DE2537203A1

DE2537203A1 - Sedatives praeparat

Info

Publication number: DE2537203A1
Application number: DE19752537203
Authority: DE
Inventors: Peter John Brooker; John Goose
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-08-23
Filing date: 1975-08-21
Publication date: 1976-03-04
Also published as: ES440393A1; FR2282263A1; GB1504302A; IE41448B1; BE865088Q; DK379175A; IE41448L; NL7509878A

Description

PATENTANWÄLTE

DlpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dtpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

BA No. 37079/74

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London W1X OAH / England

Sedatives Präparat

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf sedative Präparate und ihre Verwendung.

Bekanntlich kann man Tiere beruhigen, indem man ihnen oral oder üblicherweise durch Injektion Chemikalien verabreicht. So werden z.B. Sedativa Säuen vor dem Ferkeln und Ferkeln "vor ihrer Trennung von der Mutter und dem Mischen der Würfe verabreicht. Erfindungsgemäß wurde nun eine neue, jedoch einfache und vorteilhafte Behandlungsweise mit äußerlicher Anwendung gefunden.

Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren zum Beruhigen von Tieren,das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die Haut des Tieres eine zur Ausübung der sedierenden Wirkung ausreichende i'.enge einer oder mehrerer sedativer Verbindungen aufbringt, wodurch diese durch die Haut des Tieres absorbiert werden. Diese Verbindungen umfassen:

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2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze

2-Chlor-1u.~(3-dimethylaminqpropyl)-phenothiazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze

10-(3-Dimethylaminoprbpyl)~phenothiazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze

10-(3-Dimethylariiino-2-methylpropyl)-phenothiazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze 4'"Fluor-4-/V(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl7~butyrophenon und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze

4' -Fluar-4-</4-(2-pyridyl)-1-piperazinylJ-butyraphenon und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und

5,6-Dihydro-2-(2,6-xylidino)-4H-1,3-triazin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

Bei Verwendung eines Salzes ist dies zuieckmäßog vorzugsweise ein Salz mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure, wobei die Wahl eines geeigneten Salzes für den Fachmann geläufig ist.

Besonders;bevorzugt werden 4-Fluor-4/4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl/· butyrophenön und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

Weiter schafft die vorliegende Erfindung sedative Präparate zur Aufbringung auf die Haut eines Tieres, die eine oder mehrere sedative Verbindungen in einem zum Hindurchführen der Verbindungen durch die Haut des Tieres wirksamen Träger umfassen. Bevorzugt werden solche Präparate, die eine oder mehrere der oben genannten Verbindungen enthalten.

Das erf indungsgenaäße Verfahren gewährleistet eine sicherere Dosierung ,als bei Zugabe dss Sedativums zur Nahrungs- oder Wasserzufuhr des Tieres. Es vermeidet die Möglichkeit einer Inhalation

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oder ein anschließendes Ausgestoßenwerden, u/enn ein Sadativum direkt in das Maul des Tieres gegeben wird. Das erfindungsgemäße Uerfahren ist schnell und leicht anzuwenden. Weiterhin brauchen die f-iaterialien nicht sterilisiert zu werden, wie dies bei der Anwendung eines Sedativums durch Injektion notwendig ist. Außerdem u/ird jegliche Schädigung des Gewebes oder eine örtliche Reaktion vermieden, die sich um die Injektionsstelle entwickeln kann.

