KR20010052236A - 치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드 - Google Patents

치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20010052236A
KR20010052236A KR1020007011057A KR20007011057A KR20010052236A KR 20010052236 A KR20010052236 A KR 20010052236A KR 1020007011057 A KR1020007011057 A KR 1020007011057A KR 20007011057 A KR20007011057 A KR 20007011057A KR 20010052236 A KR20010052236 A KR 20010052236A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally
halogen
nitro
Prior art date
Application number
KR1020007011057A
Other languages
English (en)
Inventor
힘믈러토마스
피로프란쯔
Original Assignee
빌프리더 하이더
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 빌프리더 하이더, 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 빌프리더 하이더
Publication of KR20010052236A publication Critical patent/KR20010052236A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 신규한 하기 일반식 (I)의 N-[2-(인돌-3-일)에틸]-2-옥소-알칸아미드, 그의 제조 방법, 및 항박테리아 조성물에 있어서 그의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 임의로 측쇄인 C1-C8-알킬 또는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 할로겐을 나타내고,
R4는 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타낸다.

Description

치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드{Substituted 2-oxo-alkanoic acid-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amides}
본 발명은 신규 치환된 N-[2-(인돌-3-일)-에틸]-2-옥소-알칸아미드, 그의 제조방법, 및 이들을 함유하는 항박테리아성 조성물에 관한 것이다.
US-P 5 569 668 은 특정의 N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-옥소-알칸아미드와 그의 항진균성 및 특히 스타필로콕시(staphylococci)에 대한 항박테리아성을 개시하고 있다. 네마토핀(박테리아 제노하브두스 네마토필루스(Xenorhabdus nematophilus)에 의해 형성된 천연 화합물)으로 명명되는 화합물이 특히 역설되었다. 네마토핀 및 특정 유도체의 성질 및 작용이 또한 문헌 [Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 7(1997) 1349-1352]에 기재되었다.
다중내성 박테리아성 병원체 수가 끊임없이 증가하고 있기 때문에 신규한 항박테리아 활성 물질에 대한 연구가 급선 과제가 되고 있다(참조: Chemistry ＆ Industry 1997, 131; Drug Discovery Today, 1997, 47). 네마토핀 및 그의 공지된 유도체의 항박테리아 활성이 아주 만족스러운 것은 아니다.
본 발명은 하기 1 및 2 를 제공한다.
1. 하기 일반식 (I)의 화합물:
상기 식에서,
R1은 임의로 측쇄인 C1-C8-알킬 또는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 할로겐을 나타내고,
R4는 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물은 그의 라세메이트 형태 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물로서 및 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염 형태로 존재할 수 있다.
2. 일반식 (II)의 치환된 인돌을, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식 (III)의 α-케토카복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,
R1은 임의로 측쇄인 C1-C8-알킬 또는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 할로겐을 나타내고,
R4는 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타내며,
Y 는 OH 또는 할로겐을 나타낸다.
상기 구조 형태의 공지된 대표적인 화합물과 비교하여 볼 때, 놀랍게도, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 훨씬 더 강력한 항박테리아 활성을 나타낸다. 따라서, 이들은 의학 및 수의학 분야에서 항박테리아 활성 화합물로서 사용하기에 적합하다.
R1이 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C1-C2-티오알킬, 페닐, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
R3은 수소, C1-C2-알킬, 불소 또는 브롬을 나타내고,
R4는 임의로 측쇄인 C1-C4-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염이 바람직하다.
R1이 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내고,
R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소 또는 염소를 나타내며,
R3은 수소, C1-C2-알킬, 불소 또는 염소를 나타내고,
R4는 임의로 측쇄인 C1-C4-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염이 특히 바람직하다.
R1이 탄소원자수 4 이하의 측쇄 알킬을 나타내고,
R2및 R3는 수소를 나타내며,
R4는 C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
일반식 (II)의 화합물을 Y 가 염소인 일반식 (III)의 α-케토카복실산 유도체와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 방법은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다:
일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나(참조예: J. Med. Chem. 37(1994) 4307-4316), 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반식 (II)의 화합물의 예로 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
1-메틸-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-에틸-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-프로필-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-이소프로필-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-사이클로펜틸-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-페닐-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-벤질-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-(4-클로로벤질)-3-(2-아미노에틸)-인돌,
1-(2,6-디클로로벤질)-3-(2-아미노에틸)-인돌.
일반식 (III)의 화합물 또한 마찬가지로 공지되어 있으며, 이들중 일부는 상업적으로 입수가능하다. Y 가, 예를 들어 염소와 같은 할로겐인 일반식 (III)의 화합물은 Y 가 OH 인 일반식 (III)의 화합물을 공지된 방법에 따라 할로겐화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. Y 가 OH 인 일반식 (III)의 화합물의 예로 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
피루브산,
2-옥소-부티르산,
2-옥소-발레르산,
2-옥소-4-메틸-발레르산,
2-옥소-3-메틸-발레르산,
사이클로부틸-글리옥실산,
사이클로펜틸-글리옥실산,
사이클로헥실-글리옥실산.
사용된 출발물질이 Y 가 염소인 일반식 (III)의 화합물인 경우, 일반식 (I)의 화합물의 제조는 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 불활성 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 지방족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 극성 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드 또는 설폴란이다. 이들 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
적합한 산 스캐빈저는 통상의 산 결합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔(DBU) 또는 피리딘이다.
사용된 산 스캐빈저는 일반적으로 Y 가 염소인 일반식 (III)의 몰량을 기준으로 하여 80 내지 200 몰%의 양으로 사용된다. 110 내지 150 몰%의 양을 사용하는 것이 바람직하다.
반응을 용매 및 산 스캐빈저로서 동시에 작용하는 과량의 피리딘중에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
일반식 (II) 및 (III)의 화합물은 일반적으로 대략 동몰량으로 사용된다.
상기 과정의 반응 온도는 -20 내지 80 ℃ 사이에서 변할 수 있다. -10 내지 25 ℃ 에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 대기압에서 수행할 수 있지만, 승압하에서도 또한 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 10 바에서 수행된다.
사용된 출발물질이 Y 가 OH 인 일반식 (III)의 화합물인 경우, 반응은 아미드 결합을 형성하는데 통상적인 보조제의 존재하에 불활성 용매중에서 수행된다. 적합한 용매는 상기 언급된 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. 이들 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
적합한 보조제는, 예를 들어 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 (EDC) 또는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)이다.
아미드 결합을 형성하기에 적합한 보조제는, 예를 들어 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 N-메틸모르폴린 존재하의 하이드록시벤조트리아졸이다. 일반식 (II) 및 (III)의 출발물질은 대략 동몰량으로 사용된다. 보조제는 일반식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 대략 동몰량으로 사용된다.
상기 과정의 반응 온도는 -20 내지 80 ℃ 사이에서 변할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -10 내지 25 ℃ 에서 수행된다.
반응은 대기압에서 수행할 수 있지만, 승압하에서도 또한 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 1 내지 100 바, 바람직하게는 1 내지 10 바에서 수행된다.
반응 종료후, 생성된 일반식 (I)의 화합물을 유기화학의 통상적인 방법, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
본 발명에 따른 화합물의 산부가염은 통상적인 방법으로, 예를 들면 화합물을 충분한 양의 수성산에 용해시키고, 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴과 같은 수-혼화성 유기 용매로 침전시킴으로써 제조된다. 동등한 양의 본 발명에 따른 화합물 및 산을 물에 용해시키고, 침전된 염을 증발건조시키거나 흡인여과하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 강력한 항생 작용 및 그램-양성 미생물, 특히 스타필로콕시에 대해 매우 우수한 활성을 나타낸다.
