 etyleenioksiditähdettä molekyylissä ja 8-18 hiiliatomia rasva-alkoholiosassa, etyleenioksidin, propyleenioksidin, polyvinyylipyrrolidinon, polyvinyylialkoholien kondensaatiotuotteet, virtsa-aineformaldehydi-kondensaatiotuotteet, samoinkuin lateks-tuotteet.

Veteen dispergoitavat tehoainekonsentraatit, ts. ruiskutusjauheet (wettable powder), tahnat ja emulsiokonsentraatit ovat aineita, jotka voidaan laimentaa vedellä haluttuun konsentraatioon. Ne koostuvat tehoaineesta, kantaja-aineesta, mahdollisesti tehoainetta stabiloivista lisäaineista, pinta-aktiivisista aineista ja vaahdonesto-aineista ja mahdollisesti liuottimista. Tehoainepitoisuus on näissä aineissa 5-80 %.

Ruiskutusjauheet (wettable powder) ja tahnat saadaan siten, että tehoaine sekoitetaan ja jauhetaan homogeeniseksi yhdessä disper- S6631 gointlaineiden ja jauhemaisten kantaja-aineiden kanssa sopivissa laitteissa. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen esimerkiksi edellä mainitut kiinteille valmisteille sopivat muodot. Usein on edullista käyttää seoksia eri kantaja-aineista. Dispergointiaineina voidaan käyttää esimerkiksi: sulfonoidun naftaliinin ja sulfonoitujen nafta-liinijohdannaisten ja formaldehydin kondensaatiotuotteita, naftaliinin tai naftaliinisulfonihappojen ja fenolin ja formaldehydin kondensaatiotuotteita, sekä ligniinisulfonihapon alkali-, ammonium- ja maa-alkalisuoloja, lisäksi alkyyliaryylisulfonaatteja, dibutyylinaf-taliinisulfonihapon alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja, rasva-alko-holisulfaatteja, kuten sulfatoitujen heksadekanolien, heptadekanolien, oktadekanolien suoloja ja sulfatoidun rasva-alkoholiglykolieetterin suoloja, oleyylietionaatin natriumsuolaa, oleyylimetyylitauridin nat-riumsuolaa, ditertiäärisiä asetyleeniglykoleja, dialkvyli-dilauryy-liammoniumkloridia ja rasva-happamia alkali- ja maa-alkalisuoloja.

Vaahdonestoaineena tulevat kysymykseen esimerkiksi silikonit.

Tehoaine sekoitetaan, jauhetaan, seulotaan ja puserretaan siivilän lävitse edellämainittujen lisäaineiden kanssa siten, että ruiskutus jauheiden ollessa kysymyksessä raesuuruus ei ylitä 0,02-0,4 mm ja tahnoissa 0,03 mm. Emulsiokonsentraatteja ja tahnoja valmistettaessa käytetään dispergointiaineita, kuten edellä on selostettu, orgaanisia liuottimia ja vettä. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat aineet: alkoholit, bentseeni, ksyleenit, toluee-ni,dimetyylisulfoksidi ja alueella 120-359°C kiehuvat mineraaliöljy-fraktiot. Liuottimien tulee olla käytännöllisesti katsoen hajuttomia, myrkyttömiä, tehoaineeseen nähden inerttejä, eivätkä ne saa olla helposti syttyviä.

Lisäksi voidaan uusia aineita käyttää liuoksina. Tällöin yleisen kaavan I mukainen tehoaine tai useampia tehoaineita liuotetaan sopiviin orgaanisiin liuottimiin, liuotinseoksiin tai veteen. Orgaanisina liuottimina voidaan käyttää alifaattisia ja aromaattisia hiilivetyjä, niiden kloorattuja johdannaisia, alkyylinaftaliineja, mineraaliöljyjä yksinään tai seoksina keskenään. Liuosten tulee sisältää 1-20 % tehoainetta.

Edellä selitettyihin aineisiin voidaan sekoittaa muita biosidi-siä tehoaineita kuten pestisidejä. Niinpä voivat uudet aineet mainittujen, kaavan I mukaisten yhdisteiden ohella sisältää esimerkiksi fungisideja, bakterisidejä, fungistaattisia, bakteriostaattisia aineita, nematosideja tai muita tehoaineita vaikutusalueen laajentamiseksi .

9 SG531

Kaavan I mukaisia isotiosyanobentstiatsoleja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että lähtöaineena oleva aminobents-tiatsoli, jonka kaava on R2 H2M —h jf y-<Y>n - R1 11 saatetaan reagoimaan tiohiilihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on

Hal - C - Y1

H

S

jossa Hai tarkoittaa klooria tai bromia ja Y‘ klooria, bromia tai di-alkyyliaminoryhmää.

Menetelmä suoritetaan reaktioon osaaottaviin aineisiin nähden inerteissä liuotin- tai laimennusaineissa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää esimerkiksi: alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, alifaattisia ja aromaattisia halogeenihiilivetyjä, eettereitä ja eetterintapaisia yhdisteitä, kuten dioksaania ja tetrahydrofuraania, ketoneja, amideja, kuten di-metyyliformamidia, ym., vettä tai tällaisten liuottimien seoksia veden kanssa.

Valmistettaessa kaavan I mukaisia isotiosyanobentstiatsoleja kaksinnön mukaisen menetelmän avulla pidetään lämpötila -20 - +100°C:n, mieluimmin -10 - +30°C:n välillä ja käytettäessä dialkyyli-tiokarba-moyylihalogenidia, kuten dietyylitiokarbamoyylikloridia,korotettuja lämpötiloja 40-200°C:n välillä.

Isotiosyanoryhmän muodostuksessa on kysymys sinänsä tunnetuista menetelmistä: amiinien reaktiot tiofosgeenin kanssa on selostet tu julkaisussa Houben-Weyl, 4. painos, osa 9, sivu 876 (1955), happoa sitovien aineiden käyttö julkaisussa O.E.Schultz, Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962) ja amiinien reaktio N,N-dietyylitiokarbamoyylikloridin kanssa julkaisussa Journal Org.Chem. 30, 2465 (1965).

Kaavan I mukaiset isotiosyanobentstiatsolit voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla aminobentstiatsolien, jotka voidaan saada nit-robentstiatsoleista tavanomaiseen tapaan pelkistämällä sinkillä, rau-

ID

S6S31 dalla tai SnCl2:lla happamessa liuoksessa, katalyyttlsestl muodostetulla vedyllä, tai natriumboorihydridillä, reagoida tiofosgeenin kanssa mineraalihapoissa, mieluimmin väkevässä kloorivetyhapossa seu-raavan kaavan mukaan R2 W CSC12 H2N [~ Il y-(Y)n"Rl -» 1

II

Reaktio tiofosgeenin kanssa tapahtuu helposti myös jonkin happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen emäksen, esim. trietyyliamiinin, pyridiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, tai jonkin epäorgaanisen heikon emäksen, kuten CaC03:n, BaCO^tn, Na-asetaatin, NaHC03:n, KH2P04:n läsnäollessa.

Kaavan II mukaiset aminobentstiätsolit ja niiden esiasteet, nitrobentstiatsolit, ovat osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla (vrt. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 27’, s. 47; ibid. _27, II, 4 27, Chemical Abstracts 48, 2689d; ibid. 49, 6232b; ibid, 49, 11625b; ibid. 57, 13925a; ibid. 69, 10032; ibid. ^70, 57724; I.K.Ushenko, Zh.obsc, Ch. 2658-69 (1960); GB- pat. 913 910 (1962); FR-pat. 1 379 470 (1964); GB-pat. 598 985 (1948); T.Takahashi ja J.Okada, J.Pharm.Soc.Japan T5> 277-280 (1953)).