Das erfindungsgemäße Uerfahren wird vorzugsweise auf Säugetiere, insbesondere auf Haus- oder iJutztiere, wie Schafe, Schweine, Rinder, Pferde, Ziegen, Hunde und Katzen angewendet. Es kann auch bei den in Laboratorien verwendeten Tieren, wie Ratten, [-,äuse und Meerschweinchen, angewendet werden.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren absorbiert das Tier die l/erbin-" dung(en) durch die Haut. Die Verbindungen werden gewöhnlich in einem einen Träger enthaltenden Präparat aufgebracht, wobei viele geeignete Träger verwendet werden können. Das Präparat kann eine Creme sein. Ein flüssiges Präparat ist jedoch besonders leicht zu verwenden, es erleichtert z.B. das Abmessen der Dosen und die Absorption durch die Haut. Somit wird eine Lösung oder Suspension der Verbindung(en) in einem flüssigen Träger bevorzugt. Lösungen eignen sich besonders zur Hindurchführung der Uerbindung(en) durch die Haut und werden daher am meisten bevorzugt. Der flüssiger Träger umfaßt vorzugsweise eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen, (z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie eine aromatische Kohlenwasserstoff fraktion mit einem Siedepunkt von 130-25D⁰C, z.B. 180-220⁰C, Xylol, Benzol oder Toluol, oder Paraffine, wie

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dolche mit 6-20 Kohlenstoffatomen), halogeniertanaliphatischen Kohlenwasserstoffen (ζ,B. Tetrachlorkohlenstoff), Ketonen (z.B. Cyclohexanon oder 2-Butanon), Ester (z.B. Äthylacetat, Äthylbenzoat oder Triacetin) , 'Äther (z.B. Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran), Alkohole (z.B. Alkanole mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Butylalkohol, Amylalkohol oder Isopropylalkohol, oder Glykole, iuie Monopropylenglykol), Amide (z.B. Dimethylformamid) , Sulfone (z.B. Dimethylsulfon oder Sulfolan) und Sulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid). In vielen Fällen ist eine Mischung von Flüssigkeiten zweckmäßig. Die Ergebnisse variieren in Abhängigkeit vom besonderen verwendeten Träger. Selbstverständlich kann jeder mögliche Träger durch Routine-Versuche, gewöhnlich am Anfang an Labortieren, wie Mäuse oder Ratten, getestet werden; im allgemeinen hat sich ein gutes Maß an gegenseitiger Beziehung zwischen den Ergebnissen an solchen Laboratoriumstieren und denen an iJutztieren, wie Schafe und Rinder, gezeigt. 3edoch müssen die Ergebnisse bei einer Tierart nicht identisch mit denen bei anderen Tierarten _ sein . Der flüssige Träger umfaßt vorzugsweise eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen (z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe),· Alkoholen (z.B. Isopropyl- oder Amylalkohol) und Sulfoxiden (z.B. DirnBthylsulf oxid). Die vorliegende Erfindung schafft insbesondere ein flüssiges sedatives Präparat zur Verwendung durch äußerliche Aufbringung auf das Tier, wobei das Präparat eine Lösung oder Suspension eineroder mehrerer der oben genannten Verbindungen in einem Träger aus mindestens Dimethylsulfoxid oder Amylalkohol, vorzugsweise aus baden, umfaßt.

Neben der (den) Verbindung(en) und dem zum Hindurchführen der Verbindung durch die Haut des Tieres wirksamen Träger kann das

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Präparat Zusätze zum leichteren Kontakt mit der Haut des Tieres, zum Schutz der Haut vor jeglicher unerwünschter Reaktion, z.B. einer andernfalls durch den Träger verursachten unerwünschten Irritierung, o.der zur verbesserten Bewahrung des Präparates auf dem Tier enthalten.

Die Viskosität des flüssigen Präparates kann durch Einverleibung viskosität s erhöh en den

von/Dickungsmitteln über den andernfalls erhaltenen Wert erhöht werden. Dies kann zweckmäßig sein, um ein Ablaufen des Präparates vom Tier zu verzögern oder zu verhindern.

Die Zusätze können z.B. ein oberflächenaktives Mittel, ein Tierfett oder -ujachsj wie Lanolin, ein Mineralöl. z.B. flüssiges Paraffin, ein Pflanzenöl, z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Maisöl oder Rizinusöl, oder ein Polymerisat, z.B. ein Kohlenwasserstoffpolymerisat, wie Polyisobuten, umfassen.

