DE2851430A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung eines kupfermangels - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung eines kupfermangels

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Robert William Jemison
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Description

PATENTANWALT DR. RICHARD KNEfSSL Wictenmayerstr. 45
D-8000 MÜNCHEN Te!.0S9/295125
Au 11
285U30 f
ICI AUSTRALIA LIMITED Melbourne, Victoria/Australien
"Pharmazeutische Zusairjnensetzung zur Behandlung eines
Kupfermangelslr
Priorität: 1.12.77 - Australien 6.7.78
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BESCHREIBUNG:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verhinderung oder zur Behandlung eines Spurenelementmangels bei Tieren und insbesondere zur Behandlung eines Kupfermangels bei warmblütigen Tieren.
Spurenelemente sind in extrem kleinen Mengen für die Aufrechterhaltung der Gesundheit sowohl von Tieren als auch von Pflanzen erforderlich. Viele Böden haben einen Mangel an ein oder mehreren der essentiellen Spurenelemente. Als Folge davon können die Früchte und Gräser, die durch solche Böden erzeugt werden, und auch die Tiere, die diese Früchte und/oder Gräser fressen, unter einem Mangel an den gleichen Spurenelementen leiden. Spurenelementmangel-" erscheinungen bei Tieren können, je nach der Stärke des Mangels, die Gesundheit des Tiers beträchtlich verschlechtern .
Es sind bereits verschiedene Verfahren bekannt geworden, um einen Spurenelementmangel bei Tieren zu verhindern oder ,zu behandeln. Beispielsweise können Spurenelemente auf den Boden für die spätere Aufnahme durch die Tiere aufgebracht werden. Spurenelemente können aber auch direkt an das Tier verabreicht werden. Im allgemeinen ist das Aufbringen von Spurenelementen auf den Boden keine wirksame Maßnahme zur Behandlung eines Spurenelementmangels bei Tieren, da die Aufnahme der Spurenelemente durch die Früchte oder Gräser stark in Abhängigkeit von der Natur der Früchte oder Gräser sowie der Jahreszeit variieren kann. Eine direkte Verabreichung von Spurenelementen an das Tier ist deshalb das bevorzugte Behandlungsverfahren.
Gewisse Mineralien, wie z.B. Cobalt und Selen, können nicht im Körper gelagert werden und müssen in einer Form verabreicht werden, die eine langsame Abgabe des'Minerals
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an das Tier sicherstellt. Eine geeignete Form für eine solche Verabreichung ist ein schweresPellet, das an das Retikulum des Tiers zusammen mit einem als "Schleifmittel" bezeichneten schweren Objekt verabreicht wird, welches jegliche unlöslichen Abscheidungen von der Oberfläche des Pellets abschleift und eine langsame Abgabe des Minerals aus dem Pellet gestattet.
Kupfer ist ein Spurenelement, welches für die Bildung der roten Blutzellen, der schützenden isolierenden Hülle rund um die Nerven und gewisser essentieller Enzyme wie auch für die Farbe von Haar und Wolle wesentlich ist. Zwar kann Kupfer oral verabreicht werden, jedoch kann eine orale Verabreichung unwirksam sein, da es im Rumen durch Umwandlung in unlösliche Komplexe immobilisiert werden kann. Jedoch kann Kupfer im Körper gelagert werden, weshalb subkutane Injektionen sich als brauchbare Maßnahme für seine Verabreichung erwiesen haben.
Unglücklicherweise können die für die Injektion verwendeten Kupferformen giftig sein, weshalb es im Anschluß an eine Injektion einer normalen therapeutischen Dosis zu Todesfällen kommen kann, wenn der Kupfermangel nur geringfügig ist oder wenn das System nicht dazu in der Lage ist, die plötzliche Zunahme des Kupferspiegels im Blut zu verkraften.
Es wurde nunmehr gefunden, daß ein Kupfermangel bei Tieren verhindert oder erleichtert werden kann, wenn man eine geeignete formulierte Kupferzusammensetzung topisch aufbringt.
Gegenstand der Erfindung ist also eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zum Aufbringen auf die Haut eines warmblütigen Tiers eignet, um einen Kupfermarigel zu verhindern oder zu behandeln, wobei diese Zusammensetzung eine
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kupferhaltige Verbindung und einen pharmazeutisch zulässigen Träger, welcher einen Durchgang des Kupfers durch die Haut des Tiers bewirkt, enthält.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung eines Kupfermangels bei einem warmblütigen Tier, welches dadurch ausgeführt wird, daß man topisch auf das warmblütige Tier eine pharmazeutische Zusammensetzung aufbringt, welche eine kupferhaltige Verbindung !und einen pharmazeutisch zulässigen Träger, welcher einen Durchgang des Kupfers durch die Haut des Tiers bewirkt, enthält.
Es ist absolut unerwartet, daß Kupfer in einer topisch aufgebrachten Zusammensetzung die Behandlung eines Kupfermangels bei einem Tier bewerkstelligen könnte. Es wurde jedoch gefunden, daß topisch aufgebrachtes Kupfer in den Blutstrom des Tiers absorbiert wird, wodurch der Kupfermangel verringert wird. Die Erfindung stellt somit einen wesentlichen Fortschritt'bei der Behandlung eines Kupfermangels bei Tieren dar, da sie ein einfaches Verfahren zur Verabreichung von Kupfer an das Tier schafft' und eine allmähliche Aufnahme von Kupfer durch den Blutstrom ermöglicht, wodurch die Schwierigkeiten beseitigt werden, die mit einer, plötzlichen Zunahme des Kupferspiegels im Blut im Anschluß an die Verabreichung von Kupfer durch subkutane Injektion verknüpft sind.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die kupferhaltige pharmazeutische Zusammensetzung direkt auf die äußere Haut des Tiers aufgebracht. Die Zusammensetzung kann durch irgendeines der Standardverfahren zum topischen Aufbringen angewendet werden, beispielsweise αμ^ΐι Ausbreiten auf der Haut mittels Aufstreichen, Aufbürsten oder irgendeine andere Maßnahme, durch Aufspritzen auf die Haut' .oder" durch einfaches Schütten auf die Haut. Eine bevorzugte"Maßnahme
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zum Aufbringen besteht einfach darin, eine gemessene Menge einer Zusammensetzung mit einer geeigneten Viskosität auf die Haut aufzuschütten.
Die kupferhaltige pharmazeutische Zusammensetzung kann die Form eines Gels, einer Salbe, einer Paste oder einer Emulsion, wie z.B. einer Creme oder Lotion, aufweisen, jedoch besitzt die Zusammensetzung vorzugsweise die Form einer Flüssigkeit, welche die Kupferverbindung entweder in Lösung oder in Suspension enthält. Flüssige Zusammensetzungen werden bevorzugt, da sie leicht anwendbar sind, beispielsweise weil sie leicht abgemessen und aufgebracht werden können. Lösungen werden besonders bevorzugt, da sie bei der überführung der Kupferverbindung in die Haut äußerst wirksam sind.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete kupferhaltige Verbindung ist vorzugsweise ein Kupfersalz, ein Kupferkomplex oder eine Organokupferverbindung mit pharmazeutischer Anwendbarkeit. Im allgemeinen wurde festgestellt, daß ionisches Kupfer gemeinsam mit pharmazeutisch zulässigen Anionen in Form eines einfachen Salzes und Kupfer gemeinsam mit pharmazeutisch zulässigen Anionen in Form eines anionischen Komplexes besonders für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist. Geeignete Anionen sind pharmazeutisch zulässige anorganische Anionen, wie z.B. Chlorid, Bromid, Nitrat, Sulfat und Phosphat, sowie pharmazeutisch zulässige organische Anionen, wie z.B. Acetat, Benzoat, Succinat, Maleat, Ascorbat, Butyrat, Glycinat, Lactat, Laurat, Oleat, Naphthenat, Palmitat, Stearat, Tartrat und Salicylat.
Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen das Kupfer im positiv einwertigen Oxydationszustand, weshalb Kupfer(I)-salze und Cuprat(I)-Komplexe für· die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren, bevorzugt werden.
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Wenn das Kupfer die Form eines anionischen Komplexes aufweist, dann sind die anionischen komplexen Ionen mit äqui-,valenten Konzentrationen von Kationen verknüpft. Die Natur der assoziierten Kationen ist nicht kritisch, solange sie pharmazeutisch zulässig sind. Geeignete Kationen sind beispielsweise Wasserstoff-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammöniumionen. Zusätzlich können solche anionischen Komplexe ggf. pharmazeutisch zulässige nicht-ionische Liganden enthalten, wie z.B. Schwefeldioxid oder nichtionische organische Verbindungen.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Träger sind vorzugsweise ein oder mehrere der folgenden pharmazeutisch zulässigen Flüssigkeiten: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Xylole, Toluol und aromatische Kohlenwasserstoff fraktionen mit einem Siedepunkt von 130 bis 25O°C; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Cg-C- Paraffine, Cycloparaffine und Naphthene; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Äthylendichlorid; Ketone, wie z.B. Cyclohexanon, Methyl-äthyl-keton und Diäthylketon; Ester, wie z.B. Niederalkylsalicylate, Niederalkylbenzoate, Fettsäureester und Glykol- und Glycerinester; Alkohole, wie z.B. kurzkettige (C^-C·]„) un(^ langkettige (c-]2~C2O^ Alk°h°le, wie z.B. Butanol, Isopropanol, Amylalkohol und Cetylalkohol; Glykole, wie z.B. Monopropylenglykol; (Poly)alkylenglykole, wie z.B. Oligomere und Polymere, die durch Kondensation von Äthylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid oder Gemischen derselben erhalten werden, und Blockkopolymere, die Blöcke von kondensiertem Äthylenoxid, Propylenoxid und/oder Butylenoxid enthalten; Ester der oben erwähnten (Poly)alkylenglykole, wie z.B. Kondensationsprodukte von Fettsäuren mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon; Äther der oben erwähnten (Poly)alkylenglykole, wie z.B. die Kondensationsprodukte von Alkoholen und Phenolen mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon;. Amin-
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alkoxylate, wie z.B. die Kondensationsprodukte von Ammoniak, Alkylaminen oder Dialkylaminen mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon; Äther und cyclische Äther, wie z.B. Diisopropyläther und Tetrahydrofuran; Amide, wie z.B. Fettsäureamide und deren Alkoxylate und Dimethylformamid; Sulfone, wie z.B. Dimethylsulfon oder SuIfolan; und Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid. .
Der jeweils verwendete Träger hängt weitgehend von der Natur der kupferhaltigen Verbindung in der Zusammensetzung und in gewissem Ausmaß auch von der Natur der Haut des durch topische Anwendung der Zusammensetzung zu behandelnden Tiers ab. Da die Zusammensetzung vorzugsweise die Form einer Flüssigkeit aufweist, welche die Kupferverbindung in Lösung enthält, ist der gewählte Träger vorzugsweise ein pharmazeutisch zulässiges Lösungsmittel für die Kupferverbindung.
Bevorzugte Träger sind solche Flüssigkeiten, die zweckmäßig als (Poly)äther bezeichnet werden und die durch Kondensation eines Alkylenoxids, das aus Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid und Gemischen davon ausgewählt ist, mit einer Verbindung, die aus Wasser, C._24-Alkoholen, C7-24-Phenolen, Ammoniak, C..-.-Alkyl-* und-Dialkylaminen, C1-24-Carbonsäuren und Gemischen davon ausgewählt ist, erhalten werden. Geeignete (Poly)äther sind beispielsweise pharmazeutisch zulässige Flüssigkeiten, wie z.B. (Poly)alkylenglykole, die durch Kondensation von Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Kondensation von zwei oder mehr dieser Alkylenoxide gebildet werden; Alkoholalkoxylate, die durch Alkoxylierung eines aliphatischen Alkohols, der 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Alkoxylierung eines aliphatischen Alkohols, der 1 bis 24 Kohlenstoffatome·aufweist, mit zwei oder mehr dieser Alkylenoxide gebildet wer-
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den; PIkyIphenolalkoxylate, die durch Alkoxylierung eines Alkylphenols, das 7 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Alkoxylierung eines Alkylphenols, das 7 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit zwei oder mehr dieser Alkylenoxide gebildet werden; Aminalkoxylate, die durch Alkoxylierung von Ammoniak oder eines primären , oder sekundären Alkylamins/ das 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Alkoxylierung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Alkylamins, das 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit zwei oder mehr dieser Alkylenoxide erhalten werden; Fettsäurealkoxylate, die durch Alkoxylierung einer Fettsäure, die 1 bis 24 Kohlenstoff atome enthält, mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Alkoxylierung einer Fettsäure, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit zwei oder mehr dieser Alkylenoxide oder durch die Veresterung einer Fettsäure, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, oder eines Säurehalogenids oder eines Niederalkylesterderivats davon mit (Poly)alkylenglykol (wie weiter unten definiert) gebildet werden; Fettsaureamidalkoxylate, die durch Alkoxylierung eines Fettsäureamids, das 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, mit Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid oder Gemischen davon oder durch stufenweise Alkoxylierung eines Fettsäureamids, das 1 bis 24 Kohlenstoff atome enthält, mit zwei oder mehr dieser Alkylenoxide oder durch Umsetzung einer Fettsäure, die 1 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, oder eines Säurehalogenids oder niederen Alkylesterderivats davon mit einem primären oder sekundären Aminalkoxylat, das durch Alkoxylierung von Ammoniak oder einem primären Amin erhältlich ist, gebildet werden; und anorganische Esterderivate, wie z.B. SuIfat- und Phosphatesterderivate, der oben erwähnten (Poly.) alkylenglykole, Alkoholalkoxylate, Phenolalkoxylate, Aminalkoxylate, Fettsäurealkoxylate oder Fettsäure-(Poly)alkylenglykol-Ester und Fettsaureamidalkoxylate.
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Bevorzugte (Poly)ätherträger sind die (Poly)alkylenglykole und die Alkoholalkoxylate und insbesondere pharmazeutisch zulässige Kondensate aus 1 Mol eines aliphatischen c-i~C2o" Alkohols mit 1 bis 30 Mol eines Alkylenoxide, das aus Äthylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid ausgewählt ist; pharmazeutisch zulässige statistische oder stufenweise Cokondensate von 1 Mol eines aliphatischen C^-C^Q-Alkohols mit insgesamt zwei oder mehr Alkylenoxiden, die ausgewählt sind aus Äthylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid; und pharmazeutisch zulässige Poly(propylenoxy)-poly(äthylenoxy)glykol-Blockkopolymere, die Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1 000 bis 3 000 enthalten, das mit einer Menge Äthylenoxid im Bereich von 10 bis 70 Gew.-% des gesamten Blockkopolymers kondensiert ist.
Typische Beispiele von bevorzugten (Poly)äthern sind pharmazeutisch zulässige (Poly)äther,-die aus folgendem ausgewählt sind: Methanol, das mit 1 bis 3 Mol Äthylenoxid kondensiert ist; Äthanol, das mit 1 bis 3 Mol Äthylenoxid kondensiert ist; Butanol, das mit 1 bis 4 Mol Äthylenoxid kondensiert ist; Methanol, das stufenweise oder statistisch mit 2 bis 6 Mol Äthylenoxid und 2 bis 6" Mol Propylenoxid kondensiert ist; gesättigte, verzweigte oder lineare aliphatische C4-C9-AIkOhOIe, die mit 2 bis 10 Mol Äthylenoxid und ggf. weiter mit 2 bis 10 M.ol Propylenoxid oder Butylenoxid kondensiert sind; verzweigte oder lineare C10-C20-Alkohole, die mit 4 bis 30 Mol Äthylenoxid und ggf. mit 2 bis 20 Mol Propylenoxid oder Butylenoxid kondensiert sind; C4-C2O-Alkylphenole, Cg-C-Q-Fettamide, co~C20~ Fettamine oder Diphenylolpropan, jeweils kondensiert mit 4 bis 20 Mol Äthylenöxid und ggf. kondensiert mit 4 big 20 Mol Propylenoxid oder Butylenoxid; Polypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 900-4000, das mit 10 bis 90 % des gesamten Molekulargewichts mit Äthylenoxid kondensiert ist; und Derivate davon, die beispielsweise durch Veresterung mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden.
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Besonders bevorzugte (Poly)äther sind flüssige Alkoholalkoxylate, die ausgewählt sind aus den Produkten der Kondensation von aliphatischen C, ß-Alkoholen mit ein oder mehreren Alkyienoxiden, die ausgewählt sind aus Äthylenoxid und Propylenoxid in einem Molverhältnis von 1:10. Besonders bevorzugte (Poly)äther sind die Alkoholalkoxylate 2-Äthoxyäthanol und das Produkt der stufenweisen Kondensation von 1 Mol Methanol mit 4 Mol Äthylenoxid und 2 Mol Propylenoxid.
Bevorzugte Träger sind außerdem aliphatische Kohlenwasserstoff lösungsmittel einschließlich derjenigen Kohlenwasserstoff lösungsmittel, die geradkettige Paraffine, Isoparaffine und Cycloparaffine sowie Gemische davon enthalten.
Zusätzlich zur kupferhaltigen Verbindung und zum Träger, welcher einen Durchgang des Kupfers durch die Haut des Tiers bewirkt, kennen die pharmazeutischen Zusammensetzungen Zusätze zur Erleichterung ihrer Anwendung enthalten. Beispielsweise können die Zusammensetzungen folgendes enthalten: Eindickungsmittel zur Erhöhung der Viskosität der Zusammensetzung und zur Verzögerung oder Verhinderung des Ablaufens der Zusammensetzung vom Tier; oberflächenaktive Mittel zur Verbesserung des Kontakts zwischen der Zusammensetzung und der Haut des Tiers; Stabilisierungsmittel zur Verbesserung der Lagerfähigkeit der kupferhaltigen Verbindung und/oder der Zusammensetzung insgesamt; und antiinflammatorische Mittel zur Verhinderung oder zur Erleichterung unerwünschter Hautreaktionen/ die durch die kupferhaltige Verbindung oder den Träger verursacht werden könnten.
Oberflächenaktive Mittel, die in den Zusammensetzungen verv/ondet werden können, sind pharmazeutisch zulässige Materialien, die verschiedentlich Netzmittel, Emulgiermittel
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und Dispergiermittel genannt werden. Geeignete oberflächenaktive Mittel können aus nicht-ionischen Verbindungen ausgewählt werden, wie z.B. den Kondensationsprodukten von Fettalkoholen, Alkylphenolen, Fettsäuren, Fettaminen und Fettsäureamiden mit Äthylenoxid, den Fettsäureestern und Alkylatherη von Zucker und mehrwertigen Alkoholen und deren Xthoxylatderivaten und den BlocJckopolymeren von Äthylenoxid und Propylenoxid. Viele dieser oberflächenaktiven Mittel können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen sowohl als oberflächenaktive Mittel als auch als Träger wirken. Andere geeignete oberflächenaktive Mittel können ausgewählt werden aus ionischen Verbindungen, wie z.B. anionischen Verbindungen, beispielsweise Seifen, Fettalkoholsulfatestern, Alkylsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, Alkylnaphthalinsulfonaten und Alkylsulfosuccinaten, sowie kationischen Verbindungen, beispielsweise quaternären Alkylammoriiumsalzen.
Andere Zusätze, die dazu verwendet werden können, der Zusammensetzung eine geeignete hydrophobe Balance zu geben . -. und den Kontakt der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit der Haut zu unterstützen, sind tierische Fette oder Wachse, wie z.B. Lanolin, Mineralöle, wie z.B. flüssiges Paraffin oder Lackbenzin, pflanzliche Öle, wie z.B. MaisQl, Erdnußöl, Olivenöl und Ricinusöl, und Polymere, wie z.B. Polyisobuten.
