EP1071664A1 - Substituierte 2-oxo-alkansäure- 2-(indol-3-yl)-ethyl]amide - Google Patents

Substituierte 2-oxo-alkansäure- 2-(indol-3-yl)-ethyl]amide

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Publication number
EP1071664A1
EP1071664A1 EP99917958A EP99917958A EP1071664A1 EP 1071664 A1 EP1071664 A1 EP 1071664A1 EP 99917958 A EP99917958 A EP 99917958A EP 99917958 A EP99917958 A EP 99917958A EP 1071664 A1 EP1071664 A1 EP 1071664A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
compounds
halogen
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99917958A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Himmler
Franz Pirro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1071664A1 publication Critical patent/EP1071664A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new substituted 2-oxoalkanoic acid [2- (indol-3-yl) ethyl] amides, processes for their preparation and antibacterial agents containing them.
  • the present invention relates to
  • R 1 represents optionally branched Cj-C 8 alkyl or C 4 -C 8 cycloalkyl
  • R 2 is independently of R 3 is hydrogen, -CC alkyl, C j -C 4 alkoxy, C j -C thioalkyl, phenyl or halogen,
  • R 3 represents hydrogen, -CC alkyl or halogen
  • R 4 for optionally branched C j -Cg alkyl, C 4 -Cg cycloalkyl, optionally one to three times by C] -C 3 alkyl, C
  • Cj-C 3 -thioalkyl halogen, nitro or amino-substituted phenyl or optionally mono- to trisubstituted by Cj-C 3 -alkyl, Ct-C 3 -alkoxy, -C-C 3 -thioalkyl, halogen, nitro or amino-substituted benzyl .
  • the compounds of the general formula (I) can be present in the form of their racemates or as enantiomerically pure compounds and in the form of their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts.
  • R 1 represents optionally branched Ci-Cg-alkyl or C 4 -C 8 cycloalkyl, - 3 -
  • R 2 independently of R 3 represents hydrogen, Cj-C alkyl, C r C alkoxy, C j -C 4 thioalkyl, phenyl or halogen,
  • R 3 represents hydrogen, C ] -C 4 alkyl or halogen
  • R 4 for optionally branched Ci-Cg-alkyl, C -C 6 cycloalkyl, optionally one to three times by Ct-C 3 alkyl, C j -C 3 alkoxy,
  • C 1 -C 3 -thioalkyl C 1 -C 3 -thioalkyl, halogen, nitro or amino-substituted phenyl or optionally mono- to trisubstituted by C ] -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C] -C 3 -thioalkyl, halogen, nitro or amino
  • R 2 , R 3 , R 4 have the meaning given above,
  • Y represents OH or halogen
  • R 1 has the meaning given above, if appropriate in the presence of an acid binding agent and if appropriate in the presence of a diluent.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention surprisingly have a significantly higher antibacterial action than the known representatives of this type of structure. They are therefore suitable as antibacterial agents for human and veterinary medicine.
  • R 1 represents optionally branched C 1 -C 4 -alkyl or C 4 -C 6 cycloalkyl
  • R 2 independently of R 3 represents hydrogen, C r C 2 alkyl, C r C 2 alkoxy, C r C 2 thioalkyl, phenyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 3 represents hydrogen, C j -C 2 alkyl, fluorine, chlorine or bromine and
  • R 4 for optionally branched C j -C 4 alkyl, C 4 -C 6 cycloalkyl, optionally mono- to triple by -CC 2 alkyl, -C-C 2 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, nitro or amino substituted phenyl or optionally mono- to trisubstituted by C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, nitro or amino,
  • R ' represents optionally branched C 1 -C 6 -alkyl 1 or C 4 -C 6 -cycloalky 1,
  • R 2 independently of R 3 for hydrogen, -C 2 alkyl, -C 2 alkoxy, fluorine or
  • Chlorine stands, R 3 represents hydrogen, -CC 2 alkyl, fluorine or chlorine and
  • R 4 for optionally branched C j -C 4 alkyl, C 4 -Cg cycloalkyl, optionally once or twice by Cj-C 2 alkyl, -C-C 2 alkoxy, fluorine, chlorine,
  • R 1 represents branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 3 represent hydrogen
  • R 4 for C ! -C 4 - alkyl, phenyl or benzyl.
  • the compounds of formula (III) are also known and in some cases. commercially available.
  • Compounds of formula (III) where Y is halogen, e.g. Chlorine can be obtained from the compounds of formula (III) with Y equal to OH by known methods by reaction with halogenating agents such as e.g. be prepared with thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • halogenating agents such as e.g. be prepared with thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • Examples of compounds (III) where Y is OH are:
  • the compounds of the formula (I) are prepared in an inert solvent in the presence of an acid scavenger.
  • Halogenated hydrocarbons e.g. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, aliphatic or aromatic
  • Hydrocarbons e.g. Toluene
  • polar inert solvents such as e.g. Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or sulfolane can be used. Mixtures of these solvents can also be used.
  • Conventional acid binding agents such as e.g. Alkali or alkaline earth carbonates, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or pyridine can be used .
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • pyridine pyridine
  • the acid scavengers used are generally used in an amount of 80 to
  • the compounds of the formula (II) and (III) are generally used in an approximately equimolar ratio.
  • reaction temperatures can be varied between -20 and 80 ° C with this procedure. It is preferred to work between -10 ° C and 25 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between 1 bar and 100 bar, preferably between 1 and 10 bar. If compounds of the formula (III) where Y is OH are used as starting compounds, the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an auxiliary which is customary for the formation of amide bonds.
  • the solvents mentioned above such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide or N-methylpyrrolidone, can be used as solvents. Mixtures of these solvents can also be used.
  • N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC) are used as auxiliaries.
  • Hydroxybenzotriazole in the presence of an organic base such as triethylamine, tributylamine or N-methylmorpholine, for example, can be used as an auxiliary to form the amide bond.
  • organic base such as triethylamine, tributylamine or N-methylmorpholine, for example.
  • Starting compounds of the formula (II) and (III) are used in an approximately equimolar ratio to one another.
  • the auxiliaries are used in approximately equimolar amounts based on the compound of the formula (III).
  • reaction temperatures can be varied between -20 and 80 ° C with this procedure. It is preferred to work between -10 ° C and 25 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works at pressures between 1 bar and 100 bar, preferably between 1 and 10 bar.
  • the compounds of formula (I) obtained are purified by conventional organic chemistry methods, e.g. by crystallization or chromatography.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention are prepared in the customary manner, for example by dissolving them in a sufficient amount of aqueous acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solution. - 9 -
  • the compounds according to the invention have a strong antibiotic action and are distinguished by a very good action against gram-positive germs, especially staphylococci.
  • gram-positive bacteria in particular staphylococci, and bacteria-like microorganisms can be combated and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the compounds according to the invention also show surprising increases in activity against bacteria which are classified as less sensitive to other antibacterial agents, in particular resistant Staphylococcus aureus.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the compounds are also suitable for combating protozoonoses and
  • the compounds according to the invention can be used in various pharmaceutical preparations.
  • Preferred pharmaceutical preparations are tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, injection and orally administrable solutions, suspensions and emulsions, as well as pastes, ointments,
  • the active ingredients are preferably suitable for combating bacterial diseases which occur in animal husbandry and animal breeding in farm animals, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. They are effective against all or individual stages of development as well as against resistant and normally sensitive strains. By combating bacterial diseases, illness, deaths and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, skins, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active ingredients enables more economical and easier animal husbandry.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home or zoo keeping. It also includes
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the active ingredients can also be administered together with the animal's feed or drinking water. - 11 -
  • Feed and food contain 0.01 to 100 ppm, preferably 0.5 to 50 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such feed and food can be used for medicinal purposes as well as for prophylactic purposes.
  • Such a feed or foodstuff is produced by mixing a concentrate or a premix containing 0.5 to 30%, preferably 1 to 20% by weight, of an active ingredient in a mixture with an edible organic or inorganic carrier with conventional feedstuffs.
  • Edible carriers are e.g. Corn meal or corn and soybean meal or mineral salts, which preferably contain a small amount of an edible dust control oil, e.g. Corn oil or soybean oil.
  • the premix obtained in this way can then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the compounds according to the invention were determined by serial dilution on Iso-Sensitest Agar (Oxoid). A series of agar plates were prepared for each test substance, which contained decreasing concentrations of the active ingredient at twice the dilution.
  • Agar plates were inoculated with a multipoint inoculator (Denley). Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted so that each inoculation point contained approximately 10 4 colony-forming particles. The inoculated agar plates were incubated at 37 ° C and the germ growth was read after about 20 hours. The MIC value ( ⁇ g / ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth could be seen with the naked eye.
  • 0.5 g of product in the form of a thick oil is prepared from 0.91 g of 4-methyl-2-oxovaleric acid and 1.43 g of 1-isopropyl-tryptamine.

Abstract

Die Erfindug betrifft neue substituierte 2-Oxo- alkansäure-[2- (indol-3-yl) ethyl]-amide der allgemeinen Formel (I), in welcher R<1> für gegebenenfalls verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht, R<2> unabhängig von R<3> für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht, R<3> für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht und R<4> für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in antibakteriellen Mitteln.

Description

- 1 -
Substituierte 2-Oxo-alkansäure-f 2-(indol-3-yl)-ethyl] amide
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]- amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Aus der US-P 5 569 668 sind bestimmte 2-Oxo-aιkansäure-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]- amide und ihre antimykotischen und antibakteriellen Eigenschaften insbesondere gegen Staphylokokken bekannt geworden. Besonders hervorgehoben wird eine Verbindung, bei der es sich um einen von dem Bakterium Xenorhabdus nematophilus gebildeten Naturstoff handelt, mit dem Namen Nematophin. Wirkung und Eigenschaften von Nematophin und bestimmten Derivaten sind auch bekannt geworden aus Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7 (1997) 1349-1352.
Die ständig steigende Zahl an multiresistenten bakteriellen Krankheitserregern macht die Suche nach neuen antibakteriell wirksamen Substanzen zu einer dringenden Aufgabe (Chemistry & Industry 1997, 131; Drug Discovery Today, 1997, 47). Die antibakterielle Wirkung von Nematophin und seinen bekannten Derivaten ist nicht voll befriedigend.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
H O
(I), in welcher R1 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Cj-C4-Alkoxy, Cj-C -Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-Cg-Alkyl, C4-Cg-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C]-C3-Alkyl, C|-C3-Alkoxy,
Cj-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cj-C3-Alkyl, Ct-C3- Alkoxy, Cι-C3-Thioaikyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze vorliegen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
H O
(I), in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes Ci-Cg-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht, - 3 -
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cj-C -Alkyl, CrC -Alkoxy, Cj-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, C]-C4-Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Ci-Cg-Alkyl, C -C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Ct-C3-Alkyl, Cj-C3-Alkoxy,
Cj-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C]-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy, C]-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes
Benzyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Indole der Formel (II)
R^ ,Nh (II),
^N
' R
in welcher
R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III)
O O li ιι Λ
Y- -C— C — R (HI), in welcher
Y für OH oder Halogen steht und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen im Vergleich zu den bekannten Vertretern dieses Strukturtyps überraschenderweise eine deutlich höhere antibakterielle Wirkung auf. Sie eignen sich daher als antibakterielle Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C^-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, CrC2-Alkyl, CrC2-Alkoxy, CrC2- Thioalkyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff, Cj-C2-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cι-C2-Alkyl, Cι-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cι-C2-Alkyl, Cι-C2- Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R ' für gegebenenfalls verzweigtes C , -Cg- Alky 1 oder C4-C6-Cycloalky 1 steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cι-C2-Alkyl, Cι-C2- Alkoxy, Fluor oder
Chlor steht, R3 für Wasserstoff, Cι-C2-Alkyl, Fluor oder Chlor steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C4- Alkyl, C4-Cg-Cycloalkyl, gegebe- nenfalls ein- oder zweifach durch Cj-C2-Alkyl, Cι-C2- Alkoxy, Fluor, Chlor,
Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Cj-C2-Alkyl, Cj-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht,
R2 und R3 für Wasserstoff stehen,
R4 für C ! -C4- Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III) mit Y gleich Chlor läßt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:
H
NH, O I O N
CC4H9)
Cl
N O i N CH i CH
(II) (III) (I) Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt (z.B. J. Med. Chem. 37 (1994) 4307-4316) oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen (II) seien genannt:
1 -Methyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1 -Ethyl-3-(2-aminoethyl)-indol, l-Propyl-3-(2-aminoethyl)-indol, l-Isopropyl-3-(2-aminoethyl)-indol, l-Cyclopentyl-3-(2-aminoethyl)-indol, 1 -Phenyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1 -Benzyl-3-(2-aminoethyl)-indol, l-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)-indol, l-(2,6-Dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)-indol.
Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls bekannt und z.T. kommerziell erhältlich. Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich Halogen, wie z.B. Chlor, können aus den Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich OH nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln wie z.B. mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen (III) mit Y gleich OH seien genannt:
Benztraubensäure,
2-Oxo-buttersäure,
2-Oxo-valeriansäure, 2-Oxo-4-methyl-valeriansäure,
2-Oxo-3 -methyl-valeriansäure,
Cyclobutyl-glyoxylsäure,
Cyclopentyl-glyoxylsäure,
Cyclohexyl-glyoxylsäure. - 7 -
Werden als Ausgangsverbindungen Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich Chlor eingesetzt, wird die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, polare inerte Lösungsmittel, wie z.B. Dime- thylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan verwendet werden. Ebenso können Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Als Säurefänger können übliche Säurebindungsmittel wie z.B. Alkali- oder Erdalkali- carbonate, Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Pyridin verwendet werden.
Die verwendeten Säurefänger werden im allgemeinen in einer Menge von 80 bis
200 Mol-%, bezogen auf die Molmenge der Verbindung (III) mit Y gleich Chlor, eingesetzt. Bevorzugt arbeitet man mit einer Menge von 110 bis 150 Mol-%.
Es ist auch möglich, die Reaktion in einem großen Überschuß Pyridin durchzuführen, das so gleichzeitig als Lösungsmittel und Säurefänger dient.
Die Verbindungen der Formel (II) und (III) werden im allgemeinen in etwa äqui- molarem Verhältnis eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei dieser Arbeitsweise zwischen -20 und 80°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man zwischen -10°C und 25°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar. Werden als Ausgangsverbindungen Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich OH eingesetzt, wird in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines zur Bildung von Amidbindungen üblichen Hilfsmittels gearbeitet. Als Lösungsmittel können die oben angegebenen Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dime- thylformamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet werden. Ebenso können Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsmittel werden beispielsweise N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbo- diimid (EDC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet.
Als Hilfsmittel zur Bildung der Amidbindung kann beispielsweise Hydroxybenz- triazol in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Ausgangsverbindungen der Formel (II) und (III) werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Die Hilfsmittel werden in etwa äquimolar bezogen auf die Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei dieser Arbeitsweise zwischen -20 und 80°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man zwischen -10°C und 25°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Nach erfolgter Umsetzung werden die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) nach üblichen Methoden der organischen Chemie gereinigt, z.B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise z.B. durch Lösen in ausreichender Menge wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungs- - 9 -
mittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen erfindungsgemäßer Verbindung und Säure in Wasser lösen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeichnen sich durch eine sehr gute Wirkung gegen grampositive Keime, speziell Staphylokokken aus.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeu- tische Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können grampositive Bakterien, insbesondere Staphylokokken, und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber anderen antibakteriellen Mitteln als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistente Staphylococcus aureus, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und
Helminthosen. - 10 -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und oral verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben,
Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die Wirkstoffe eignen sich bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu die Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- oder Zoohaltung. Ferner gehören dazu
Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden. - 11 -
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 %, vorugsweise 1 bis 20 Gew.-%, eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbarben Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die
Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK- Wert (μg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK- Werte einiger der erfmdungsemäßen Verbindungen aufgeführt. Als Referenzverbindungen sind die folgenden aus der US 5 569 608 bekannten Verbindungen A und B aufgeführt. - 12
Vergleichsverbindung A
H O i
Nematophin
Vergleichsverbindung B
H i O
Tabelle: MHK- Werte (μg/ml)
Vergle: ichsverbindung erfindungsg emäße Verbindungen 5i
Spezies Stamm A B 1 2 3 4 5 6 o
Staph. aureus ATCC 6538 0,25 0,125 0,015 0,03 0,03 0,125 0,03 0,125
ATCC 25923 0,125 0,25 0,015 0,03 0,03 0,06 0,06 0,125
ATCC 29213 0,125 0,25 0,015 0,03 0,03 0,25 0,06 0,125
Staph. interm. ATCC 29663 8 2 2 2 4 2 1 8
Staph. hyicus 9621* 1 0,25 0,06 0,03 1 0,06 0,06 1
9622* 0,5 0,03 0,06 0,03 0,5 0,25 0,015 1
9637* 0,25 0,25 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06 0,125
9641 * 0,25 0,25 0,015 0,03 0,03 0,125 0,06 0,125 -
* aktuelle klinische Isolate
o
H pB -β v©
© o
14
Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 g l-Methyltryptamin in 5 ml Pyridin werden bei 0°C unter
Eiskühlung 0,9 g 2-Oxo-3-methyl-valeriansäurechlorid getropft. Man läßt auf
Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht nach. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, 5 %iger Natronlauge,
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol 99:1). Man erhält 0,31 g öliges
Produkt.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,88 (t, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,57-
1,68 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,75 (s, 3H),
5,53 (s, br, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,6 (m, 1H) ppm.
MS/EI (-70 eV): m/e = 286(M+, 5%), 157 (32 %), 144 (100 %).
Beispiel 2
- 15 -
Zu einer Lösung von 0,91 g 4-Methyl-2-oxo-valeriansäure in 40 ml DMF werden bei -30°C 1,34 g 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBT) und 1,68 g N'-(3-Di- methylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben. Man rührt eine halbe Stunde nach und gibt dann eine Lösung von 1,22 g 1-Methyl-tryptamin in 5 ml DMF hinzu. Anschließend wird so viel Triethylamin zugegeben, daß ein pH-
Wert von ca. 9 eingestellt wird. Man rührt 1 Stunde bei 0°C, läßt dann auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man schüttelt die Lösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Na2Cθ3-Lösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung aus, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol 99:1). Man erhält 1,34 g eines dickflüssigen Öles. Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,94 (d, J = 6,6 Hz; 6H), 2,1-2,2 (m; 1H), 2,79 (d, J = 6,8 Hz; 2H), 3,0 (m; 2H), 3,58 - 3,63 (m; 2H), 3,76 (s; 3H), 6,89 (s; 1H), 7,05 (m, br; 1H), 7,1 (m; 1H), 7,23 (m; 1H), 7,3 (m; 1H), 7,58 (m; 1H) ppm.
Beispiel 3
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 3-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,43 g 1-Isopropyl-tryptamin 0,53 g der Titelverbindung als Öl hergestellt. Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,88 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,52 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,03 (s, br, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 1H),
7,59 (m, lH) ppm. 16
Beispiel 4
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,43 g 1 -Isopropyl-tryptamin 0,5 g Produkt in Form eines dicken Öles hergestellt.
»H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,94 (d, 6H), 1,52 (d, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,8 (d,
2H), 3,0 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,03 (s, br, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12
(m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,58 (m, 1H) ppm.
Beispiel 5
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,65 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,2 g 1 -Phenyl-tryptamin 0,53 g Produkt hergestellt.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,94 (d, J = 6,6 Hz; 6H), 2,1-2,2 (m; 1H), 2,80 (d, J = 7 Hz; 2H), 3,04-3,1 (m; 2H), 3,65-3,72 (m, 2H), 7,12 (m, br; 1H), 7,17-7,28 (m; 3H), 7,32-7,38 (m; 1H), 7,47-7,55 (m; 4H), 7,58 (m; 1H), 7,67 (m; 1H) ppm. - 17
Beispiel 6
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 3-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,75 g 1-Benzyl-tryptamin 1,43 g des öligen Produktes erhalten.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,86 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,33-1,43 (m, IH), 1,65-
1,75 (m, IH), 3,01 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, IH), 3,63 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,97 (s,
IH), 7,05 (s, br, IH), 7,12 (m, 3H), 7,18 (m, IH), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,62 (m, IH) ppm.
Beispiel 7
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,75 g 1-Benzyl-tryptamin 1,08 g Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 82-3°C.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,93 (d, 6H), 2,1-2,2 (m, IH), 2,78 (d, 2H), 3,0 (m,
2H), 3,62 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,96 (s, IH), 7,05 (s, br, IH), 7,12 (m, 3H), 7,2 (m,
IH), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,6 (m, IH) ppm.

Claims

- 1 !
Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
H O
I
R N
R1 O (I),
R N'
in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes Cι-C -Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cj-C4- Alkyl, Cj-C4-Alkoxy, C]-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, Cι-C4- Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C]-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cj-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Cj-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C]-C3 -Alkyl, Cj-C3 -Alkoxy, CrC3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
in Form ihrer Racemate oder enantiomerenreinen Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze. - 19 -
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
/\ ϊ N ° R'
(I), O i 4
R in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C8-Alkyl oder C -C8-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, CrC -Alkyl, CrC - Alkoxy, Cj-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, Cj-C -Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C6-Alkyl, C4-Cg-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cj-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, CrC3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cj-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, Cj^-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Indole der Formel (II)
R ,NH0
(II), ^ "N'
in welcher - 20 -
R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben
mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III)
O O
II II . (HI),
Y C C — R in welcher
Y für OH oder Halogen steht,
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-Cg-Alkyl oder C4-Cg-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cι-C2- Alkyl, CrC - Alkoxy,
Cι-C2-Thioalkyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff, C|-C2- Alkyl, Fluor oder Brom steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cj-C4-Alkyl, C -C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cι-C2-Alkyl, Cj-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Cι-C2- Alkyl, Cι-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht, 21
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes CrC6-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, Cι-C2- Alkyl, Cj-G^ Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff, Cj-C2-Alkyl, Fluor oder Chlor steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes Cι-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gege- benenfalls ein- oder zweifach durch Cι-C2-Alkyl, Cj-C2-Alkoxy,
Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C C2- Alkyl, Cι-C2- Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
5. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in antibakteriellen Mitteln.
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