Die oberflächenaktiven Mittel können anionische Verbindungen, wie Seifen, Fettsulfatester, wie Dodecylnatriumsulfat, aromatische Fettsulfonate, wie Alkylbenzolsulfonate oder Butylnaphthalinsulfonate, komplexere Fettsulfonate, wie das Amidkondensationsprodukt von Ölsäure und N-Methyltaurin oder das Natriumsulfonat von Dioctylsuccinat, umfassen.

Die oberflächenaktiven Mittel können auch nicht-ionische Mittel, z.B. Kondensationsprodukte von Fettsäuren, Fettalkoholen oder fettsubstituierten Phenolen mit Äthylenoxid, oder Fettester und -äther von Zuckern oder mehrwertigen Alkoholen oder die aus den letzteren durch Kondensation mit Äthylenoxid erhaltenen Produkte sowie die als Blockmischpolymerisate aus Äthylenoxid

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und Propylenoxid bekannten Produkte umfassen. Weiterhin können sie kationische Mittel, wie z.B. Cetyltrimethylammoniumbromid, umfassen.

Die Bezeichnung "oberflächenaktives Mittel" wird im breiten Sinn verwendet und umfaßt auch die unterschiedlich als Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel bezeichneten Materialien.

Dss Präparat kann Substanzen enthalten, dessen Geschmack andere Tiere daran hindert, das Präparat vom behandelten Tier abzulecken. Eine solche Substanz ist z.B. bittere Aloe.

Ein einzelnes Material kann in mehr als einer Hinsicht wirken, es kann z.B. die Haut schützen und die Bewahrung verbessern.

Die besonderen Zusätze und ihre verwendeten Mengen hängen von der besonderen Verbindung und der Behandlung ab. Gewöhnlich kann jedoch das Präparat aus 0,5-95 Gew.-^ aktiver Verbindung( en) , 5-99,5 Gew.-jS Träger und 0-60 Gew.-/α Zusatz bestehen, wobei die üblichen Werte 1-15 Gem.-^, z.B. 1-10 Gew.-%, Verbindung(en), 45-99 Ge\u\-% Träger und 0-60 Gew.-%, z.B. 5-50 Gew.-%, Zusatz betragen.

Das erfindungsgemäße Präparat enthält zweckmäßig 1-10 Gew.-% aktiver Uerbindung(en). Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt ein ein Verfahren zum Beruhigen eines Tieres, insbesondere eines Säugetieres, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die Haut dies Tieres ein Präparat in Form einer Lösung oder Suspension aus 1-10 Gew.-,ο einer oder mehrerer der obigen Verbindungen in einer zur Ausübung der sedativen Wirkung ausreichenden Menge in einem Träger aufbringt.

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Geu/öhnlich wird die Verbindung einfach auf den Körper des Tieres, zu/eckmäßig nur auf den Rücken und vorzugsweise nur auf einen kleinen Teil des Rückens aufgebracht. Wenn daher ein flüssiges Präparat verwendet wird, kann dieses einfach auf den Rücken des Tieres gegossen werden. Das verwendete Volumen an Präparat beträgt gewöhnlich 0,01-10 ecm pro kg Tierkörpergewicht.

Die. Dosierung h.ängt von Faktoren, wie dem verwendeten Träger, der gewünschten Wirkung und dem behandelten Tier, ab. Gewöhnlich wird jedoch das Präparat in einer Menge von 1-250, vorzugsweise 1-100, insbesondere 1-50, mg Verbindung(en) pro kg Tierkörpergewicht aufgebracht. .Für größere Tiere liegt eine geeignete Dosis bei 150-1500 mg. Es kann eine Einzeldosis genügen, die notwendigenfalls wiederholt werden kenn.