Yleinen, useimmille lähtöyhdisteille II sopiva valmistusmenetelmä käsittää sen, että 2-tiolibentsatsolit klooraamalla muutetaan 2-klooribentsatsoleiksi ja ryhmät -OR^ tai -N(R^)(R3) liitetään vastaavan alkoholaatin tai sekundäärisen amiinin avulla tai ryhmän -SR^ liittämiseksi saatetaan lähtöaineena olevat 2-tiolibentsatsolit reagoimaan välittömästi halogenidin Hal-R^ kanssa. Substituentit 02N- ja R2 voidaan täten liittää sopivana ajankohtana ennen tätä valmistusmenetelmää tai sen jälkeen. Ennen isotiosyanoryhmän liittämistä suoritetussa hapetuksessa esimerkiksi Na0H/H202:n kanssa, muuttuu ryhmä -SR·^ ryhmäksi -SO-R^ vast. -S02-R1.

Siinä tapauksessa että n = 0, siis R·^ on sitoutunut suoraan heterosykliseen renkaaseen, lähdetään tarkoituksenmukaisesti vastaavasta orto-funktionaalisesta aniliinista, jolloin vastaava o-amino-tiofenoli esim. happohalogenidin Hal-CO-R^ tai happoanhydridin 0-(C0R^)2 56531 11 kanssa rengas sulkeutuu bentsotiatsoliksi.

Esimerkki 1; 2-isopropyyli-6-isotiosyano-bentstiatsolin valmistus 19,2 g raakaa- katalyyttisesti hydraamalla saatua 2-isopropyy-li-6-amino-bentstiatsolia liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja siihen lisätään seos, jossa on 8,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 70 ml vettä. Liuos jäähdytetään 5°C:seen. Sen jälkeen siihen lisätään tipoittaan puolen tunnin kuluessa liuos, jossa on 15 g tiofosgeenia 10 ml:ssa asetonia, ja hämmennetään edelleen 4 tuntia 10°C:ssa. Liuoksen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa, kaadetaan 1000 ml: aan vettä ja saostunut sakka imusuodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan puhdas lopputuote, jonka kaava on ^ lT - CH3 CH3 (Yhd. no 2.8) sul.p. 52-54°C.

Esimerkki 2: 2-etyyli-6-isotiosyano-bentstiatsolin valmistus (yhd. no 2.6) a) Liuokseen, jossa on 17,8 g 2-etyyli-6-amino-bentstaitsolia, 150 ml asetonia, 8,4 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 50 ml vettä, lisätään tipoittain 5-10°C:ssa 20 minuutin kuluessa samalla hämmentäen 15 g tiofosgeenia (liuotettuna 10 ml:aan asetonia). Hämmennetään 4 tuntia, minkä jälkeen liuoksen annetaan seistä 10 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä (vesisuihkupumppu). Dioksaanista uudelleenkiteytetty jäännös on 2-etyyli-6-isotiosyano-bentstiatsoli-hydrokloridia, sul.p. 116-120°C.

Dioksaanisuodoksesta haihduttamalla saatu jäännös kiteytetään uudestaan sykloheksaanista ja saadaan vapaa emäs 2-etyyli-6-isotio-syano-bentstiatsoli, sul.p. 69-73°C, josta liuottamalla vedettömään dioksaaniin ja johtamalla siihen HCl-kaasua 10°C:ssa muodostuu myös hydrokloridi, joka saostuu sakkana, sul.p. 116-120°C.

b) 13 g 2-etyyli-6-isotiosyano-bentsotiatsoli-hydrokloridia hämmennetään 100 ml:n kanssa kloroformia ja 100 ml:n kanssa kyllästettyä soodaliuosta 15 minuuttia 10°C:ssa. Sen jälkeen kloroformi-kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös uudestaan ligroiini-petrolieet-teristä saadaan puhtaana lopputuotteena yhdiste, jonka kaava on 12 S6S31 i ^—C2H5 (Yhd. no 2.6) sul.p. 69-73°C.

Samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 on selitetty voidaan valmistaa seuraavia isotiosyano-bentsotiatsoleja, joiden kaava on R- SCN--I ^-(Y)n - Rx Ib (n = O) joista saadaan vastaavat happoadditiosuolat.

Yhd. no SCN- R2 R^ tunnusmerkki _asema_________

2.1 4 H H sul.p. 120-122°C

2.4 6 H H " " 125°C

2.5 6 H CH3 " " 118-120°C

2.6 6 H C2H5 " " 69-73°C

2.6.1 6 H C2H5 " " 116-120°C

(hydrokloridi)

2.7 6 H -n-C3H7 " " 60-62°C

2.8 6 H iso-C3H? " " 52-54°C

2.9 6 H iso-C.Hg " " 54-56°C

kp. (0,1) 148-150°C

2.9.1 6 H sek.C4H9 kp. (0,06) 142°C

2.9.2 6 H n-C4H9 " " 35-37°C

2.10 6 H tert.C4H9 " " 93-95°C

2.10.1 5 H tert.C.Hg " " 104-106°C

kp. (0,3) 143°C

2.10.2 4 H tert.C4H9 kp. (0,01) 129°C

2.10.3 7 H tert.C4H9 kp. (0,3) 124-127°C

2.11 6 H “n“C5HH " " 75-77°C

2.18 6 H syklopropyyll " " 87-90°C

2.20 6 H sykloheksyyli " " 104-105°C

2.21 5 H metyyli " " 118-120°C

2.21.1 5 H iso-C3H7 " " 34-36°C

56531 13

Yhd. no SCN- R2 R-j^ tunnusmerkki __asema __

2.24 6 5-CH30- CH3 sul.p. 132-135°C

2.34 6 H CF3 " " 105-106°C

2.34.1 4 H CF3 " " 77-79°C

2.34.2 7 H CF3 kp. (0,2) 92°C

2.34.3 4 5-C1 CF3 " " 45°C

2.34.4 5 H CF3 " " 68-70°C

2.34.5 6 5-C1 CF, " " 81-84°C

J kp. (0,2) 124°C

2.41.1 6 H 1-etyyli-n-pro-

pyyli kp. (0,05) 137°C

2.41.2 6 H 1,1-dimetyyli-

n-propyyli kp. (0,3) 156°C

2.41.3 6 H 1,1,2,2-tetrametyy-

li-propyyli kp. (0,01) 152-153°C

2.41.4 6 H 1-metyyli-syklo- sul.p. 41-43°C

pentyyli kp. 168-170°C

2.41.5 5 6-CH, tert.C.HQ " " 124-126°C

3 4 9

2.41.6 6 5-Cl tert.C4Hg " " 108-110°C

2.41.8 6 5-CH30 iso-C3H? " " 85-87°C

2.43.1 4 5-C1 iso-C3H7 kp. (0,1) 145°C

2.43.2 6 5_CH3 iso-C3H7 " " 98-100°C

2.43.3 4 5-CH3 iso-C3H7 kp. (0,05) 130°C

2.43.4 6 5-C1 iso-C,H7 " " 75-78°C

(n = D kp. (0,01) 165°C

Yhd. no SCN- R7 Y R, tunnusmerkki _asema___sul. p._

2.60 6 H -N(CH3)-CH2-N(CH3)2 115-116°C

2.64 6 H O -n-C4Hg 58-59°C

2.65 6 H O iso-C3H? 80-81°C

2.66 6 H O CH3 98-103°C

2.67 6 H S CH3 94-95°C

2.68 6 H S C2H5 67-72°C

2.69 6 H S -n-C4Hg 64-67°C

2.70 6 H -S02 CH3 159-160°C

2.71 6 H O syklo-oktyyli 55-58°C

2.72 6 H O 4-metyylisyklo-

heksyyli- 95-97°C

2.74 6 H S -n-oktyyli 62-64°C

2.75 6 H O -H 227-230°C

2.76 6 H O (2-metoksi)-etyyli 119-122°C

14 S6S31

Yhd. no SCN- R2 Y R^ tunnusmerkki _asema___sul. p._

2.77 6 H -N-CH, -CH-, 137-138°C

I 3 3

2.78 6 H -N(nC4H9) -n-C4H9 66-68°C

2.79 6 H -f^JI-CH3 170°C

/ \ ®, pu (ZS

2.80 6 H -N NCC 3 252-256°C

w CH3

2.82 6 H 0 (-C2H40)2C4H9 58-59°C

^2H5 2-85 6 H S -CH-CH-N * 3 lasimainen C2H5

2.87 6 H 0 -CH~CH9-N^ j 93-96°C

ch3

