DE2462392A1 - Anthelmintisches praeparat zur aufbringung auf die haut eines tieres - Google Patents
Anthelmintisches praeparat zur aufbringung auf die haut eines tieresInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
Po. P. WIRTH ■ Dr. V. SOHMiED-KOWARZIK
DlpUng. G. DAN N EN BERG · Dr. RWEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281]34 6 FRANKFUHTAM MAIN
SK/SK
Fisonb Limited
Firon House, 9 Grosvenor Street
■ London WlX OAH / England
Anthelraintische-3 Präparat zur Aufbringung auf die
Haut eines Tieres
(Ausscheidung aus r1 24 08 736}
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Anthelminten.
Anthelminten sind weitgehend zur Bekämpfung helmintisoher Parasiten bei Tipren
durch Verabreichung der Anthelminten an das Tier auf oralen Wege oder durch Injektion verwendet worden. Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein anderes
Verfahren zur Verabreichung, das durch äußerliche Anwendung einfach und vorteilhaft
ist.
Einige Organophosphorverbindungen sind nach diesem Verfahren als Insektizide
verwendet worden; diese Verbindungen sind Cholinesteraseinhibitoren. Einige Organophosphorinsektizide besitzen auch Wirksamkeit gegen Helrainten, ihre anthelmintische
Wirksamkeit im erfindungsgemäßen Verfahren ist jedoch als schlecht
oder nicht vorhanden angegeben worden (YgI. Am.J.Vet.Res., Bd. 33, Seite 1θ63-1066
und J.Econ.Entomology, Bd. 6$, Seite 925-927). Es wurde nun gefunden, daß
die dermale Aufbringung ein gutes allgemeines Verfahren zur Verabreichung
anderer Anthelminten ist.
609884/0927
Die Hauptanmeldung P 2k 08 736.3 bezieht sich auf Tetramisol (2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b7-thiazol
oder ein Salz desselben), das ähnlich wie ..das beanspruchte Verfahren angewendet wird.
Daher schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur .^ekämoung helmintischer
Parasiten bei Tioren, cUij d?durch gekennzeichnet ist, daß man auf die
Haut des Tieres eine anthelmintische Menge einer anderen anthelmintischen Verbindung
als (a) 2,3:5»ö-Tötrahydro-6-phenylimidazo(2,l-b)-thiazol oder ein
Salz desselben oder (b) einen Organophosphor-Cholinesteraseinhibitor aufbringt, wodurch die Verbindung vom Tier durch die Haut absorbiert wird.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein anthelirintis'-hes Präparat zur Aufbringung
auf die Haut eines Tieres, das die Verbindung in einem zur Hindurchführung
des Verbindung durch die Haut des Tieres wirksamen Träger umfaßt. .
Das erfindungsgemäße Verfahren..macht die genaue Dosierung einfacher als wenn
man einen Anthelminten der Nahrung oder dem Wasser 'für das Tier zufügt. Es vermeidet
eine mögliche Inhalation oder anschließende Ausstoßung, wenn ein Anthelmint direkt in das Maul des Tieres gebracht wird; es ist schnell und einfach
anzuwenden, man braucht keine Materialien zu sterilisieren wie bei der Anwendung
eines Anthelminten durch Injektion, und man kann viele verschiedene, billigere Träger als in Präparaten für eine Injektion verwenden. Weiter wird
eine örtliche Reaktion vermieden, die sich bei manchen Tieren, z.B. einigen Rindern, um die Injektionsstelle bilden kann. Weiterhin ergibt das Verfahren
eine verzögerte Absorption des Anthelminten, was zu einem günstigeren therapeutischen
Verhältnis führt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verabreichenden Verbindungen um-
auch
fassen/andere Verbindungen als (a) oder (b), die handelsüblich verfügbare anthelmintische Verbindungen sind (d.h. Verbindungen, die helmintische Parasiten abtöten, oder anderweitig bekämpfen), die bisher durch Injektion verab-
fassen/andere Verbindungen als (a) oder (b), die handelsüblich verfügbare anthelmintische Verbindungen sind (d.h. Verbindungen, die helmintische Parasiten abtöten, oder anderweitig bekämpfen), die bisher durch Injektion verab-
• 609884/0937 sad
reicht wurden. Andere handelsübliche anthelmintische Verbindüngen als (a) und
(b), die bisher oral verabreicht wurden, können ebenfalls verwendet werden,
wie z.B. solche, jedoch natürlich nicht alle orol verabreichten Chemikalien,/die auf der Um-
ung in die anthelmintische Verbindung beiu Durchgang durch den Verdaungstrakt
des Tieren beruhen. Geeignete anthelmintische Verbindungen
umfassen z.3. Thiabendazol /2-(^-Thiazolyl)-benzimidazol oder ein
Salz desselben/, Hexachlorophen /2,2' -Methylen-bis-(3,^,6»trichlorphenol) oder
ein Salz desselben/, Methyridin /2~(2-Methoxyäthyl)-pyridin oder ein Salz desselben/,
Nitroxynil /^-Hydroxy-O-jod^-nitrobenzonitril oder ein Salz desselbeii/,
Rafoxanid ^3l-Chlor-^l-(p-chlorphenoxy)-3,5-diiodsalicylanilid oder ein Salz
desselben/, Oxyclozanid /3,3' i5»5' ,6-Fentachlor-2v2'~dihjrdroxy-b3r>zanilid oder
ein Salz desselben/, Benorayl ^iethyl-l-(butylcarbaniDyl)-benz,jjnidazol-2~carbamat/,
Bavistin /Methylbenzimidazol-2-carbamat oder ein Salz desselben/ cder
Oxibendazol /!■lethyl-S-propoxy-benzimidazol-Ü-carbamat oder ein Salz desselben/.