Das Präparat kann"in Einzeldosisform, z.B. als einzelne Kapseln, vorliegen. Es ist zweckmäßig steril und kann durch Mischen der Bestandteile hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1_

4-Fluor-4-^-(2-pyridyl)-1-piperazinylJ7-butyxophenon wurde als 5-/bige Gew., Vol.-Lösung in 20-^igem Vol/Vol-Di.methylsulfoxid, 80 ^igem Vol./Vol "Aromasol H" (Kohlenwasserstofffraktion) formuliert und dermal in Mengen von 50 und 100 mg/kg auf Ratten angewendet. Für diese Behandlung wurde das entsprechende Volumen des formulierten Material auf die rasierte Haut der Tierrücken aufgebracht und sofort mit Aluminiumfolie und ein elastisches Pflaster abgedeckt, um ein Ablecken der aktiven Verbindung durch

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gegenseitige Fellpflege zu verhindern. Die Ratten wurden auch mit einer 4-/oigen-wässrigen Lösung der Verbindung durch intramuskuläre Injektion in denselben Dosen behandelt, so daß die Wirkung der dermalen und intramuskulären Verabreichungsweise verglichen werden könnte. Die Tiere wurden nach der Behandlung genau auf Zeichen einer Sedation, deren Beginn und Zeitpunkt der Erholung usiu. beobachtet.

Innerhalb von 15 Minuten nach Behandlung mit beiden Dosen dermal oder durch Injektion hatten sich die Ratten merklich beruhigt, sprachen aber noch auf Stimuli an. 1 Stunde und 15 Minuten nach der Behandlung waren alle Ratten noch ssdiert, jedoch responsiv. Am folgenden Tag waren alle Tiere normal.

Beispiel 2__ .

θ Wochen alte Ferkel während der Entwöhnung wurden mit einer Formulierung behandelt, die 4 % Geu/.-/VoI 4-Fluor-4-,/4-(2-pyridyl) i-piperazinylZ-butyrophenon, 20 % UoI./Vol. Dimethylsulfoxid und

80 % Vol./Vol. "Aromasol H" enthielt. Die sedative Wirkung nach dermaler
/Behandlung bei 1-8 mg/kg war ähnlich wie nach einer intratnus- ·

kulären Injektion ähnlicher Dosen.

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Claims

Patentanspruchs

(Ί_: Sedatives Präparat zur Anwendung auf der Haut eines Tieres, bestehend aus bsw. enthaltend eine oder mehrere sedative Verbindungen in einem zum Hindurchführen der Verbindung(en) durch die Haut wirksamen Träger.
2.- Sedatives Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß es als sedative Verbindung mindestens eine der folgenden Verbindungen enthält:

2-Acetyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze;

2-Chlor-1 0-(3-dimethylaminopro_rjyl)-phenothiazin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze;

10-(3-Dimethylaminopropyl)-phenothiazin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze;

10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)-phenothiazin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze;

4¹-Fluor-4/4-(o-Methoxyphenyl)-i-piperaziny^-butyrophenon oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze; 4'-Fluor-4-/4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl7-butyrophenon oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze; und 5,6-Dihydro-2-(2,6-xylidino)-4H-1,3-triazin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.
3.- Sedatives Präparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein flüssiger Träger ist, der eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenujasserstof#· fen, halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Estern, nthern, Alkoholen, Amiden, Sulfonen und Sulfoxiden umfaßt.

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4.- Sedatives Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssige Träger eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe aromatischer Kohlenwasserstofffraktionen, Xylol, Benzol, Toluol, Paraffinen, Tetrachlorkohlenstoff, Cyclohexanon, 2-Butanon, Äthylacetat, Äthylbenzoat, Triacetin, Diisopropyläther,
Tetrahydrofuran, Alkanolen mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Glykolen, •Dimethylformamid, Dimethylsulfon, Sulfolan und Dimethylsulfoxid umfaßt.
5.- Sedatives Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssige Träger eine Mischung aus einem oder mehreren
armo.ciatischen Kohleniuasserstof fen, einem oder mehreren Alkoholen und einem oder mehreren Sulfoxiden umfaßt,
6.- Sedatives Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5-95 Geu;.-^ sedative Uerbindung(en) und
5-99,5 Geu/.-% Träger umfaßt.
7.- Sedatives Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 1-15 Geuj.-/o sedative Uerbindung(en) enthält.
8.- Sedatives Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es 1-10 Gem.-^ sedative Uerbindung(en) enthält.

Der Patentanwalt:

7.

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