2.88 6 H S -CH2-CH=CH2 45-48°C

2.89 6 H 0 -CH2“CH2-S-CH3 lasimainen

Kokeet Hymenolepis nana-tartutetuilla hiirillä

Kaavan I mukaiset tehoaineet annettiin suspension muodossa ma-haletkuilla valkoisille hiirille, jotka oli tartutettu Hymenolepis nanalla. Kussakin kokeessa käytettiin viisi eläintä. Kullekin eläimelle annettiin tehoaineita kolmena peräkkäisenä päivänä kerran päivässä. Kahdeksantena päivänä käsittelyn alkamisen jälkeen eläimet tapettiin ja tehtiin ruumiinavaus.

Arvostelu suoritettiin koe-eläinten ruumiinavauksen jälkeen laskemalla heisimadot suolessa. Kontrolleina käytettiin käsittelemättömiä, samanaikaisesti ja samalla tavalla tartutettuja hiiriä. Hiiret sietivät aineita oireettomasti.

Tehoaine 5 koe-eläimen sairastumisen Kontrollieläinten sai- toteaminen ruumiinavauksella rastumisen toteaminen _ruumiinavauksella_ 2-metyyli-6-iso- tiosyano-bents- tiatsoli 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 (750 mg/TA/kg)........

2-etyyli-6-iso- tiosyano-bents- tiatsoli 0-0-0-0-0 11-12-12-16-16 (750 mg TA/kg)____ 2-i sopropyy1i-6-isotiosyano-bents- tiatsoli 0-0-0-0-0 8-99-10-11 (750 mg TA/kq)________ 15 S6S31

Tehoaine 5 koe-eläimen sairastumisen Kontrollieläinsten sai- toteaminen ruumiinavauksessa rastumisen toteaminen __ruumiinavauksella_ 4-isotiosyano- bentstiätsoli 0-0-0-0-0 8-9-9-10-11 (7 50 mg TA/kg)____ 1 ___ 2-n-butoksi-6- isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 0-1-2-4-5 (300 mq/kg)_ · ' : __ 2-n-butyylitio-6- isotiosyano-bents- tiatsoli 0-0-0-0-0 2-3-10-11-13 (750 mq/kq)..........

6-isotiosyano-2- metyylisulfonyyli- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 2-3-10-11-13 (750 mg/kg)............

Kokeet hiiri-kihomadoilla tartutetuilla hiirillä.

Kaavan I mukaiset tehoaineet annettiin suspension muodossa ma-haletkujen kautta valkoisille hiirille, jotka oli tartutettu hiiri-kihomadoilla. Kussakin kokeessa käytetään 5 hiirtä. Kullekin eläimelle annettiin tehoaineita kolmena peräkkäisenä päivänä kerran päivässä. Eläimet tapettiin kahdeksantena päivänä käsittelyn alkamisen jälkeen ja suoritettiin ruumiinavaus.

Arvostelu suoritettiin koe-eläinten ruumiinavauksen jälkeen laskemalla suolessa olevia kihomatoja. Kontrolleina käytettiin käsittelemättömiä, samalla tavalla tartutettuja hiiriä.

Hiiret sietivät aineita oireettomasti.

Tehoaine 5 koe-eläimfen sairastumisen Kontrollieläinten sairas-toteaminen ruumiinavauksella tumisen toteaminen ruu-______ mlinavauksella_ 2-(n-amyyli)- 6-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 2-4-4-5-13 (750 mg/kg)...................