이들의 유용한 성질로 인해, 이들은 의학 및 수의학에서 화학요법적으로 활성인 화합물로서, 및 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활유, 염료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식품 및 물을 보존하기 위한 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 그램-양성 박테리아, 특히 스타필로콕시 및 박테리아-유사 미생물을 구제하고 이들 병원균에 의한 질병을 예방, 경감 및/또는 치유하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 항박테리아제에 대해 덜 민감한 것으로 분류된 박테리아, 특히 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대해서도 놀랄만한 활성 증가를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 박테리아 및 박테리아-유사 미생물에 대해 활성적이다. 따라서, 이들은 특히 인간 및 수의학에서 상기 병원균에 의한 국소 및 전신적인 감염을 예방 및 화학요법적으로 치료하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 원충(protozoonoss) 및 연충(helminthoses)의 구제에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 약제학적 제제로 투여될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제로는 정제, 코팅 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 좌제, 주사제 및 경구투여가능한 용액제, 현탁제 및 유제, 및 또한 페이스트, 연고, 젤, 크림, 로션, 분제 및 스프레이가 언급될 수 있다.
활성 화합물은 바람직하게는 동물을 사육하고 관리하는데 있어서 생산성, 사육성, 동물원, 연구소 및 실험실 동물 및 애완동물에게서 나타나는 박테리아성 질병을 구제하는데 적합하다. 이들은 모든 또는 개별 발생 단계에 대하여 및 보통정도로 민감하거나 내성인 균주에 대하여 활성적이다. 박테리아성 질환, 질병을 구제하면, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 벌꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명에 따른 활성 화합물을 사용함으로써 더욱 경제적이고 간편한 동물 관리가 가능하다.
생산성 및 사육 동물에는 포유 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴, 순록, 털가죽을 가진 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라 및 너구리, 조류, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 집 및 동물원에서 기르고 있는 조류가 포함된다. 이들에는 또한 생산성 및 관상용 어류가 포함된다.
연구소 및 실험실 동물에는 마우스, 랫트, 기니아-피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 활성 화합물을 1 일 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
활성 화합물은 또한 동물사료나 음료수와 함깨 투여될 수 있다.
사료 및 식료품은 활성 화합물을 적합한 식용 물질과 배합된 상태로 0.01 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 50 ppm 함유한다.
상기 사료 또는 식료품은 치료 및 예방 둘 다의 목적으로 사용될 수 있다.
상기 사료 또는 식료품은 활성 화합물을 식용 유기 또는 무기 담체와의 혼합물로서 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량% 함유하는 농축물 또는 프리믹스를 통상의 사료와 혼합함으로써 제조된다. 식용 담체는, 예를 들어, 바람직하게는 소량의 식용 가루날림-방지 오일, 예를 들면 옥수수유 또는 대두유를 함유하는 옥수수 가루 또는 옥수수 및 대두 가루 또는 무기염이다. 이와 같은 방식으로 수득한 프리믹스춰(premixture)는 동물에 공급하기 전에 완전 사료에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 최소억제농도(MIC)는 이소-센시테스트(iso-sensitest) 아가(Oxoid) 상에서 일련의 희석법으로 결정되었다. 각 시험 물질에 대해, 각각 이배 희석법으로 활성 화합물의 농도를 감소시킨 여러 아가 플레이트를 제조하였다. 다점 접종기(Denley)를 사용하여 아가 플레이트를 접종하였다. 밤새 배양시킨 병원균을 각 접종점당 약 104개의 콜로니-형성 입자를 함유하도록 미리 희석시켜 접종에 사용하였다. 접종 아가 플레이트를 37 ℃에서 인큐베이션하고, 약 20 시간후 박테리아 증식에 대해 판독하였다. MIC 값(㎍/㎖)은 증식이 육안으로 관찰되지 않는 최소 활성 화합물 농도를 나타낸다.
하기 표에는 본 발명에 따른 일부 화합물의 MIC 값이 기재되어 있다. US 5 569 608 에 공지된 하기 화합물 A 및 B 가 비교 화합물로서 기재되었다.
비교 화합물 A
비교 화합물 B
표: MIC 값(㎍/㎖)
활성 화합물의 제조
실시예 1
0 ℃에서 빙냉하면서, 2-옥소-3-메틸-발레릴 클로라이드 0.9 g을 피리딘 5 ㎖ 중의 1-메틸트립트아민 1 g의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액, 5% 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 99:1)상에서 크로마토그래피하였다. 오일성 생성물 0.31 g을 수득하였다.
실시예 2
-30 ℃에서, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 1.34 g 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 1.68 g을 DMF 40 ㎖ 중의 4-메틸-2-옥소-발레르산 0.91 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1/2 시간동안 교반한 후, DMF 5 ㎖ 중의 1-메틸트립트아민 1.22 g의 용액을 첨가하였다. 트리에틸아민을 pH 약 9 가 되도록 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, Na2CO3수용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 99:1)상에서 크로마토그래피하였다. 점성 오일 1.34 g을 수득하였다.
실시예 3
실시예 2의 방법과 유사하게, 3-메틸-2-옥소발레르산 0.91 g 및 1-이소프로필-트립트아민 1.43 g으로부터 표제 화합물 0.53 g을 오일로 수득하였다.
실시예 4
실시예 2의 방법과 유사하게, 4-메틸-2-옥소발레르산 0.91 g 및 1-이소프로필-트립트아민 1.43 g으로부터 생성물 0.5 g을 점성 오일 형태로 수득하였다.
실시예 5
실시예 2의 방법과 유사하게, 4-메틸-2-옥소발레르산 0.65 g 및 1-페닐-트립트아민 1.2 g으로부터 생성물 0.53 g을 수득하였다.
실시예 6
실시예 2의 방법과 유사하게, 3-메틸-2-옥소발레르산 0.91 g 및 1-벤질-트립트아민 1.75 g으로부터 오일성 생성물 1.43 g을 수득하였다.
실시예 7
실시예 2의 방법과 유사하게, 4-메틸-2-옥소발레르산 0.91 g 및 1-벤질-트립트아민 1.75 g으로부터 생성물 1.08 g을 수득하였다.
융점: 82-3 ℃.