In einer besonderen Ausführungsform wird eine anthelfanintische Verbindung
verwendet, die ein substituiertes Benzimidazol der Formel (i) ist
CD
in welcher
R für Wasserstoff oder eine C^12 Alkylgruppe steht und R eine C^12 Alkylgruppe
bedeutet; oder R und R bilden zusammen mit.dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; und R^, R** und R , die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für ein
Halogenatom; -
884/0927
oder ein Salz dieses substituierten Benzimidazols sein.
R bis R , die gleich oder verschieden sein können, stehen vorzugsweise jeweils
für Chlor oder Brom.
Wenn R oder R für eine C1 1? Alkyl^ruppe stehen, ist diese vorzugsweise eine
solche mit 1-6 C-Atomen, vie Methyl oder Äthyl, insbesondere Äthyl.
Wenn R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
einen heterocyclischen Ring bilden, kann dieser z.B. ein 5- oder 6-gliedriger
Ring sein, der gewöhnlich ein Stickstoff- oder ein St3 3kstoff-und ein Sauerstoffatom
als Heteroatome im Ring enthält und im allgemeine,- gesättigt ist. Er kann
z.B. Piperidino oder Morpholino sein.
So steht R vorzugsweise für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6
C-rAtomen und R bedeutet eine Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, oder R-und R
bilden zusammen mit dem Stickstoßatom, an welches sie gebunden sind, einen
Piperidinorest; und
R bis R , die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für ein
Chlor- oder Bromatom.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist die, in welcher
R und R jeweils eine Äthylgruppe bedeuten und R bis R , die gleich oder
verschieden sein können, jeweils für ein Chlor- oder Bromatora stehen.
»AD
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Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 4,5,6-Trichlor-7-(diät^lsulfanoyl)-2-(trifluorTßthyl)-benziriidazol
VBrorc-5,6-dichlor-7-(diätlvlsulfa^ioyl)-2-(trifluometiiyl)-benzimidazol
^,5,6-Tribrom-7-(diäthylsulfanioyl)-2-(trifluorraetlT7l)-benzimidazol
it.,"6-Dibrom-5-chlor-7-( diäthyl sulfamoyl) -2- (trifluo rme thyl) -Unzi nidazol
4,5,6-Trichlcr-7-( äthylsulfanoyl)-2-(trifluoraethyl)-ben ζInidazol
4,5,6-Trichlor-7-(nethcAlsuKa'noyl)-2-(trifluormethyl)-benziTnidazol
k, 5,6-Trichlor-7-( n-propylsulf amoyl) -2-( trifluo methyl) -benzinidazol
und insbesondere die erstgenannte Verbindung sovrie die Salze der obigen Verbindungen.
Selbstverständlich können die erfindungsgemäi3en substituierten Benzimidazole
in Form eines Salzes vorliegen t jedoch eindeutig-nicht als solches, das dem
besonderen zu behandelnden Tier schädlich ist. Salze die aufgrund des Imidazolteils des Moleküls gebildet werden können, umfassen Ammoniumsalze,
Metallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Zink-, Kupfer- und Magnesiunsalze,
und Aminsalze, wie z.B. das Methylamin-, Äthylamin-, Dimethyla-nin-,
Triäthylamin-, Äthsnolamin-, Triethanolamin--, und Benzylaminsalze. In einer
bevorzugten Ausführungsform sind die Salze Alkalimetall- oder N-Methylgucaminsalze.