2-isopropyyli- 6-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 2-14-20 (750 mg/kg).........

4-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 2-14-20 (750 mg/kg)................

2-n-butoksi-6- isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 1-2-3-3-4 (300 mg/kq)__ 1 _ 6-isotiosyano-2-metyylitio- bentstiatsoli 0-0-0-Θ-0 1-2-3-3-4 (500 mg/kg) 16 S6S31

Tehoaine 5 koe-eläimen sairastumisen Kontrollieläinten sairas-toteaminen ruumiinavauksella tumisen toteaminen ruu-...........miinavauksella_ 2-etyylitio- 6-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 2-2-16-35-40 (500 mq/kq)............

Kokeet Nematospiroides dubius-tartutetuilla hiirillä.

Kaavan I mukaiset tehoaineet annettiin suspension muodossa ma-haletkujen avulla valkoisille hiirille, jotka oli tartutettu Nematospiroides dubius'ella. Kussakin kokeessa käytettiin 5 eläintä. Kullekin eläimelle annettiin tehoaineita kolmena peräkkäisenä päivänä kerran päivässä. Eläimet tapettiin kahdeksantena päivänä käsittelyn alkamisen jälkeen ja suoritettiin ruumiinavaus.

Arvostelu suoritettiin koe-eläinten ruumiinavauksen jälkeen laskemalla suolessa olevia sukkulamatoja. Samanaikaisesti ja samalla tavalla tartutettuja, mutta käsittelemättömiä hiiriä käytettiin kontrolleina.

Hiiret sietivät aineita oireettomasti.

Tehoaine 5 koe-eläimen sairaustumisen Kontrollieläinten sairas-toteaminen ruumiinavauksella tumisen toteaminen ruu-_ miinavauksella_ 6-isotiosyano- 2-metyyli-bents- tiatsoli 0-0-0-0-0 12-12-18-23-25 (750 mg/kg)...................

2-isopropyyli- 6-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 4-9-11 (750 mg/kg)...... .

6-isotiosyano- 2-metoksi- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 19-21-22-27 (750 mg/kg)_ '......... ·_ 6-isotiosyano- 2-metyylitio- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 18-18-21-22-27 (500 mg/kg)__ '_ 2-etyylitio- 6-isotiosyano- bentstiatsoli 0-0-0-0-0 7-9-11-12-13 (500 mq/kq)____ 56531 17

Kokeet Fasciola hepatlca-tartutetuilla rotilla.

Valkoisia laboratoriorottia tartutettiin maksamadoilla (Fascida hepatica). Prepatenssiajan jälkeen osoitetaan rottien sairastavan maksamatoja kolmella peräkkäisellä, toisistaan riippumattomalla ulos-teanalyysillä.

Kussakin kokeessa käsitellään kulloin kahta tartutettua rottaa kaavan I mukaisella tehoaineella, joka annetaan suspension muodossa mahaletkujen avulla, kolmena peräkkäisenä päivänä kerran päivässä.

3-5 viikkona tehoaineen annostamisen jälkeen suoritetaan kerran viikossa ulosteanalyysi, jossa määritetään maksamatomunien määrä. Viidennen viikon lopussa kokeen alkamisen jälkeen koe-eläimet tapetaan ja määritetään vielä jäljellä olevat maksamadot:

Tehoaine päiväannos Ulostekontrolli Munien erittyminen enen lääkitystä (3x) lääkityksen __ ' _' ' '__ jälkeen_ 2-etyyli-6-isotio- syano-bentstiatsol 100 positiivinen negatiivinen 2-isopropyyli-6- isotiosyano-bents- tiatsoli 100 positiivinen negatiivinen 2-isopropoksi-6-iso- tiosyano-bentstiat- soli 50 positiivinen negatiivinen 6-isotiosyano-2-metyy- litio-bentstiatsoli 200 positiivinen negatiivinen 2-etyylitio-6-isotio- syano-bentstiatsoli 200 positiivinen negatiivinen

Maksamatokontrolli ruumiinavauksen jälkeen oli kaikissa tapauksissa negatiivinen.