Claims (7)

  1. 라세메이트 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물 형태 및 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염 형태의 일반식 (I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 임의로 측쇄인 C1-C8-알킬 또는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내고,
    R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
    R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    R4는 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타낸다.
  2. 일반식 (II)의 치환된 인돌을, 경우에 따라 산 결합제의 존재하 및 경우에 따라 희석제의 존재하에서 일반식 (III)의 α-케토카복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 임의로 측쇄인 C1-C8-알킬 또는 C4-C8-사이클로알킬을 나타내고,
    R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
    R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 할로겐을 나타내고,
    R4는 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-티오알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타내며,
    Y 는 OH 또는 할로겐을 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내고,
    R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C1-C2-티오알킬, 페닐, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
    R3은 수소, C1-C2-알킬, 불소 또는 브롬을 나타내고,
    R4는 임의로 측쇄인 C1-C4-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 임의로 측쇄인 C1-C6-알킬 또는 C4-C6-사이클로알킬을 나타내고,
    R2는 R3와는 독립적으로 수소, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
    R3은 수소, C1-C2-알킬, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R4는 임의로 측쇄인 C1-C4-알킬, C4-C6-사이클로알킬, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, 불소, 염소, 니트로 또는 아미노에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 벤질을 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 이용가능한 수화물 및 산부가염.
  5. 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 약제.
  6. 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 용도.
  7. 항박테리아 조성물에 있어서 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 용도.
KR1020007011057A 1998-04-16 1999-04-03 치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드 KR20010052236A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19816780A DE19816780A1 (de) 1998-04-16 1998-04-16 Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
DE19816780.6 1998-04-16
PCT/EP1999/002302 WO1999054301A1 (de) 1998-04-16 1999-04-03 Substituierte 2-oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010052236A true KR20010052236A (ko) 2001-06-25

Family

ID=7864659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007011057A KR20010052236A (ko) 1998-04-16 1999-04-03 치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6255335B1 (ko)
EP (1) EP1071664A1 (ko)
JP (1) JP2002512226A (ko)
KR (1) KR20010052236A (ko)
CN (1) CN1297437A (ko)
AU (1) AU752273B2 (ko)
BR (1) BR9909692A (ko)
CA (1) CA2328875A1 (ko)
DE (1) DE19816780A1 (ko)
HU (1) HUP0102099A3 (ko)
WO (1) WO1999054301A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
RU2392275C2 (ru) * 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
EP1802570A1 (en) * 2004-10-16 2007-07-04 AstraZeneca AB Process for making phenoxy benzamide compounds
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006268406C1 (en) * 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
EP2121666A1 (en) * 2006-12-21 2009-11-25 AstraZeneca AB Novel crystalline compound useful as glk activator
PE20110568A1 (es) 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3217011A (en) 1965-05-07 1965-11-09 Sterling Drug Inc 1-(indolyglyoxalyl)-piperidines
US5569668A (en) 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties

Also Published As

Publication number Publication date
CN1297437A (zh) 2001-05-30
AU3605099A (en) 1999-11-08
HUP0102099A2 (hu) 2001-11-28
HUP0102099A3 (en) 2001-12-28
EP1071664A1 (de) 2001-01-31
DE19816780A1 (de) 1999-10-21
US6255335B1 (en) 2001-07-03
WO1999054301A1 (de) 1999-10-28
AU752273B2 (en) 2002-09-12
JP2002512226A (ja) 2002-04-23
CA2328875A1 (en) 1999-10-28
BR9909692A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010052236A (ko) 치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드
US6278013B1 (en) Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and their derivatives
US11116735B2 (en) Use of substituted benzylideneguanidine derivatives as synergists for polymyxin antibiotics
US4373101A (en) Quinoxaline-2-yl ethenyl ketones
US20110003829A1 (en) Enrofloxacin hexahydrate
NZ204816A (en) Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions
KR100493576B1 (ko) 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체
US5744478A (en) Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives
US3682953A (en) Substituted 5-nitrofuryl-pyrazoles
AU720322B2 (en) 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids
CS465586A2 (en) Prostredek ke zvyseni uzitkovosti zvirat a zpusob vyroby ucinnych latek
US4636517A (en) 3-tolylthio-4-amino-4,5-dihydro isoxazole as anthelmintic
KR20000016807A (ko) 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산
NL8302137A (nl) Cystaminederivaten, werkwijzen voor de bereiding ervan, samenstellingen die deze derivaten bevatten en de toepassing ervan bij de bevordering van de groei van dieren met inbegrip van vogels.
JPS63246366A (ja) 新規キノロン化合物およびその製造法
DE19651687A1 (de) 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituierte Chinoloncarbonsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid