DE69632257T2 - Formulierungen mit monensin - Google Patents

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sodium
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    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Basissuspensionsformulierung des Ionophorenantibiotikums Monensin, das zur Verabreichung an ein Tier geeignet ist.
  • Die Verabreichung von Ionophorenantibiotika, wie Monensin an Tiere (vorzugsweise Wiederkäuer) führt bekanntermaßen in geeigneten Dosierungen für mehrere Anwendungen zu Vorteilen. Diese umfassen die Behandlung oder Prävention von Ketose und/oder Blähungen, die Förderung der Milchproduktion, die Förderung des Milchproteingehalts in der Milch, die Förderung der Mineralienaufnahme, die Förderung der Gewichtszunahme und/oder die Förderung der Futtermittelverwertungseffizienz (bei Wiederkäuern), gewünschte Vermehrungsvorteile und Milchaustauscher. Siehe US 3 829 557 A .
  • Hintergrund
  • In diesem Zusammenhang wird auf die EP 0 139 595 A2 von Koffolk (1994) Ltd Bezug genommen, die sich auf eine flüssige Ionophorenantibiotikumzusammensetzung für Wiederkäuer und Geflügel bezieht, bei der das Antibiotikum in einem nicht toxischen, wasserlösbaren organischen Lösemittel gelöst wird und bei der Verwendung wird die entstehende Lösung mit einem flüssigen Futter, einem flüssigen Vitaminkonzentrat oder Trinkwasser gemischt. Es existieren Ansprüche bezüglich Stabilität beim Stehen für lange Zeiträume.
  • Die Zusammensetzung der EP 0 139 595 A beschreibt, dass Monensin und dessen Natriumsalz aufgrund der geringen Löslichkeit in Wasser im allgemeinen in einer trockenen Form in einem Tierfutter und/oder in trockenen Milchaustauscherzusammensetzung verwendet wird. Es wird auch erwähnt, dass dasselbe auch für ein anderes Ionophorenantibiotikum Lasalocid gilt, von dem in US 3 715 372 A berichtet wird, dass es in Wasser vollständig unlöslich ist.
  • Die Zusammensetzung der EP 0 139 595 A verwendet als organisches Lösemittel für das Ionophorenantibiotikum ein Lösemittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Propylenglycol, Glycerin, Ethanol und Isopropanol und Gemischen hiervon.
  • Das Beispiel 1 der EP 0 139 595 A beschreibt, dass 250 g eines Myzels, das 10 % Monensin enthält, bei Raumtemperatur mit 1250 cm3 Propylenglycol für 2 Stunden gemischt wird, indem man das Gemisch Ultraschall aussetzt. Es ist beschrieben, dass man 50 % des Monensins in Lösung im Propylenlycol findet.
  • Monensin ist gewöhnlich im Handel als Natriumsalz der Säure erhältlich. Natriummonensin ist in zwei Formen erhältlich, nämlich als kristalline Form oder als Mycelform. Die Mycelform weist nur etwa 20 Aktivität auf, während die kristalline Form mehr als 90 % aktives Natriummonensin enthält.
  • Der Bezug auf "Monensin" umfasst, wenn es der Zusammenhang erlaubt, alle Formen hiervon, einschließlich Monensin, Alkalimetallsalze von Monensin und Monensinester. Dies gilt auch für die anderen Ionophorenantibiotika.
  • Wir haben Monopropylenglycol als schlechtes Lösemittel für Monensin eingestuft und während wir Monopropylenglycol als Gefrierschutzmittel beschreiben, in dem das Ionophorenantibiotikum schlecht löslich ist, können wir die in Beispiel 1 in EP 0 139 595 A beschriebene Löslichkeit bestätigen, wenn sie durch Ultraschall oder Erhitzen erreicht wird.
  • Es wurde jedoch festgestellt, dass es möglich ist, in eine wässrige Suspension Monopropylenglycol als Gefrierschutzmittel aufzunehmen, ohne dass ein stabil suspendiertes Monensin aus dem wässrigen System vom organischen Gefrierschutzmittel signifikant aufgenommen wird. Dies tritt trotz des Ef fekts auf, dass ein organisches Lösemittel, wie Methanol, es erlaubt, Monensin aus der Lösung ausfallen zu lassen, falls Wasser zugegeben wird.
  • Ein organisches Gefrierschutzmittel ist in einem solchen wässrigen Basissuspensionskonzentrat erwünscht, da solche Konzentrate häufig in Ställen gelagert werden, die extremen Temperaturvariationen unterhalb des Gefrierpunkts des wässrigen Systems ausgesetzt sind, falls diese nicht mit einem Gefrierschutzmittel ausgestattet sind.
  • Das Einfrieren und Auftauen des Gemisches ist unerwünscht, da es die Gleichförmigkeit der Verteilung des Monensins oder eines anderen ionophoren Antibiotikums im wässrigen System beeinflussen kann. Daher ist die Einarbeitung eines Gefrierschutzmittels erwünscht.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zumindest in einem Aspekt eine wässrige Basissuspensionsformulierung, die stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin unterstützen kann, wobei der Hauptteil des Monensins im wässrigen System und nicht in einem organischen Einschluss vorhanden ist, der als Gefrierschutzmittel zugegeben wurde.
  • Es wurde auch festgestellt (unabhängig von der Anwesenheit eines Gefrierschutzmittels), dass Monensin stabil in einer wässrigen Suspension durch Xanthangummi suspendiert werden kann, das (i) die Suspension stabil hält, wenn sie nicht Scherkräften ausgesetzt wird, das aber bei Scherkräften dünnflüssig wird, (ii) das trotz Alterung nicht signifikant verdickt, (iii) zur stabilen Unterstützung einer großen Vielzahl von Spurenelementen mit biologischer Bedeutung unterstützt (speziell, falls sie in Chelatform vorkommen) und (iv) mikrobiologisch stabil ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein wässriges Basissuspensionskonzentrat, das stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin zumindest zum Teil mit Xanthangummi stabil unterstützt.
  • Es wurde festgestellt, dass es viel einfacher ist, als Netzmittel für die Mischung von Monensin ein Alkylpolyglycosid im Vergleich zu anderen Netzmitteln zu verwenden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine wässrige Basissuspensionsformulierung, die stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin unterstützt, wobei zumindest ein Teil des Antibiotikums mit Wasser in Gegenwart von Alkylpolyglycosid gemischt wurde.
  • Es wird angenommen, dass eine auf Wasser basierende Suspensionsformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen mit der verdünnten Form und deren Anwendung die Technik mit einer brauchbaren Wahl versorgt.
  • In einem ersten Aspekt besteht die Erfindung aus einer wässrigen Basissuspensionsformulierung des Ionophorenantibiotikums Monensin, das oral an einen Wiederkäuer (beispielsweise durch Einflößen) verabreicht wird, wobei die Formulierung umfasst
    • Monensin,
    • ein Alkylpolyglycosid,
    • Monopropylenglycol,
    • Xanthangummi, und
    • Wasser.
  • Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann ferner auch eines oder mehrere umfassen aus
    • (i) einem Antischaummittel oder Antischaumsystem,
    • (ii) einem Konservierungsmittel,
    • (iii) einem Bitterkeitsabschwächungsmittel, oder
    • (iv) einem pH Puffersystem.
  • Vorzugsweise kommen ein oder mehrere (vorzugsweise alle) von (i), (ii), (iii) und (iv) vor.
  • Vorzugsweise ist das Monensin in einer Menge vorhanden, die wirksam ist
    • (A) bei Rindern und Milchkühen, zur Behandlung oder Prävention von Ketose und/oder Geblähtheit, zur Steigerung der Milchproduktion, zur Steigerung des Milchproteingehalts in Milch, zur Steigerung der Mineralaufnahme, zur Steigerung der Gewichtszunahme und/oder zur Steigerung der Futterkonversionseffizienz, zur Behandlung oder Prävention von Coccidiose und/oder zur Bewirkung von Reproduktionsvorteilen und/oder
    • (B) bei Kälbern für jeden der Zwecke von (A) und/oder zumindest zum Teil als Milchaustauscher oder Additiv und/oder zur Behandlung oder Prävention der Coccidiose und/oder
    • (C) bei einem Wiederkäuer zur Kombination und/oder im wesentlichen gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Tränkekomponenten (beispielsweise Spurenelementen, MgO, Magnesiumsalzen, Zinksalzen, Pluronics, Alkoholethoxylaten und oder anderen metabolischen Zusätzen), wobei dies eine ausreichend wirksame Rolle spielt, die aus (A) und/oder (B) ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise ist das Monensin Natriummonensin.
  • Vorzugsweise beträgt die Menge an Monensin etwa 3 % G/V bis 50 % G/V (vorzugsweise 3–20 G/V und vor allem etwa 6 % G/V).
  • Vorzugsweise liegt das Monensin in einer kristallinen und/oder myzelartigen Form vor.
  • Vorzugsweise wird das Monopropylenglycol während der Formulierung in das Konzentrat so lange nicht eingearbeitet, bis eine wesentliche Stabilität des Monensins bereits im Wasser oder zumindest einem Teil des Wassers erreicht wurde.
  • Vorzugsweise umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein Simethicon-Antischaumittel (und einen Träger hierfür).
  • Vorzugsweise ist das Antischaummittelsystem Simethicon und Siliziumdoxid (vorher zusammengemischt).
  • Vorzugsweise umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein pH Puffersystem.
  • Vorzugsweise ist das Puffersystem ein Phopshatpuffersystem.
  • Vorzugsweise ist das Puffersystem wasserfreies Dinatriumphosphat und Monokaliumphosphatdihydrat.
  • Vorzugsweise umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein Konservierungsmittel (vorzugsweise mit Netzmitteleigenschaften, wie beispielsweise Dialkyldimethylammoniumbromid).
  • Vorzugsweise wird das Alkylpolyglycosid vor der Zugabe des Monensins zugegeben. Vorzugsweise umfasst die Formulierung
    Figure 00040001
    und umfasst am bevorzugtesten
  • Figure 00040002
  • In Abhängigkeit der Reinheit des Natriummonensinmaterials liegen die tatsächlichen Mengen zwischen 6,24 % G/V und 6,33 % G/V, um wirksame 6 % G/V bereitzustellen.
  • Ein alternatives Antischaummittel zum Simethicon / Siliziumdioxid-System ist ein Dimethylpolysiloxan / Polyoxyalkylen-System [Siliconglycole]. Wenn ein solches alternatives System verwendet wird, sind die verwendeten Mengen im wesentlichen so, wie sie oben angegeben wurden.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Basissuspensionsformulierung des Ionophorenantibiotikums Monensin, die zur oralen Verabreichung an einen Wiederkäuer (beispielsweise durch Einflößen) verabreicht werden kann, wobei die Formulierung umfasst:
    • (I) Monensin in (II) einem wässrigen System, das enthält
    • (i) ein Alkylpolyglycosid,
    • (ii) Monopropylenglycol,
    • (iii) Xanthangummi,
    • (iv) wahlweise ein Antischaummittel oder Antischaumsystem,
    • (v) wahlweise ein Konservierungsmittel,
    • (vi) wahlweise ein Bitterkeitsabschwächungsmittel,
    • (vii) wahlweise ein pH Puffersystem, und
    • (viii) Wasser,
    das gekennzeichnet ist durch Mischen des Monensins in ein wässriges System, das bereits etwas Monopropylenglycol, das optionale Konservierungsmittel (falls es vorkommt und einen benetzenden Effekt hat) und das Antischaummittel oder Antischaumsystem enthält, und anschließendes Mischen mit dem Endgehalt an Komponenten (wahlweise mit Vormischungen).
  • Vorzugsweise läuft das Herstellverfahren ab, wie es hierin beschrieben ist.
  • Die Formulierung der vorliegenden Erfindung findet Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Wiederkäuers bezüglich eines oder mehrerer Zustände, die vorher beschrieben wurden, oder bezüglich der vorher beschriebenen Zwecke und/oder der später beschriebenen, das die orale Verabreichung oder orale Selbstverabreichung einer wässrigen Basissupensionsformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung an das Tier umfasst.
  • Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung über Einflößen, beispielsweise vorzugsweise mittels einer Einflößvorrichtung.
  • Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung des Natriummonensins mit einer täglichen Dosis pro Wiederkäuer von 0,4 Milligramm pro kg Körpergewicht des Tieres bis 2 Milligramm pro kg Körpergewicht des Tieres.
  • Die Bezugnahme auf Formulierungen hierin schließt nicht die Einarbeitung von anderen Bestandteilen aus, wie essentiellen Mineralien etc., die brauchbarerweise gleichzeitig mit dem Monensin verabreicht werden. Siehe beispielsweise australisches Patent AU 270639 vom 6. März 1995.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Es werden nun bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme (wo dies geeignet ist) auf die begleitenden Zeichnungen gegeben, wobei die 1 ein Fließdiagramm ist, das unter Bezugnahme auf die Nummern eine bevorzugte Reihenfolge der Zugabe der angegebenen Komponenten in ein oder zwei Mischbehälter angibt, wobei die Nummernreihenfolge die Reihenfolge der Zugabe ist.
  • Bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung werden in Bezug auf Monensin beschrieben. Insbesondere wird auf eine Einarbeitung des kristallinen Natriummonensins mit etwa 6 % G/V Bezug genommen. Dies entspricht aufgrund der Verunreinigungen etwa 6,33 % G/V des im Handel erhältlichen Natriummonensins.
  • Es war jedoch primär die Absicht Natriummonensin zu verwenden und die Auflösung des Monensins wurde abgelehnt, da die Bildung einer benetzbaren Pulverformulierung einer sehr stabilen wässrigen Basisformulierung vorgezogen wurde.
  • Bei der Entwicklung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde eine große Anzahl an unterschiedlichen Mitteln ausprobiert, um eine angemessene Benetzung des Monensins sicherzustellen, wenn es mit Wasser gemischt wird. Diesbezüglich wurden Lecithine, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat und Marlon ausprobiert. Lecithine funktionierten nicht gut, Natriumlaurylsulfat und Marlon funktionierten, waren aber nicht so wirksam als Netzmittel, wie Alkylpolyglycosid.
  • Versuche, Monensin in einem organischen Lösemittel zu lösen, wie methylierten Alkoholen, bevor man es in Wasser einbrachte, wurden aufgrund des Effekts verworfen, den die Alkohole zumindest auf einige Suspensionsmittel hatten, das heißt Guargummi wurde bei der Zugabe bei Anwesenheit eines organischen Lösemittels ausgefällt. Wenn Monensin in methylierten Alkoholen zu ausschließlich Wasser gegeben wurde, fiel das Monensin selbst aus.
  • Es wurden Versuche unternommen, Mg(OH)2 + Al(OH)3 zu verwenden, aber es hat sich herausgestellt, dass die Verwendung hiervon zusammen mit Monensin zu einer ungeeigneten Suspension des Monensins in der wässrigen Phase führt.
  • Ohne den obigen Angaben zu widersprechen, Lecithine als Netzmittel zu verwenden, wurden Verbindungen vom Lecithintyp als Netzmittel für Monensin verwendet, wie Emulfuid E, Blendmax 322 und Yelkinol P. Einige sind enzymmodifizierte Verbindungen, die mit der Absicht verwendet werden, die hydrophile / lipophile Balance (das heißt HLB) der Verbindungen zu modifizieren. Ohne den früher erwähnten Versuchen zu widersprechen, benetzten die Lecithine Monensin nicht optimal, wenn sie beispielsweise mit Alkylpolyglycosid verglichen wurden. Darüberhinaus tendieren Lecithine dazu, ölig zu sein und pulverisierte Lecithine sind teuer.
  • Verbindungen vom Cellulosetyp, wie Methocel und Cellogen wurden ebenfalls als mögliche Verdicker verwendet, um Monensin in wässriger Suspension zu halten. Es wurde mit solchen Verbindungen vom Cellulosetyp eine Auftrennung festgestellt, wobei sich das Monensin abgesetzt hat. Solche Verbindungen vom Cellulosetyp neigen zu einer alterungsbedingten Verdickung, wie dies auch mit Guargummi der Fall ist.
  • Es wurden andere Suspensionsmittel und Netzmittel verwendet, beispielsweise Liposorb. Es wurde jedoch weder festgestellt, dass es als Netzmittel wirksam ist, wie Alkylpolyglycosid, noch als Suspensionsmittel, wie Xanthangummi.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Basissuspensionsformulierung, die zur Verabreichung durch eine Einflößvorrichtung geeignet ist, wie beispielsweise DRENCHMATIC® von Instrument Supplies, Corner Bryant Road and Vickery Street, Te Rapa, Private Bag 3126, Hamilton, Neuseeland oder dem PNEUMEDIC® Drench Gun System von Engineering Dynamics Ltd., PO Box 30-812, Lower Hutt, Neuseeland.
  • Mit jedem dieser Systeme ist es möglich, die wässrige Basissuspensionsformulierung der vorliegenden Erfindung zu verabreichen. Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Suspension mit einer Haltbarkeit, die ausreicht, um eine Verdünnung und eine anschließende Einflößverabreichung für einen ausgedehnten Zeitraum zu erlauben, wobei minimale Mischschwierigkeiten zum Zeitpunkt der Verdünnung und wenige Messschwierigkeiten auftreten, um sicherzustellen, dass eine effektive Dosierung des Ionophorenantibiotikums verabreicht wird.
  • Die bevorzugte Suspension gemäß der vorliegenden Erfindung ist folgende
    Figure 00070001
  • Die bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung verabreicht jedoch Monensin und speziell Natriummonensin in der kristallinen Form.
  • Kristallines Monensin kann auf mehrere Arten hergestellt werden. Ein solches Produkt ist von Eli Lilly & Co., Indianapolis, USA erhältlich oder kann durch die Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in US 4 213 966 A beschrieben sind (E.R. Squibb & Sons Inc.).
  • Für die Stabilität des Ionophorenantibiotikums ist ein alkalischer pH und vorzugsweise einer von etwa 8 bis 8,2 erwünscht. Das Phosphatlösemittelsystem puffert vorzugsweise in diesem pH Bereich.
  • Die Inhaltsstoffe
  • 1. Gefrierschutzmittel
  • Monopropylenglycol (MPG). Es wurde festgestellt, dass es angemessen als Gefrierschutzmittel funktioniert.
  • Es ist vorteilhaft, es als "Vormischung" mit DDAB (Dialkyldimethylammoniumbromid – einem Konservierungsmittel mit leichten Netzmitteleigenschaften) und Xanthangummi (dem bevorzugten wässrigen Suspendiermittel für Monensin) zu lösen.
  • Monensin ist nur sehr wenig in MPG ohne Ultrabeschallung und/oder Erhitzen löslich.
  • Da MPG gut funktioniert, sicher, gut bekannt und in der Tiergesundheitsindustrie verwendet wird, ist es das Gefrierschutzmittel der Wahl.
  • 2. Suspensionsmittel
  • Das Suspensionsmittel der Wahl ist Xanthangummi (ein Hydrokolloid), das den Vorteil hat, die Suspension zu blockieren, wenn sie nicht bewegt wird, wenn aber Bewegung erforderlich ist, wird sie durch Scherkräfte dünnflüssig. Im Gegensatz zu anderen Gummis, unterliegt es keiner altersbedingten Verdickung.
  • Xanthangummi ist weit effektiver als Guargummi und andere Gummis, die nach einer bestimmten Zeit zur Bildung eines festen Klumpens am Boden des Behälters tendieren.
  • Xanthangummi ist auch in Bezug auf die Ionen, wie MGO und ZNO sehr stabil. Darüberhinaus ist Xanthangummi mikrobiologisch stabil.
  • 3. Ionophorenantibiotikum
  • Monensin ist als Natriummonensin das bevorzugte Ionophorenantibiotikum.
  • 4. Puffersystem
  • Die Puffer können von jedem kompatiblen Puffersystem stammen, das beschrieben ist.
  • 5. Konservierungsmittel
  • Das Konservierungsmittel DDAB wird bevorzugt früh zur Formulierung gegeben, um am besten den benetzenden Effekt zusätzlich zu dessen gewünschten Konservierungseffekt auszunutzen. Seine Anwesenheit liefert ein breites Aktivitätsspektrum aus Konservierungsgesichtspunkten, wobei es gleichzeitig ein leichtes Maß an Antiblähungsaktivität aufgrund des benetzenden Effekts bereitstellt.
  • 6. Netzmittel
  • Das bevorzugte Netzmittel ist klar Alkylpolyglycosid. Dessen Molekularstruktur ist am kompatibelsten mit Monensin und ermöglicht es Monensin, früher in die wässrige Phase einzutreten, als andere getestete Mittel. Es ist erneut ein früh im Herstellungsprozess zuzugebender Inhaltsstoff.
  • 7. Antischaummittel
  • Das bevorzugte Antischaummittel ist vorzugsweise Gensil, eine Emulsion aus Simeticon und Siliziumioxid.
  • In den später beschriebenen Bespielen, die aus verschiedenen hergestellten Formulierungen bestehen, sind alle Prozentanteile auf G/V Basis angegeben und in jedem Fall sind die Formulierungen so ausgelegt, dass sie einen Natriummonensingehalt von etwa 3 % G/V oder etwa 6 % G/V bereitstellen.
    • Inhaltsstoffe: Wie in jedem Beispiel.
    • Ausstattung: Wasserentionisierer
    • Schmutzwasserpumpe und Verbindungsschlauch
    • 2250 Liter fassender Edelstahlmischbehälter (Hochgeschwindigkeitsrührer)
    • 50 Liter fassender Edelstahlmischbehälter
  • Verfahren (wenn dies die Inhaltsstoffe des Beispiels erlauben)
    • 1. Alle Rohstoffe außer Wasser werden so vorgewogen, wie es im Arbeitsblatt angegeben ist
    • 2. Man gibt etwa 90 % des entionisierten Wassers zum Edelstahlbehälter und schaltet den Hochgeschwindigkeitsmischer ein
    • 3. Man gibt Gensil (Antischaum) dazu und wäscht den Behälter mit entionisiertem Wasser
    • 4. Man gibt Agrimul 2067 zu. Man wäscht den Behälter mit einer kleinen Menge an entionisiertem Wasser.
    • 5. Man mischt im 50 Liter fassenden Edelstahlbehälter das DDAB etwa 1:9 mit Monopropylenglycol vor und gibt es zum Mischer.
    • 6. Man gibt langsam Natriummonensin zu und erlaubt die Befeuchtung des Pulvers, bevor man mehr zugibt. Wenn es benetzt ist, werden die Wände und der Rührer gewaschen, um eventuell vorhandenes Pulver zu entfernen.
    • NB. Falls Natriummonensin zu schnell zugegeben wird, kann ein Verklumpen auftreten.
    • 7. Man gibt Dinatriumphosphat und Monokaliumphosphat zu und rührt bis es gelöst ist.
    • 8. Man gibt Sorbit zu und rührt, bis es gut gemischt ist (5 Minuten).
    • 9. Man gibt 50 % des Monopropylenglycols zu.