Matolääkevaikutuksen määrittäminen kanoissa, jotka on tartutettu Ascaridia galli'lla.______ 1-3 päivän vanhoja kananpoikia tartutetaan Ascaridia galli-mu-nilla (suolinkaisilla). Kussakin kokeessa käytetään kulloinkin viiden kananpojan ryhmiä. 4-5 viikkoa tartuttamisen jälkeen annettiin eläimille kaavan I mukaisia tehoaineita kerran päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä. Kontrolleina käytettiin käsittelemättömiä tartutettuja kanoja.

Arvostelu:

Kussakin koeryhmässä määritettiin päivittäin viiden päivän aikana tehoaineen ensimmäisen annostamisen jälkeen erotettu määrä Ascaridia galli-matoja ja viidentenä koepäivänä suoritetussa ruumiinavauk- 18 S6B31 sessa laskettiin myös suolissa vielä jäljellä olevat madot. Lisäksi määritettiin niiden kanojen lukumäärä, joilla ei ollut matoja.

Tehoaine Päiväannos Lukumäärä Ascaridia galli-matoja 5 mg/kg kehon- kanassa _painoa eritettyjä ruumiinavauksessa todettuja 2-metyyli-6- isotiosyano-

bentstiatsoli 750 49 O-O-O.-O-O

2-etyyli-6- isotiosyano- bentstiatsoli 750 41 0-0-0-1-0 2-etyyli-6-iso- tiosyano-bents- tiatsoli-hydro- kloridi 750 79 0-0-0-0-0 2-(n-amyyli)-6-isotiosyano- bentstiatsoli 750 66 0-0-0-0-0 2-i sopropyy1 i- 6 -isotiosyano- bentstiatsoli 750 63 0-0-0-0-0 6-isotiosyano- 2-metoksi-bents- tiatsoli 750 143 0-0-0-1-3 6-isotiosyano-2- metyylitio-bents- tiatsoli 500 131 0-0-0-0-0 6-isotiosyano-2- etyylitio-bents- tiatsoli 500 181 0-0-0-0-0 6-isotiosyano-2- n-butyylitio- bentstiatsoli 750 145 0-0-0-0-0

Vaikutus patogeenisiä bakteereita ja sieniä vastaan Pienimmän estokonsentraation (MIC) määritys Näytteitä 100 ppmsstä alkavasta, metvylisellosolviin liuotetun kaavan I mukaisen aktiiviaineen muodostamasta laimennussarjasta sekoitettiin huolellisesti noin 50°C:ssa nestemäisen agarin kanssa.

Lämmin seos kaadettiin 0,5 cm:n kerroksina lasimaljoihin, joiden halkaisija oli 10 cm ja annettiin jäähtyä. Sen jälkeen ympättiin kokeiltavat bakteerit tai sieniviljelmät pistemäisesti automaattisella 6 7 annostuslaitteella konsentraatiossa 10 - 10 itua ml kohti. Maljat pidettiin lämpökaapissa 37°C:ssa.

S6531 19

Kokeiltiin seuraavia gram-positiivlsia bakteerikantoja: Staphylococcus aureus K 465 Staphylococcus aureus K 444 Staphylococcus aureus K 443 Staphylococcus aureus M 6 Streptococcus agalactiae M 100 Streptococcus agalactiae M 101 Erysipelothrix rhusiopathiae K 593 Listeriae monocytogenes Typ IV-b Kokeiltiin seuraavai gram-negatilvlsia bakteerikantoja:

Escherichia coli G 70/1172 Escherichia coli 139:82 B Escherichia coli 78:80.B Escherichia coli M 155 Escherichia coli 7:1,7,8 Salmonella gallinarum VBIB Salmonella cholerae suis VBIB Salmonella pullorum typhimurium VBIB Salmonella multocida K 753 Brucella suis VBIB Proteus rettgeri 107-153-1 Klebsiella pneumoniae 107-153-3 Kokeiltiin seuraavia selnikantoja:

Aspergillus niger K 617 Candida pseudotropicalis CDC 48 Candida krusei CDC 46 Candida krusei M 500 Pseudomonas sp.

Trichophyton gallinae K 454 Trichophyton verrucosum K 434 Trichophyton quinckeanum K 883 Hiiva M 500 Hiiva M 501

Arvostelu suoritettiin 24 tunnin jälkeen. Pienimmäksi esto-konsentraatioksi saatiin kaavan I mukaisille yhdisteille arvoja, jotka olivat selvästi pienemmät kuin alkukonsentraatio 100 ppm.

Claims (1)

1. 20 S6S31 Patenttivaatimus: Menetelmä anthelminttisen ja mikrobisidisen vaikutuksen omaa-vien isotiosyanobentstiatsolien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R2\^^S. SCN -[f- jf 2>—m„ - Rl. I jossa SCN-ryhmä on 4-, 5-, 6- tai 7-asemassa, RjL tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haarautunutta alkyylitäh-dettä, jossa on 1-7 hiiliatomia, joka mahdollisesti on subs-tituoitu halogeenilla, alkoksilla, alkyylitiolla tai dialkyy-liaminolla, alkenyylitähdettä, jossa on 3-5 hiiliatomia, alemmalla alkyylillä mahdollisesti substituoitua sykloalkyylitäh-dettä, jossa on 3-10 hiiliatomia rengasrakenteessa, joka myös CH2-ryhmän välityksellä voi olla sitoutunut substituenttiin Y, R2 tarkoittaa vetyä, halogeenia, alkyyli- tai alkoksitähdettä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, Y tarkoittaa happea, rikkiä, -SO-, -S02~ tai -NR^, n tarkoittaa lukua 0 tai 1, R^ tarkoittaa alkyylitähdettä, jossa on korkeintaan 5 hiiliatomia tai yhdessä typpiatomin ja substituentin R·^ kanssa tyydytettyä heterosykliä, jossa on 4-6 hiiliatomia, jossa lisäksi voi olla ryhmä -N-R4, ja R4 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, sekä niiden lämminverisille myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on W\ H2N—h il y—(γ>η " Ri 11 jossa R^, Y, n ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan tiohiilihappojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 56531 21 Hal - C - Y' II s jossa Hai tarkoittaa klooria tai bromia ja Y' tarkoittaa klooria, bromia tai dialkyyliaminoryhmää. Förfarande för framställning av isotiocyanobenstiazoler med anthelmintisk ooh mikrobicid verkan och med den allmänna formeln R2\ Y'n"Ri 1 i vilken SCN-gruppen är i 4-, 5-, 6- eller 7-ställningen, R^ betecknar väte, en rak eller förgrenad alkylrest med 1-7 kol-atomer, som eventuellt är substituerad med halogen, alkoxi, alkyltio eller dialkylamino, en alkenylrest med 3-5 kolatomer, en eventuellt med lägre alkyl substituerad cykloalkylrest med 3- 10 kolatomer i ringstrukturen, vilken även med en CH2-grupp kan vara bunden vid substituenten Y, R2 betecknar väte, halogen, en alkyl- eller alkoxirest med högst 4 kolatomer, Y betecknar syre, svavel, -SO-, -S02~ eller -NR3, n betecknar talet 0 eller 1, r4 betecknar en alkylrest med högst 5 kolatomer eller tillsammans med kväveatomen och substituenten R·^ en mättad heterocykel med 4- 6 kolatomer, som ytterligare kan innehälla gruppen -N-R4, och R4 betecknar väte, metyl eller etyl, samt deras för varmblodiga icke-toxiska syra-additionssalter, k ä n-netecknat därav, att en förening med den allmänna formeln )(Y\ H2N " f - li >-<*>„- R1 11