Zusammensetzungen, die sich für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren eignen, sind solche "Kupfer-in-Polyäther"-Zusammensetzungen, die in der AU-PA 11 226/76 beschrieben sind. In diesen Zusammensetzungen liegt das Kupfer vermutlich in Form eines Natrium-chlorocuprat(I)-Komplexes vor, jedoch ist die genaue Natur dieses Komplexes nicht bekannt, weshalb die erwähnte Theorie nicht als einschränkend aufzufassen ist. ■ *. ' .
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Die Kupfer-in-Polyäther-Zusammensetzungen, die in der AU-PA 11 226/76 beschrieben sind, eignen sich besonders dazu, Kupfer durch die Haut hindurchzuführen, wodurch der Kupfermangel behoben wird. Jedoch sind die Zusammensetzungen weiterhin so formuliert, daß sie eine geeignete Viskosität und h/\ drophile-lipophile Balance für die Verwendung als Aufgießmittel besitzen.
Eine bevorzugte Zusammensetzung für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren enthält Kupfer(I) gemeinsam mit Halogenidionen, einen Träger, der sich aus einem (PoIy)-äther und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel zusammensetzt, und ein oberflächenaktives Mittel. Die Zusammensetzung kann ggf. weitere Zusätze enthalten, die ausgewählt sind aus (Poly)äthern, Kohlenwasserstofflösungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Mineralölen, pflanzlichen Ölen und Eindickungsmitteln.
Geeignete Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung, die mit Kupfer(I)-chlorid und einem Alkali- oder Erdalkalimetallchlorid gesättigt ist, mit einem (Poly)äther extrahiert und hierauf den Extrakt weiter nach Bedarf mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel und einem weiteren (Poly)äther formuliert.
Beispielsweise ergibt die Extraktion einer wäßrigen Lösung, die sowohl mit Kupfer(I)-chlorid als auch mit Natriumchlorid gesättigt ist, mit e'inem Polyäther, der durch stufenweise Kondensation von Methanol mit.Äthylenoxid und Propylenoxid in einem Molverhältnis von 1:4:2 erhalten worden ist,eine Polyätherlösung, die bis zu 10 Gew.-% Kupfer enthält. Ein solcher Extrakt eignet sich besonders für die Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, da die hohe Kupferkonzentration die Formulierung einer Zusammensetzung mit einem niedrigeren'Kupfergehalt ermöglicht, welche sich als Aufgießmittel eignet. Der
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Kupfergehalt, die hydrophile-lipophile Balance und die Viskosität des Extrakts können durch Zusatz von Kohlenwasserstoff lösungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Mineralölen, pflanzlichen Ölen, Eindickungsmitteln und (PoIy)-äthern nach Bedarf eingestellt werden.
Bevorzugte Zusammensetzungen, die Kupfer(I) gemeinsam mit Chloridionen, einem Träger aus einem (Poly)äther und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel sowie ein oberflächenaktives Mittel enthalten, können auch dadurch hergestellt werden, daß man:
a) ein Gemisch aus Kupfer(II)-chlorid-dihydrat in einem (Poly)äther sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht aussetzt; oder
b) ein Gemisch aus Kupfer (I)-chlorid in einer Flüssigkeit", die sich aus einem (Poly)äther und Wasser zusammensetzt, auflöst; und
c) die so erhaltene Kupfer-in-(Poly)äther-Lösung in der im vorstehenden Absatz beschriebenen Weise formuliert.
Bei einigen der bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden und die Kupfer(I) in (Poly)äther enthalten, wird es bevorzugt, das Kupfer im positiv einwertigen Oxydationszustand zu halten. Dies kann dadurch erreicht werden, daß man einen Luftkontakt mit den Zusammensetzungen ausschließt oder daß man, wenn eine Oxydation bereits eingetreten ist, die durch eine Änderung im Aussehen der Lösung von einem farblosen in einen immer dunkleren Gelb- und Braunton angezeigt wird, die Lösung in einem zugestöpselten Behälter aus einem klaren Glas dem Sonnenlicht aussetzt. Wenn .bevorzugt, dann kann die Oxydation des einwertigen Kupfers in der Zusammensetzung dadurch verhindert werden, daß man ein pharmazeutisch zulässiges Reduktionsmittel zusetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind' Schwefeldioxid,' Natriummetabisulfit, Ammoniumbisulfit u. dgl. Das als äquivalentes -
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Schwefeldioxid ausgedrückte Reduktionsmittel kann im Bereich von 0,05 bis 15 Gew.-% liegen und liegt typischerweise im Bereich vori'0,05 bis 1,0 Gew.-%. In Gegenwart von Sonnenlicht wirkt der Polyäther als Reduktionsmittel.
Der pfl der beim erfindungs gemäß en Verfahren verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen kann innerhalb weiter Grenzen gemäß der Art der Anwendung verändert werden. Um jedoch Unannehmlichkeiten bei dem Tier geringzuhalten, hat es sich gezeigt, daß ein pH im Bereich von 1 bis 9 zufriedenstellend und ein pH von 2 bis 4 bevorzugt ist.
Die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Menge an Kupferverbindung, Träger und Zusätzen hängt weitgehend von der ausgewählten Kupferver-" bindung und dem Verfahren des Aufbringens der Zusammensetzung ab. Als allgemeine Regel kann jedoch die Zusammensetzung 0,01 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise^,1 bis 1 Gew.-%, Kupfer, 5 bis 99,95 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 99,5 Gew.-%, Träger und 0 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, der Zusätze enthalten.
•Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die pharmazeutische Zusammensetzung topisch angewendet. So können die Zusammensetzungen in Form einer Lösung oder einer Suspension angewendet oder weiter in Gele, Cremes, Pasten und Lotionen formuliert werden. Jedoch besitzt die bevorzugte Zusammensetzung die Form einer Lösung, die sich zum Aufbringen als Aufgießmittel eignet.
Eine Lösung, die sich für die Verwendung als Aufgießmittel eignet, kann wie oben beschrieben formuliert werden.
Ein Gel kann dadurch erhalten werden, daß man einer oben definierten Zusammensetzung ein Gelierungsmittel zusetzt. Beispiele für geeignete Gelierungsmittel- sind Carboxypoly-
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raethylen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Cellulosederivate, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyläthyl- oder Natriumcarboxymethylcellulose, Alginate, Bentonite und Silica.
Eine Salbe kann dadurch erhalten werden, daß man eine oben definierte Zusammensetzung in einer praktisch unmischbaren organischen Phase, wie z.B. weiches Paraffin, ggf. in Anwesenheit eines Emulgators und/oder Eindickungsmittels, wie z.B. Sorbitanmonostearat, dispergiert.
Eine Paste kann dadurch erhalten werden, daß man eine oben definierte Zusammensetzung mit einem festen Material, wie z.B. Magnesiumstearat, Zinkoxid, einem Silicat oder Stärke, eindickt.
Emulsionen, wie z.B. Cremes oder Lotionen, können dadurch erhalten werden, daß man eine oben definierte Zusammensetzung mit einem geeigneten Emulgierungssystem mischt.
Die Zusammensetzungen können außerdem andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, welche durch die Haut absorbiert werden kennen und die Gesundheit des Tiers fördern. Solche Bestandteile sind z.B. Anthelmintika, wie z.B. Tetramisol und dessen linksdrehendes Isomer, sowie Pestizide, von denen bekannt ist, daß sie Ektoparasiten, wie z.B. Läuse, Zecken, Bremsen und andere lästige Fliegen, systemisch bekämpfen. Hierunter fallen auch die bekannten Organophcsphorpestizide Pyrethrin und Pyrethroid. Herkömmliche Zusätze, wie z.3. Stabilisierungsmittel, Pigmente und Substanzen, welche andere Tiere daran hindern, die Zusammensetzung von der Haut des behandelten Tiers abzulecken, können in den Zusammensetzungen ebenfalls verwendet werden.
Wie bereits erörtert, wird beim bevorzugten erfindungsgemäßen
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Verfahren die pharmazeutische Zusammensetzung als Aufgießmittel verabreicht. Die Dosierungsrate hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, wie z.B. der Geschwindigkeit des Durchgangs des Kupfers durch die Haut und damit der Natur der kr?ferhaltigen Verbindung, dem Träger, der speziell angewendeten Formulierung und dem zu behandelnden Tier. Im allgemeinen sind jedoch geeignete Dosierungsraten 1 mg bis 1 g Kupfer je Anwendung. Der Zweckmäßigkeit halber wird das Volumen der Zusammensetzung im Bereich von 1 bis 100 ml liegen, wobei der Prozentsatz des Kupfers in der Formulierung so eingestellt werden kann, daß die gewünschte Dosis in einem zweckmäßigen Volumen der Zusammensetzung verabreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann zur Behandlung eines Kupfermangels bei einer großen Reihe von warmblütigen Tieren verwendet werden, wie z.B. Haus- und Stalltiere, beispielsweise Schweine, Hunde, Katzen, Pferde,' Ziegen und insbesondere Wiederkäuer, beispielsweise Rinder und Schafe. Es kann auch dazu verwendet werden, Labortiere zu behandeln, wie z.B. Ratten, Mäuse und Meerschweinchen. Auch die Behandlung von Menschen ist möglich;
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Behandlung eines Kupfermangels bei Rindern, bei denen das Aufbringen besonders leicht·und die Sicherheit besonders gut ist. Bei der Behandlung von Rindern wurde gefunden, daß Zusammensetzungen, die 0,1 bis 1,0 % G/V Kupfer, vorzugsweise 0,3 bis 0,6 % G/V Kupfer enthalten, besonders geeignet sind. Die verbesserte Sicherheit des erfindungsgemäßen Verfahrens ergibt sich daraus, daß an das Tier mindestens die 5fache Dosis, die üblicherweise bei einer .Injektion verabfolgt wird, ohne merkliche schädliche Einflüsse auf die Gesundheit des Tiers verabfolgt werden kann.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu 1 1 einer gesättigten Natriumchloridlösung wurden 100 g gereinigtes Kupfer(I)-chloridpulver zugegeben. Zur Verhinderung einer Oxydation wurde das erhaltene Gemisch dadurch gerührt, daß Stickstoff hindurchgeleitet wurde, bis das Kupfer (I) -chlor id vollständig aufgelöst war. Dann wurde ausreichend Schwefeldioxid der Lösung zugegeben, so daß eine Konzentration von annähernd 0,5 g/l Schwefeldioxid erhalten wurde. Diese Lösung wurde dann mit 1 1 eines Polyäthers extrahiert, der durch stufenweise Kodensation eines Mols Methanol mit 4 Mol Äthylenoxid und 2 Mol Propylenoxid er-" halten worden war. Die Phasen wurden trennen gelassen, und die farblose Polyätherschicht wurde abgetrennt und in einem gut verstopselten, mit Stickstoff gefüllten Behälter gelagert, um einen Luftzutritt zu verhindern.
Beispiel 2
Kupfer(I)-chlorid wurde bis zur Löslichkeitsgrenze in einer Lösung aufgelöst, die mit Natriumchlorid und Schwefeldioxid bei Raumtemperatur gesättigt war. Proben dieser Lösung wurden mit den Polyäthern von Tabelle I durch das folgende allgemeine Verfahren behandelt, um einwertiges Kupfer in den organischen Polyäther zu extrahieren.
20 ml einer Probe der obigen gesättigten Lösung wurden mit 20 ml Polyäther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Phasen wurden trennen gelassen, und die Polyätherschicht wurde abgetrennt und in einem gut verstopselten, mit Stickstoff gefüllten Behälter gelagert, um einen Luftzutritt zu verhindern. " *.
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TABELLE 1
Versuch
Polyäther
"Ucon" 660 ("ücon" ist ein eingetragenes Warenzeichen für einen polyalkoxylierten Alkohol) .
Ein stufenweises Kondensat aus 4 Mol Äthylenoxid und 4 Mol Propylenoxid mit 1 Mol Methanol.
Ein Kondensat aus 11" Mol Äthylenoxid mit 1 Mol Nonylphenol.
Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1500.
Ein stufenweises Kondensat aus 4 Mol Äthylenoxici und 3 Mol Propylenoxid mit 1 Mol Methanol.
Ein stufenweises Kondenscit aus 4 Mol Äthylenoxid und 5 Mol Propylenoxid mit 1 Mol Äthanol.
Beispiel 3
13,5 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat wurden in 100 ml Polyäther teilweise aufgelöst, welcher durch stufenweise Kondensation von 1 Mol Methanol mit 4 Mol Äthylenoxid und Mol Propylenoxid herg@@t©llt worden war, Da§ erhalten© Gemisch wurde in einer zugestöpselten klaren Glasflasche dem direkten Sonnenlicht ausgesetzt. Nach einer Belichtung durch die Sonne während ungefähr 50 st unter gelegentlichem Schütteln war das gesamte Kupfer(II)-chlorid aufgelöst. Die ursprünglich dunkelbraune Lösung war allmählich heller
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geworden, bis eine klare farblose Lösung erhalten worden war. Polarografische Analyse zeigte, daß das in der PoIyätherlösung vorhandene Kupfer sich im einwertigen Zustand befand.
Zusammensetzungen mit einer niedrigeren Konzentration an einwertigem Kupfer wurden dureh ein Verfahren hergestellt, das dem oben beschriebenen analog war, wobei die Auflösung des Kupfer(II)-Chlorids und seine Reduktion zu Kupfer(I)-chlorid mit einer höheren Geschwindigkeit abliefen.
Beispiel 4
13,4 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat wurden zu 86,6 g "Teric" PE62 ("Teric" ist ein eingetragens Warenzeichen) zugegeben. Bei diesem Produkt handelte es sich um ein Polypropylenglykol/Polyäthylenglykol-Blockkopolymer mit einem Polypropylenglykolblock eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 1600 bis 1900, der mit einer Äthylenoxidmenge von 10 bis 30 Gew.-% des gesamten Moleküls kondensiert war. Das Kupfersalz löste sich langsam, wobei eine sehr dunkle, nahezu schwarze Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde in einer klaren Glasflasche dem direkten Sonnenlicht ausgesetzt. Bei der Bestrahlung mit dem Sonnenlicht hellte sich die Lösung allmählich in eine klare blaßgelbe Farbe auf.
Beispiel 5
Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei "Teric" PE64 verwendet wurde. Bei diesem Produkt handelte es sich um ein Polypfopylenglykol/Polyäthylenglykol-Blockkopolymer mit einem Polypropylenglykolblock eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 1600 bis 1900, der mit einer Äthylenoxidmenge von 30 bis 50 Gew.-% des gesamten Moleküls, kondensiert war. Auch hier hellte sich die zunächst dunkelbraune bis schwarze Lösung bei Belichtung durch Sonnenlicht allmählich auf, wo-
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bei eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. Beispiel 6
25 g "Teric" 12A23, ein Alkoholäthoxylat, bestehend aus einem Alkohol mit einer durchschnittlichen Kohlenstoffkette von 12, der mit durchschnittlich 23 Mol Äthylenoxid kondensiert ist, wurden mit heißem Wasser auf 100 ml verdünnt. Bein Abkühlen des Gemischs bildete sich ein extrem dickes Gel. Das Gel wurde durch Zusatz von 27 g Natriumchlorid gebrochen, wobei eine viskose Flüssigkeit erhalten wurde.
Etwas Schwefeldioxid wurde durch die wäßrige Lösung hindurchgeblasen, und dann wurden 1,5 g Kupfer(I)-chlorid zur Lösung zugegeben. Das Kupfer(I)-chlorid löste sich, und das Gemisch trennte sich in zwei Phasen, wobei von der unteren wäßrigen Phase etwas Natriumchlorid auskristallisierte. Die obere blaßgelbe organische Phase wurde abgetrennt. Analyse zeigte, daß sie 1,2 % G/V Kupfer enthielt.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß die Menge Natriumchlorid, welche dem "Teric" 12A23-Wassergel zugesetzt wurde, auf 10 g verringert wurde. Das Kupfer(I)-chlorid löste sich leicht bei Zusatz der wäßrigen Lösung. Es_ trat keine Phasentrennung auf.
Beispiel 8
4,2 g Kupfer(I)-chlorid wurden in einer Lösung von 11g Natriumchlorid und 1,2 g Natriummetabisulfit in 30 ml Wasser aufgelöst. Das Volumen der Lösung wurde durch Zusatz von Wasser auf 40 ml eingestellt, und die Lösung wurde dann mit 10 ml Cyclohexanon extrahiert. '
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Bei Analyse des Cyclohexanonextrakts wurde festgestellt, daß er 2,8 % G/G Kupfer enthielt.
3eispiel 9
14,0 g Kupfer(I)-chlorid wurden zu einem Gemisch aus 8,3 g Natriumchlorid 3,0 g Natriummetabisulfit und 12,5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde dann mit "Teric" 402 auf ein Volumen von 100 ml gebracht. Dieses Produkt ist ein Alkoholalkoxylat, das durch stufenweise Kondensation von Methanol mit Äthylenoxid und dann Propylenoxid im Molverhältnis von 1:4:2 erhalten wird. Das Gemisch wurde unter Rühren erwärmt, bis eine klare, nahezu farblose Lösung erhalten worden war.
Beispiel 10
11,0 g Kupfer(I)-chlorid wurden in einer Lösung von 27 g Natriumchlorid und 2,5 g Natriummetabisulfit in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 30 ml "Teric" 402 extrahiert, und die organische Schicht wurde abgetrennt und durch Zentrifugieren geklärt. Bei Analyse wurde festgestellt, daß das "Teric" 402 8,9 % G/G Kupfer enthielt.
Bei sDiel 11
Dieses Beispiel erläutert die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Erhöhung des Blutkupferspiegels in Tieren.
Die gemäß Beispiel 10 hergestellte Kupfer-in-Polyäther-Lösung wurde mit "Teric" 402 verdünnt, so daß eine Lösung erhalten wurde, die 0,63 % 'G/V Kupfer enthielt. .51 ml der verdünnten Losung wurden dann während eines Zeitraums·' von 6 st auf geschorene Bereiche der Rücken, von drei' Ratten -
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aufgebracht, d.s. annähernd 17 ml je Ratte. Eine Vergleichsgruppe von drei Ratten wurde in ähnlicher Weise mit 55 ml "Teric" 402 behandelt.
Zv7ei Tage nach der Behandlung wurden die Tiere getötet, und zusammengefaßte Blutproben aus einer jeden Behandlungsgruppe wurden auf Kupfer analysiert. Das Blut der mit der Kupfer-in-Polyärher-Zusammensetzung behandelten Ratten enthielt 3,1 ppm Kupfer, während das Blut der Vergleichsgruppe nur 1,8 ppm Kupfer enthielt.
Beispiel 12
Dieses Beispiel erläutert die Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Behandlung eines Kupfermangels bei Rindern.
Die gemäß den Beispielen 1 und 3 oben hergestellten Kupferin-Polyäther-Lösungen wurden auf Kupfergehalt analysiert und dann mit Polyäther nach Bedarf so verdünnt, daß Lösungen erhalten wurden, die 0,9 % G/V Kupfer enthielten. Vier Kälber, deren Blutkupferspiegel 7 Tage · vor, 2 Tage vor und kurz vor der Behandlung ermittelt worden war, wurden dann mit den Lösungen in der folgenden Weise behandelt.
Kalb 1 wurde durch topisches Aufbringen von 27 ml der 0,9 % G/V Kupferlösung, die durch Verdünnen des Kupfers in der Polyätherzusammensetzung von Beispiel 3 hergestellt worden war, behandelt.
Kalb 2 wurde durch topisches Aufbringen von 27 ml der 0,9 % G/V Kupferlösung, die durch Verdünnen des Kupfers in der Polyätherzusammensetzung von Beispiel 1 hergestellt worden war, behandelt.
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Kalb 3 wurde durch topisches Aufbringen von 67 ml der 0,9 % G/V Kupferlösung, die durch Verdünnen des Kupfers in der Polyätherzusammensetzung von Beispiel 3 hergestellt worden war, behandelt.
Kalb 4 wurde durch topisches Aufbringen von 67 ml der 0,9 % G/V Kupferlösung, die durch Verdünnen des Kupfers in der Polyätherzusammensetzung von Beispiel 1 hergestellt worden war, behandelt.
Die vor und nach der Behandlung mit den Kupferaufgießpräparaten gemessenen Blutkupferspiegel der vier Kälber sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
Tag
-7		 43 TABELLE 2 ,53 Tag 0 52 +
St		 6 (pg/ml) + 74 Tag
+28
O1 r40 ,47 0 52 o, 66 Tag
+1		 72 0,74
Kalb
Nr.		 0 r15 ,21 O1 24 O, 65 0,65 60 0,80
0 30 Blutkupferspiegel ,39 O1 43 o, 41 0,57 Tag
+7		 09 0,48
1 0 Tag
-2		 0 O, 58 0,41 0, 0,87
2 0 0,56 o,
3 0 0,
4 O 1,
0
0,5 bis 1,5 ug/ml wird als der "normale" Blutkupferspiegel angesehen.
Beispiel 13
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von kupferhaltigen Zusammensetzungen, die sich zum topischen Aufbringen auf Rinder eignen. - .
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55 g Natriumchlorid wurden in Wasser aufgelöst, das Volumen der Lösung wurde auf 200 ml eingestellt, und 5 g Natriummetabisulfit wurden der Lösung zugegeben. 21 g Kupfer-(T)-chlorid wurden dann zugegeben, und die klare, dunkle rot-braune Lösung wurde durch Zusatz von konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt.
Die wäßrige Lösung wurde in 67 ml "Teric" 402 extrahiert, und die organische Schicht wurde isoliert und durch Zentrifugieren geklärt. Der Extrakt wurde isoliert. Es wurde festgestellt, daß er äquimolare Mengen Kupfer (9,35 % G/G) und Natrium (3,24 % G/G) sowie 12,9 % G/G Wasser enthielt.
Die Kupfer-in-Polyäther-Lösung, die gemäß obiger Vorschrift hergestellt worden war, wurde unter Verwendung der in der folgenden Tabelle 3 angegebenen Reagenzien formuliert, wobei stabile Lösungen A, B und C erhalten wurden, die sich als Aufgießpräparate bei der Behandlung eines Kupfermangels bei Rindern eigneten.
TABELLE 3
Formulierungsmittel Prozent in der Formulierung C
A B 5,4
Kupferlösung 5,4 5,4 -
"Teric" 17A2 30 V/V - -
"Arlacel" C - 20 G/V 20 G/V
"Arlamol" E - - -
Lackbenzin 10 V/V - 20 V/V
"Clarisol" 315 - 20 V/V 1O.V/V
Maisöl 10 V/V 10 V/V*- auf 100
■ vol. -
2-Äthoxyäthanol auf 100 Vol. auf 100
•Vol'. .		 0,5
Endgültiger Prozent
satz Kupfer G/V		 0,5 0,5
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"Teric" 17A2 ist ein Warenzeichen für das Produkt der Äthoxylierung eines C-I7-aliphatischen Alkohols mit 2 Mol Äthylenoxid.
"Arlacel" C ist das Warenzeichen für ein oberflächenaktives Sorbitan-sesquioleet.
"Arlamol" E ist ein Warenzeichen für das Produkt der Propoxylierung von Stearinsäure mit 15 Mol Propylenoxid. "Clarisol" 315 ir.t ein Warenzeichen für ein Kohlenwasserstoff lösungsmittel, das annähernd 26 % geradkettige Paraffine, 18 % Isoparaffine und 56 % Cycloparaffine enthält.
Wenn diese Präparate A, B und C einzeln auf Rinder aufgebracht wurden, dann zeigten sie eine gute Eindringung und keine abträglichen Gewebereakticnen.
Beispiel 14
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer weiteren kupferhaltigen Zusammensetzung, die sich für topische Anwendung eignet. ^ -.
56,5 g Ölsäure wurden auf eine Temperatur von 180oc erhitzt, worauf dann 11,3 g Kupfer(II)-carbonat portionsweise zur gerührten Ölsäure zugegeben wurden und das Erhitzen und das Rühren so lange fortgesetzt wurde, bis die Reaktion zu Ende war und das gesamte Wasser und das gesamte Kohlendioxid anscheinend ausgetrieben waren.
Das Reaktxonsprodukt .wurde in Lackbenzin aufgelöst, und das Volumen wurde auf 125 ml eingestellt, so daß eine Lösung erhalten wurde, die annähernd 5 % G/V Kupfer enthielt.
Die Kupfer-in-Lackbenzin-Lösung, die gemäß obiger Vorschrift hergestellt worden war, wurde formuliert, wobei die in der folgenden Tabelle 4 angegebenen Reagenzien ver-
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wendet:-wurden. Dabei wurde eine Zusammensetzung erhalten, die sich als Aufgießmittel eignete.
TABELLE 4
Formulierungsmittel Prozent in der Formulierung
Kupferlösung
"Arlamol" E.
2-Ätnoxyäthanol
Endgültiger Prozentsatz
Kupfer G/V		 10 V/ V
20 G/V
auf 100 Vol.
0,5
Wenn die Formulierung auf ein Rind aufgebracht wurde, dann zeigte sie eine gute Eindringung und keine abträgliche Gewebereaktion.
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Claims (41)

PATENTANSPRÜCHE;
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Kupfermangels, welche auf die Haut eines warmblütigen Tiers aufgebracht werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine kupferhaltige Verbindung und pinen pharmazeutisch zulässigen Träger, der das Kupfer durch die Haut des Tiers führt, enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein pharmazeutisch zulässiges Kupfersalz, ein pharmazeutisch zulässiger Kupferkomplex oder eine pharmazeutisch zulässige Organokupferverbindung ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Kupfersalz ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Chlorid-, Bromid-, Nitrat-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Maleat-, Ascorbat-, Butyrat-, Glycinat-, Lactat-, Laurat-, Oleat-, Naphthenat-, Palmitat-, Stearat-, Tartrat- oder Salicyalatsalz von Kupfer ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung Kupfer(II)-oleat ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein anionischer Komplex von Kupfer ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch, gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein.anionischer Halogen-Kupf er-Komplex ist.
909823/0716 or1G!NAunspect6D
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Natriumchlorocuprat-Komplex ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Kupfer im positiv einwertigen Oxydationszustand befindet.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist, die ausgewählt ist aus: aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Estern, Alkoholen, Glykolen, (Poly)alkylenglykolen, (Poly)alkylenglykolestern, (Poly)alkylenglykoläthern, Äthern und cyclischen Äthern, Amiden, SuIfonen, SuIfoxiden und Gemischen davon.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus ein oder mehreren flüssigen (Poly)äthern besteht, die hergestellt werden können durch Kondensation eines Alkylenoxide aus der Gruppe Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid und Gemischen davon mit einer Verbindung aus der Gruppe Wasser, C.-.-Alkohole, C_2.-Phenole, Ammoniak, C,2 -Alkyl- und -Dialkylamine , C1-„.-Fettsäuren und Gemischen daraus.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ,daß der Träger aus ein oder mehreren flüssigen Alkoholalkoxylaten besteht, die ausgewählt sind aus den Produkten der Kondensation eines aliphatischen C1 „„-Alkohols mit ein oder mehreren Alkylenoxiden aus der Gruppe Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis des aliphatischen Alkohols zum Alkylenoxid im Bereich von 1:1 bis 1:30 liegt.·
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13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus ein oder mehreren flüssigen Alkoholalkoxylaten besteht, die ausgewählt sind aus dem Produkt der Kondensation von aliphatischen C ^-Alkoholen mit ein oder mehreren Alkylenoxiden aus der Gruppe Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis von aliphatischem Alkohol zu Alkylenoxid im Bereich von 1:1 bis 1:10 liegt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem flüssigen Alkoxylat besteht, das ausgewählt ist aus 2-Äthoxyäthanol, dem Pr.odukt der stufenweisen Kondensation von Methanol mit Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis von Methanol zu Äthylenoxid zu Propylenoxid 1:4:2 ist, und Gemischen davon.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoff lösungsmittel besteht.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Zusätze enthält, die ausgewählt sind aus oberflächenaktiven Mitteln, Visko sitätsmodifiziermitteln, pflanzlichen ölen, mineralischen Ölen und Gemischen davon.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Natrium-chlorocuprat(I)-Komplex, das Produkt der stufenweisen Kondensation von Methanol mit Äthylenoxid und Propylenoxid im Molverhältnis von 1:4:2, 2-Äthoxyäthanol, ein aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, und ein oberflächenaktives Mittel enthält.
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18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 12 Gew.-% Kupfer, 5 bis 99,95 Gew.-% Träger und 0 bis 60 Gew.-% Zusätze enthält.
19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 1 Gew.-% Kupfer, 50 bis 99,5 Gew.-% Träger und 5 bis 50 Gew.-% Zusätze enthält.
20. Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung eines Kupfermangels bei warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das warmblütige Tier topisch eine pharmazeutische Zusammensetzung aufbringt, die eine kupferhaltige Verbindung und einen pharmazeutisch zulässigen Träger, der das Kupfer durch die Haut des Tiers hindurchführt, enthält.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung aus einem pharmazeutisch zulässigen Kupfersalz, einem pharmazeutisch zulässigen Kupferkomplex oder einer pharmazeutisch zulässigen Organokupferverbindung besteht.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Kupfersalz ist.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Chlorid-, Bromid-, Nitrat-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Maleat-, Ascorbat-, Butyrat-, Glycinat-, Lactat-, Laurat-, Oleat-, Naphthenat-, Palmitat-, Stearat-, Tartrat- oder Salicylatsalz von Kupfer ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung Kupfer (II) r-oleat ist.
25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch .gekenn- zeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein anionischer Komplex von Kupfer ist.
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S
-'jt-
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein anionischer Halogen-Kupfer-Komplex ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die kupferhaltige Verbindung ein Natrium-chlorocuprat-Komplex ist.
28. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Kupfer im positiv einwertigen Oxydationszustand befindet.
29. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist, die ausgewählt ist aus: aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Estern, Alkoholen, Glykolen, (Poly)alkylenglykolen, (Poly)alkylenglykolestern, (Poly)alkylenglykoläthern, Äthern und cyclischen Äthern, Amiden, SuIfonen, SuIfoxiden und Gemischen davon.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus ein oder mehrern flüssigen (PoIy)-äthern besteht, die hergestellt werden können durch Kondensation eines Alkylenoxids aus der Gruppe Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid und Gemischen davon mit einer Verbindung aus der Gruppe Wasser, C1-24-Alkohole, C__2 .-Phenole, Ammoniak, C1--.-Alkyl- und -Dialkylamine , C1-2.-Fettsäuren und Gemischen daraus.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß -der Träger aus ein oder mehreren flüssigen Alkonölalkoxylaten besteht, die ausgewählt sind' aus den Produkten der Kondensation eines aliphatischen■
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1-20 mit ein oder mehreren Alkylenoxiden aus der Gruppe Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis des aliphatischen Alkohols zum Alkylenoxid im Bereich von 1:1 bis 1:30 liegt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus ein oder mehreren flüssigen Alkoholalkoxylaten besteht, die ausgewählt sind aus dem Produkt der Kondensation von aliphatischen C., _- Alkoholen mit ein oder mehreren Alkylenoxiden aus der Gruppe Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis von aliphatischem Alkohol zu Alkylenoxid im Bereich von 1:1 bis 1:10 liegt.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem f]üssigen Alkoxylat besteht, das ausgewählt ist aus 2-Äthoxyäthanol, dem Produkt der stufenweisen Kondensation von Methanol mit Äthylenoxid und Propylenoxid, wobei das Molverhältnis von Methanol zu Äthylenoxid zu Propylenoxid 1:4:2 ist, und Gemischen davon.
34. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoff lösungsmittel besteht.
35. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Zusätze enthält, die ausgewählt sind aus oberflächenaktiven Mitteln, Viskositätsmodifiziermitteln, pflanzlichen ölen, mineralischen Ölen und Gemischen davon.
36. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusarrirensetzung einen Natrium-chlorocuprat (I)-Komplex, <jas Produkt der stufenweisen Kondensation von Methanol mit Äthylenoxid und Propylenoxid im Molverhältnis -
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von ί:4:2, 2-Äthoxyäthanol, ein aliphatisches Kohlenwasserstoff lösungsmittel und ein oberflächenaktives Mittel enthält.
37. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,01 bis 12 Gew.-% Kupfer,
5 bis 99,95 Gew.-% Träger und 0 bis 60 Gew.-% Zusätze enthält.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,1 bis 1 Gew.-% Kupfer, 50 bis 99,5 Gew.-% Träger und 5 bis 50 Gew;-% Zusätze
enthält.
39. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung durch Schütten auf den Rücken des Tiers angewendet wird.
40. · Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß das Tier ein Wiederkäuer ist.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß der Wiederkäuer ein Rind ist.
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