Die Salze können hergestellt werden, indem man das substituierte Benziaiidazol
in wässriger oder wässrig-organischer Lösungsmittellösung oder -suspensionen
einer alkalischen Verbindung des Metalls, z.B. das Hydroxid, oder mit dem Amin
oder Ammoniak umsetzt. Die Metallsalze können auch durch Metathese, z.B. zwi-
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sehen dem Alkalii.ietallsalz des Benzimidazole und einem Salz des Metalis
hergestellt werden. Einige der Benzimidazole sind aufgrund des SO^'RR Teils
des Moleküles auch basisch u*vi können Salze mit starken Säuren, wie Salzsäure
, bilden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise auf Haus- oder Nutztiere,
wie Schafe, Schweine, Rinder, Pferde, Ziegen, Hunde und Katzen, angewendet; es eignet sich jedoch auch für den Menschen. Weiter kann es bei den in Laboratorien
verwendeten Tieren, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen, angewendet
werden. Die Verbindung kann zur Verhütung einer Infektion oder sur Behandlung
einer bereits bestehenden Infektion angewendet werden, auch
Die/in Form der Salze vorliegenden Anthelminten, wie 2,3,5,6-Tetralv,-dro-6T phenylimidazo(2,l-b)-thiazol, haben sich im erfindungsgemäßen Verfahren gewöhnlich als wirksamer erwiesen, wenn sie in Nicht-Salzform angewendet werden., in
Die/in Form der Salze vorliegenden Anthelminten, wie 2,3,5,6-Tetralv,-dro-6T phenylimidazo(2,l-b)-thiazol, haben sich im erfindungsgemäßen Verfahren gewöhnlich als wirksamer erwiesen, wenn sie in Nicht-Salzform angewendet werden., in
/bevorzugten Ausführungsform werden diese Anthelminten in der Nicht-Salzform
verwendet»
Beim erfindungsgemäßen Verfahren absorbiert das Tier die Verbindung durch die
Haut. Zum Durchgang der Verbindung durch die Haut kann eine Vielzahl entsprechender
Träger verwendet werden. Das Präparat kann als Creme verwendet werden. Ein flüssiges Präparat ist jedoch besonders zweckmäßig, weil es ein Abmessen
der Dosen sowie die Absorption durch die Haut erleichtert. Somit wird eine Lösung oder Suspension der Verbindung in einem flüssigen Träger bevorzugt.
Lösungen sind besonders günstig zur Hindnrchführung der Verbindung durch die
Haut und werden daher besonders bevorzugt. Der flüssige Träger umfaßt vorzugsweise
eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen,
z.B. aromatische Kohle nwas sei .stoffe, wie eine aromatische Kohlenwasserstofffraktion
mit einem Siedepunkt von 13O-25O°C, z.B. 180-2200C, wie Xylol,
809884/0927 öad original
Benzol oder Toluol, oder Paraffine mit z.B. 6-20 C-Atomen; halogenieren aliphatischen
Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff; Ketonen, z.B. Cyclohexanon oder 2-Butanon, Estern, z.B. Äthylacetat, A+hylbenzoat oder Triacetin:
Äthern, z.B. Diispropyläther oder Tetrahydrofuran, Alkoholen, ■*.B.
Alkanolen mit 2-8 C-Atomen, wie Butylalkbhol, Amylalkohol oder Isopropylalkohol;
oder Glykolen, wie Monopropylenglykol; Amiden, z.B. DimethyIfcrraamid;
SuIfonen, z.B. Dimethylsulfcn oder SuIfolan; und SuKoxiden, wie Dirnethylsulfoxid.
In vielen Fällen ist eine Mischung von Flüssigkeiten zweckmäßig. Die Ergebnisse variieren etwas in Abhängigkeit von besonderen verwendeten Träger.
Selbstverständlich kann jeder beabsichtigte Träger durch Routine-Versuche, gewöhnlich zu Anfang an Laboratoriumstieren, wie Mäuse oder Ratten, getestet
werden; im allgemeinen hat sich eine gute Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen
bei solchen Labortieren und denen bei Nutztieren, wie Schafe oder Rinder,
immer gezeigt. Die Ergebnisse bei einer Art können jedoch nicht/ bei einer anderen Art
wiederholt werden. Der flüssige Träger umfaßt vorzugsweise eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffe, wie aromatische Kohlenwasserstoffe,
insbesondere Xylol, Alkoholen, wie Isopropylalkohol oder Amylalkohol, und SuIfoxiden, wie Dimethylsulfoxid. Die vorliegende Erfindung
schafft insbesondere ein flüssiges Anthelmintenpräparat zur äußerlichen Anwendung
bei Tieren, das eine Lösung oder Suspension einer anderen anthelmintischen Verbindung als (a) oder (b) in einem
Träger umfaßt, der mindestens eine Verbindung aus der Gruppe von Dimethylsulf·'
oxid und Amylalkohol umfaßt. Eine Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol ist ein geeigneter Träger. So umfaßt ein besonderes Präparat eine Lösung
aus 4,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-( trifluormethyl)-benzimidazol in
einem Träger aus einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol.
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Neben der Verbindung und dem sum Durchgang der Verbindung durch die Haut des
Tieres wirksamen Träger kann das Präparat Zusätze enthalten, die z.B. die Verwendung
auf dem Tier erleichtern. So kann das Präparat z.B. Zusätze zur besonderen Berührung mit der Haut des Tieres, zum Schute der Haut vor einei
uneis.ünpjhten Wirkung, wie Irritation, die sonst durch den Träger verursacht
Wrde, oder zur verbesserten Bevjahrung des Präparaten auf dem Tier enthalten.
Die Viskosität der flüssigen Präparate kann durch Mitve**wendung von Dickungsmittel·!
über die üblichen Vierte erhöht werden. Dies k?nn zweckmäßig sein, um
ein Ablaufen des Präparats vom Tier zu verzögern oder zu verhindern«
Die Zusätze können z.B. ein oberflächenaktives Mittel, ein Tierfett oder
Wachs, wie Lanolin, ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, ein Pflanzenöl,
wie Erdnußöl, Olivenöl, Maisöl oder Rizinusöl, oder ein Polymerisat, z.B. ein
Kohlenwasserstoffpolymerisat, wie Polyisobuten, umfassen.
Das oberflächenaktive Mittel kann anionische Verbindungen, wie Seifen, Fettsulfatester,
wie Dodecy!natriumsulfat, aromatische Fettsulf onate, wie
Alkyl-benzolsulfonate oder Butyl-naphthalin-sulfonate, komplexere Fettsulfonate,
wie das Amid-Kondensationsprodukt von Ölsäure und N-Methyltaurin oder
das Natriumsulfonat von Dioctylsuccinat., umfassen.
Die oberflächenaktiven Mittel können weiterhin nicht-ionisch sein, wie die
Kondensationsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen oder fettsubstituierten
Phenolen mit Äthylenoxid, oder Fettester und -äther von Zuckern oder mehrwertigen
Alkoholen oder die aus letzteren durch Kondensation mit Äthylenoxid erhaltenen Produkte oder die als Blockmischpolymerisate von Äthylenoxid und
Propylenoxid bekannten Produkte. Die oberflächenaktiven Mittel können auch kationische Mittel umfassen, wie Cetyltrimethylammoniumbromid.
6-0 9884/0927 **d original
Die hier verwendete Bezeichnung "oberflächenaktives Mittel" soll im breiten
Sinn auch die als Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel bezeichneten
Materialien umfassen.
Das Präparat kann Substanzen entbalLsn, deren Geschmack es verhindert, daß
andere Tiere das Präparat von behandelen Tier ablecken. Eine solche Substanz
ist z.B. die bittere Aloe.
Im erfindungsgemäßen Präparat können auch allgemeine Zusätze zu^Leichteren
Verwendung in aufgießbaren Formulierungen anderer Materialien, wie systemische Insektizide, enthalten, die bei der Tierphysiologie aktiv sind.
Weiter kann das Präparat Materialien enthalten, die die Gesundheit des Tieres
stimulieren, wie systemische Materialien, die selbst als aufgieß bare Formulierungen
verwendet werden können« So können Materialien zur Bekämpfung von Ektoparasiten,
wie Läuse, Zecken oder Hypodermatidae, wie Famphur (O-j/jp-CDimethylsulfamoyl)-pheny^-0,0-dimethylphosphorothioat)
anwesend sein.
Ein einzelnes Material kann in mehr als einer Hinsicht wirken; so kann es z.B.
die Haut schützen und die Bewahrung des Präparates verbessern.
Die besonderen Zusätze und ihre verwendeten Mengen hängen von der besonderen
angewendeten Behandlung ab. Gewöhnlich kann das Präparat jedoch aus 0,5-95 Qetf.-i der Verbindung, 5-99,5 Gew.4 des Trägers und 0-60 Gew.-^ Zusatz,
vorzugsweise 1-15, insbesondere 1-10 i, der Verbindung, 4-5-99 i des Trägers
und 0-50, insbesondere 5-50 <&f des Zusatzes bestehen.
609884/092?
Die anthelmintische Verbindung kann eine Mischung anthelmintischer Ve lbindungen,
z.B. eine Vielzahl der oben genannten Verbindungen, sein.
Das erfindungsgemäße Präparat enthält zweckmäßig 1-10 Gew.-^ der erfindungsgeraälden
Verbindung. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt ein Verfahren zu*'
Bekämpfung helmintiseher Parasiten bei Tieren, insbesondere Säugetieren,, das
dadurch gekenn ze icnnef. ist, daß man auf die Haut des Tieres eine anthelmintische
Menge eines Präparates aufbringt, das eine Lösung oder Suspension aus 1-10 Gew.-i>
der Verbindung in einem Träger ist.
Gewöhnlich wird die Verbindung einfach auf den Körper des Tieres, zweckmäßig
nur auf den Rücken und vorzugsweise nur auf einen kleinen Teil des Rückens, aufgebracht. Bei Verwendung eines flüssigen Präparates wird dieses somit einfach
auf den Rücken des Tieres gegossen. Das Volumen des Präparates beträgt gewöhnlich 0,01-10 ecm pro kg Körpergewicht des Tieres.
Die Dosierung hängt von Faktoren, wie dem verwendeten Träger, der gewünschten
Behandlung \md dem behandelten Tier, ab. Gewöhnlich werden jedoch 1-250,
vorzugsweise 1-100, insbesondere 5-50, mg Verbindung pro kg Tierkörpergewicht
verwendet. Für die größeren Säugetiere ist eine Dosis von I5O-I5OO rag »weckmäßig,
obgleich für die größten Tiere höhere Bösen geeignet sind. Eine Einzeldosis
kann ausreichen, die jedoch gegebenenfalls wiederholt werden kann.
Das Präparat kann ein EinzeldosJsform, z.B. einzelnen Kapseln vorliegen,
steril sein und wird durch Mischen der Bestandteile hergestellt.
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2A62392
Bezüglich weiterer Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens und der
darin verwendeten Arten von Präparaten wird auf die oben genannte Hauptanmeldüng
hingewiesen.
Bei Fonnä. (ι) sind drei besondere substituierte Benzimidazole und ihre
die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, neu. Diese sind 4,5,6-frichlor-7-(äthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-banzimidarol,
4,5,6-Trichlor« 7_(n-propylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol, 4,5,6-Trichlor-7-(methjlsulfarnoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazcl.
und ihre therapeutisch annehmbaren Salze. Sie können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei welchem
4,5,6-Trichlor-2 •trifIuormethyl-benzimidazol-7-sulfonylchlorid mit
Äthylamin, Methylamin oder n-Propylamin umgesetzt wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken; die Konzentrationen der aktiven Verbindungen sind in g pro 100 ecm, die Lösungsmittelmischungen nach dem Volumen und die Teile und Prozentsätze
(falls nicht anders angegeben) sind als Gew.-Teile und Gew.-$ ausgedrückt,
Beispiel 1
Zwei Schafe von je 25 kg Gewicht wurden mit Fasciola hepatica und Haemonchus
contortus infiziert. Dann wurde ein Schaf mit 0,625 g 4,5»6-Trichlor-7-(diäthylsulfaraoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol
behandelt, indem man 21 ecm einer 3-$igen Lösung in einer aromatischen Kohlenwasserstofffraktion mit
einem Siedebereich von 18O-22O°C. ("Solvent 200") entlang der Rückenmittel
linie goß. Das andere Schaf wurde nur mit Lösungsmittel behandelt.
£09884/0927
Nach einer Woche wurden die beiden Schafe getötet und untersucht. In dem mit
dem Benzimidazolderivat behandelten Schaf fanden sich keinerlei Würmer, während
das nur mit dem Lösungsmittel behandelte Schaf schweren Befall beider Arten zeigte.
Zwei je 100 kg wiegende Kälber wurden mit Fasciola hfipafcica infiziert, dann
wurde ein Kalb mit 2 g ^,!),6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)~
benzir.iidazol durch Aufgießen von 67 ecm einer 3-$igen Lösung in einer aromatischen
Kohlenwasserstofffraktion (Solvent 200") entlang der Rückenmittellinie behandelt. Das andere Kalb wurde nur mit Lösungsmittel behandelt.
Nach einer Woche wurden beide Kälber getötet und untersucht. Im GalJ.engang des
mit dem Benzimidazolderivat behandelten Kalbss fanden sich keine Trematoden,
während aus dem mit Lösungsmittel allein behandelten Kalb 75 Trematoden aller
WachsturnsStadien gesammelt wurden.
Acht vorher mit je 300 Metacercarien von Fasciola hepatic infizierte Schafe
wurden durch Aufgießen (mit-geteiltem Vlies) einer 5-^igen Lösung aus ^,5f6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(triflurcmethyl)-benziraidazol
in einem Lösungsmittel aus einer Mischung aus ^ Teilen Amylalkohol und 1 Teil Dimethylsulfoxid
^entlang der Rückenmittellinie behandelt. Das Volumen der Lösung war so eingestellt,
daß sich die in der folgenden Tabelle aufgeführte Dosis ergab.
Nach 13 Wochen wurden die Schafe getötet und die Lebern untersucht. Die Anzahl
der lebenden Würmer in der Leber wurde festgestellt und in die folgende
Tabelle aufgenommen.
6 0 9 8 8/>
/ 0 9
Schaf Hr. Dosis; mg/kg Anzahl der durchschnitti. & Verringerung
Trenatoden Anz.d.Trenatodcn
1 2 |
s ρ |
O Q
ο ο CVJ CVJ |
0 1 |
3 k |
100 100 |
1 1 |
|
6 |
50
50 |
0 98 |
|
7 8 |
Kontrolle 11 |
128 | |
Bei | i e 1 9Ί | Uo I^ | |
100
99
6k
135
3 Wochen alte Ratten (Wi^iar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von
Fasciola hepatica infiziert. Nach k-5 Tagen, als sich die meisten Trematoden im
Gallenga-ig festgesetzt hatten, wurden die Ratten dermal durch Aufbringen einer
3-#igen Lösung von 4,5,6-Trichlor-7~(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluonuethyl)-benzimidazol
in verschiedenen Lösungsmitteln bei den unten angegebenen Dosen auf ihrem Rücken behandelt. Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und der
Gallengang zur Bestimmung der Anzahl überlebender reifer Trematoden seziert. Im folgenden ist die prozentuale Vemngerung der Trematoden im Vergleich zu
nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren aufgeführt, wobei jedes Ergebnis
der Durchschnitt von k Ratten ist.
Lösungsmittel. - Dosis; ■& Verringerung, der
mg/kg Trematoden
80 % Isopropanol + 20 -$ Dimethylsulfoxid
50 $ arom.Kohlenwasserstoff ("Solvent 200")
+ 50 i Dimethylsulfoxid
25 $ arom.Kohlenwasserstoff ("Solvent 200")
+ 75 i Dimethylsulfoxid
100
I50
100
50
100 50
85 80
85 60
609884/0957
- ik -
Beispiel 1$ undjjS
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von
Fssciola hepatica infiziert. Nach 37 Tagen wurden die Ratten intraperitoneal
mit to» L. Larven des Nematoden Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach
3 Tagen, als der größte Teil der Trematoden sich im Gallengang und die Nematoden
im Dünndarm festgesetzt hatten, wurden die Ratten mit einer Mischung aus ^,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluoraethyl)-benzimidazol (A) und
2,3,5,6-Tetraliydro-6-phenyliraidazo(2fl-b)thiazol (B) behandelt. Die Behandlung
erfolgte durch Aufgießen einer Mischung aus eir.sr 2-^igen Lösung von (A) in
Dimethylsulfoxid und einer l-gigen Lösung von (B) Ln Dimethylsulfoxid auf den
Rücken der Ratten. Es wurden zwei Dosen verwendet, die (100 mg A + 50 mg B)
pro kg Körpergewicht unil (100 mg. A + 25 mg B) pro kg Körpergewicht entsprachen.
6 Tage nach der Anwendung wurden die Ratten getötet und die im Dünndarm überlebenden
Nematcden und die im Gallengang überlebenden reifen Trematoden gezählt. Die prozentuale Verminderung der Y/ürmerim Vergleich au Kontrolltierer.,
die nur mit Lösungsmittel behandelt wurden, ist im folgenden air Durchschnitt
von 4 Ratten aufgeführt.
Dosierung .. . # Verminderung F. hepatica N.brasiliensis
(100 mg A + 50 mg B)/kg 60 100
(100 mg A + 25 mg B)/kg 50 97
B e i s ρ i e 1
\7
und 16
Die Tests erfolgten wie in Beispiel 9 bis 14 unter Verwendung anderer Ant-
helminten. Die Ergebnisse waren wie folgt:
609884/0927
Anthelminii
Dosis $ Verminderung der mg/kg Trematoden
4-Hydroxy-3-j od-5-nitrobenzanitril
y-Chlor-^1_(p-chlorphenoxy)-3,5-d.i.jodsal
j cylanilid
Dirnethylsulfoxid
100 50
50 25
67
5^
97 8.3
B b i 'J ρ i e 1
19 bis 22
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden intraperitoneal mit 200 L~ Larven
des Neroatoden Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach 8 Tagen/wurden die
Ratten dermal durch Aufbringen einer Lösung oder Suspension eines Anthelminten auf den Rücken des Tieres behandelt. Art der Anthelminten und des Lösungsmittels
sowie die Konzentrationen sind im folgenden aufgeführt.
Nach k Tagen -wurden die Ratten getötet und der Dünndarm zur Bestimmung der
Anzahl der überlebenden Würmer entfernt. Die prozentuale Verringerung der
Würmer im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Ratten ist als Durchschnitt
von k- Ratten im folgenden aufgeführt.
Anthelmintu Konzentr.. Lösungsmittel Bosis $ Vermind.d.
# mg/kg Würmer
2-(2.uMethoxyäthyl)- pyridin |
3 | 20 # Dimethylsulfoxid + 80 i Amylalkohol " |
1000 | 100 |
2-(4-Thiazolyl) -benz- ämidazol |
3 Suspens. |
It | 200 | 100 |
Methyl-l-(butylcarb- amoyl)-benzimidazol-2- carbamat |
5 | It | 750 | 100 86 |
Methylbenzipiidazol-2- carbamat |
5 | ti | 750 | 100 50 |
Beispiel 23 |
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von
Fasciola hepaticainfiziert. Nach ^5 Tagen, als sich die meisten Trematoden
im Gallengang festgesetzt hatten, wurden die Ratten dermal mit 100 mg/kg
Hexachlorophen behandelt. Die Aufbringung erfolgte als 3-$ise Lösung von
2,21-44ethylen-bis-(3t^|6-trichlorphenol) in einer 20:80 Mischung aus
/ , als sich die Würmer im Dünndarn festgesetzt hatten,
609 884/0 9 27
Dimethylsulfoxid und Amylalkohol. Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und
die Galle zur Bestimmung der Anzahl vorhandener Trematoden entfernt. Die pro- ■
ssntuale Verminderung derselben im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten
Kontrolltieren betrug 6? #.
Beispiel· _ 24
Beispiel· _ 24
Ein vorher mit 500 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziertes Schaf wurde
dermal 12 Wochen später mit Oxyclozanid in einer Dosis von 200 mg/kg behandelt.
Die Aufbringung erfolgte entlang der Rückenmittellinie (mit geteiltem Vlies) als 10-^ige Lösung aus 3i3'»5»5'•ö-Pentachlor-E.E'-dihydroxybenzanilid
in einer 20! 80-Mischuns aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol, Das Schaf wurde
6 Tage nach der Behandlung geschlachtet und der Gallengang zwecks Untersuchung
auf Trematoden entlernt. Es fanden sich 102 tüte Trematoden im Vergleich zu 5.96 bzw. 279 lebenden Trematoden aus nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren.
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von
Fasciola hepatica infiziert. Nach 4-5 Tagen wurden die Ratten dermal mit ^,5ι&-
Trichlor^-CdiäthylsulfamoylJ-Z-itrifluormethylJ-benzimidazol in einer Dosis
von 100 mg/kg behandelt. Die Aufbringung erfolgte auf dem Rücken als 3-^ige
Lösung in einer aromatischen Kohlenwasserstofffraktion ("Solvent 200"), die
(A) 10 $> eines Polyisobuten ("Hyvis) oder (B) 10 # Lanolin enthielt. 6 Tage
später wurden die Ratten getötet und zur Bestimmung der Anzahl lebender Trematoden
seziert. Die Ergebnisse waren wie folgt:
32 100 A 70
33 ioo B 55
609884/0927
.- 17 Beispiel 27
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von
Fasciola hepatica infiziert. Nfloh k$ Tagen, als sich die meisten Trematoden im
Gallen?ang festgesetzt h?.tten, wurden die Ratten dermal mit 4,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamcnyl)-2-(triflv^rmethyl)-benzimiüa3ol
in einer Dosis von I50 mg/kg, aufgebracht auf den Rücken als 3-$igö Lösung in einer 5O:5O-Mischung
der aromatischen Kohlenwas«?.erstoif fraktion ("Solvent 200") und Erdnußöl, behandelt.
Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und die Galle zur Bestimmung der Anzahl vorhandener Trematoden entfernt. Die prozentuale Verringerung derselben
im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Kentroiltieren betrug 50 $.
Beispiel 28
9 Teile 4t5,6-Trichlor-2-trifluormetliylbenziniidazol-7~sulfonyichiorid in kO
Teilen Aceton wurden zu einer wässrigen Lösung aus Methylamin (Zk ^ Gew./Vol.;
30 Teile) zugegeben. Die Temperatur wurde unter 20 C. gehalten, die Mischung
wurde 3 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft, das mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde. Das feste Produkt wurde gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet (7,9 Teile). Nach Umkristallisation aus Toluol erhielt man if,5,6-Trichlor-7-(methylsulfamoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol
mit einem F. von 197-199 C.
Analyse für C9H1-Cl3F3N3O^S /
Analyse für C9H1-Cl3F3N3O^S /
ber.: C 28,25 H 1,35 N 10,95 $
gef.: C 28,4- H 1,7 N 10,65 f>
gef.: C 28,4- H 1,7 N 10,65 f>
Gemäß Beispiel 28 wurdaa durch Verwendung einer wässrigen Lösung von Äthylamin
(65 % Gew./Vol.; 16,5 Teile) anstelle des Methylamins 9,1 Teile 4,5,6-Trichlor·-
7-(äthylsulfamoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol (aus Toluol umkristallisiert) mit einem F. von 175-177 C. erhalten.
609884/092?
- 18 Analyse für C10H7Cl3F3N3O2S
ber.: C 30,25 H 1,8 N 10,6 $ gef.: C 29,9 H 1,8 N 10,35 #
Bei spiel 30_
Eine Lösung aus 126 Teilen 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyI)-beüzimidazol-7-sulfonylchlorid
in köO Teilen Aceton wurde langsrji zu einer Lösung aus kQ Teilen
n-Propylamin in 80 Teilen Acel.on zugefügt« wobei die Temperatur unter 1O0C.
gehalten vmrde. Dann wurde die Mischung 3 Stunden gerührt, filtriert und das
Filtrat zu einem orangefarbenen Feststoff eingedampft, der mit verdünnter SaJ.?-
säure behandelt,mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisation
aus Nitromethan erhielt man 62 Teile (V?-$ige. Ausbeute) '+,5,6-Trichlor-7-(n-propylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol
mit einem F. von 175-1770C.
Analyse für C11H9Cl3F3N3O2S
ber.: C 32,17 H 2,21 N 10,23 % gef.: C 32,^0 H 2,50 N 10,20 %
Beispiel 3,1
3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden intraperitoenal mit 200 L„ Larven
des Nematoden Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach 8 Tagen, als sich die Würmer im Dünndarn festgesetzt hatten, -wurden die Ratten dermal durch Aufbringen
einer 3~$igen Lösung aus il-,5,6-Trichlor-7-(raethylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-berizimidazol
in einem aus 20 # Dimethylsulfoxiti und 80 $5 Amylalkohol
bestehenden Lösungsmittel auf den Tierrücken in Dosen von 9^· mg/kg und 46
mg/kg aktivem Bestandteil/Körpergewicht behandelt,
k Tage später wurden die Ratten getötet und die Dünndarm zur Bestimmung der
Anzahl überlebender Würmer entfernt. Die prozentuale Verminderung der Würmer im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Ratten als Durchschnitt von
3 Ratten ist im folgenden aufgeführt:
Dosis; mg/kg $ Verminderung
■ 9^ 91 .
609884/ί?027
Claims (6)
1.- Anthelmintisches Präparat zur Aufbringung auf die Haut eines Tieres, urcfixjsend
eine andere anthelmintrsche Verbindung als 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,i-b)-thiazol
oder ein Sa1Z derselben oder einen Oiganuphosphorcho1inesteraseinhibitor
in äinyrn zur Hindurchführung der Verbindung durch die
HauVdes Tieres wirksamen Träger.
2,- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein
substituiertes Benzimidazol der Formel (1) .
CF,
NSO9 υ
in welcher R für Wasserstoff oder eine C. .p Alkylgruppe steht, R1 für eine
C1 1? Alkylgruppe steht oder R und R , zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, und
2 4
R bis R , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Halogenatom bedeuten,
oder ein Salz dieses substituierten Benzimidazole ist.
3.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol oder ein Salz desselben ist.
k,- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
4-Hydroxy-3~jod-5-nitrobenzonitril oder ein Salz desselben ist.
5·- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
3'-Chlor-4-(p-chlorpheno3qr)-3,5-dijodsälicylanilid oder ein Salz desselben ist.
6.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
2-(2-Methoxyäthyl)-pyridin oder ein Salz desselben ist.
?.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
2,2l-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) oder ein Salz desselben ist.
609884/0927
8,- PräparaL nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
Metlyl-1 -(butylcarbamoyl) -benz.imidarzol-2-carbamat ist.
9.- Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiclinet, daß die Verbindung
oder· ein Salz demselben ist.
10. Präparat nach Anspruch X, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
3»3»5f5' ,ö-Pentachlor-^^'-dihydroxybenzanilid oder ein Salz desselben ist.
11.- Präparat nach Anspruch 1 bis 10 t dadurch gekennzeichnet, daß es eine
Flüssigkeit ist.
12.- Präparat nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine
Lösung der Verbindung in. eiuBin flüssigen Träger umfaßt.
13·- Präparat nach Anspruch 11 und 12, dadurch gdkennzeichnet, daß der Träger
eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise
aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketonen, Estern, Äthern, Alkoholen,
Amiden, SuIfonen und SuIfoxiden umfaßt.
14,- Präparat nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß der
Träger Xylol, Dimethylsulfoxid, Isoproiy !alkohol, Cyclohexanon oder eine
Mischung derselben umfaßt.
15.- Flüssiges anthelmintisches Präparat zur Aufbringung auf die Haut eines
Tieres, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung oder Suspension einer anderen anthelmintischen Verbindung als (a) 2,3l.5f6-Tetrahydro-6-phenyL-imidazo-(2,l-b)-thiazol
oder ein Salz desselben oder (b)einen Organophosphorcholinesteraseinhibitor in einem flüssigen Träger mindestens aus Dimethylsulfoxid
und/oder Amylalkohol umfaßt.
16,- Präparat nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dai3 es noch ein
Verdickungsmittel enthält.
Der Patentanwalt:
6 0 S r<L. I 0 9 2 7
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