    • 10. Man mischt im 50 Liter fassenden Edelstahlbehälter Rhodigel Supra etwa 1:3 mit Monopropylenglycol vor und gibt es mit dem restlichen MPG zum Mischer.
    • 11. Man gibt grünen Farbstoff zu.
    • 12. Man wäscht die Wände und den Rührer mit entionisiertem Wasser und gibt den Rest an Wasser bis zur Markierung zu.
    • 13. Man setzt das Rühren fort bis das Produkt verdickt und frei von Klumpen ist (etwa 15–30 Minuten). Man schaltet den Rührer aus. NB. Das Produkt ist ausreichend verdickt, wenn beim Ausschalten des Rührers das Produkt "zurückspringt".
  • Mischreihenfolge
  • Die Mischreihenfolge ist so, dass vorzugsweise
    • (a) Das DDAB wird, wenn es vorkommt, früh zugegeben, wird aber mit Monopropylenglycol für die Zugabe in den großen Behälter gemischt.
    • (b) Die Antischaumsuspension (vorzugsweise Gensil) wird früh in der Reihenfolge zugegeben, um übermäßige Schaumbildung zu minimieren, die durch das starke Mischen erzeugt wird, das zur Benetzung von Monensin erforderlich ist.
  • Die späte Zugabe von Monensin in der Mischsequenz ist zu vermeiden, da die Konzentration, die mit einer solchen späten Zugabe erreicht wird, viel variabler ist, speziell wenn man mit Konzentrationen von mehr als 5 % G/V arbeitet. Bei Konzentrationen an Natriummonensin von etwa 10 % G/V wird es zunehmend schwieriger, Monensin in die Formulierung einzuarbeiten.
  • Die bevorzugte Reihenfolge für eine Zusammensetzung, wie sie vorher oder beispielsweise in Beispiel 3 erwähnt ist, ist in 1 beschrieben.
  • Beispiel 1
    Figure 00090001
  • Beispiel 2
    Figure 00100001
  • Beispiel 3
    Figure 00100002
  • Beschreibung der Performance einer (nominalen) 6 % Monensinsuspension in Einflößsystemen
  • In allen in vivo Tests wird 1 Liter einer 6 % Monensinzusammensetzung (wie in Beispiel 3) zu 19 Liter Wasser im Pulverreservoir des Einflößsystems gegeben. Dies entspricht einer Einflößgeschwindigkeit, die bei 100 ml Einflößmenge 300 mg Monesin pro Tag verabreicht. Die Monensinsuspension wird leicht mit einem geringen Maß an Schaum sogar bei der stärksten Rührung mit der Tauchpumpe auf vollem Bypass dispergiert.
    • 1. Zu den 20 Litern der Monensinsuspension wird die äquivalente Menge an Nonylphenolethoxylat (Blocare 4511) für eine Dosierung von 200 Kühen mit einer Rate von 5 ml/Kuh gegeben. Der Schaumpegel steigt dramatisch, dies kommt aber durch das Blocate zustande. Man beobachtet keine chemischen Reaktionen.
    • 2. Zu einem weiteren 20 Liter umfassenden Ansatz an Monensinsuspension werden 4 kg Magnesiumoxid (Calmag) gegeben. Es kommt zu einem leichten Anstieg im Schaumpegel, aber nicht mehr als für das Calmag alleine. Man beobachtet keine chemischen Reaktionen.
    • 3. Zu einem weiteren 20 Liter umfassenden Ansatz an Monensinsuspension werden 20 kg Magnesiumchloridflocken gegeben. Es kommt zu keinem signifikanten Anstieg des Schaums. Es kommt zu etwas Sediment am Boden des Reservoirs beim Entleeren. Dies ist ein Gemisch an ungelösten MgCl2 , restlichem Calmag® (das heißt MgO) und Rost. Es scheinen keine chemischen Reaktionen abzulaufen.
  • Allgemeine Kommentare
  • Größere Partikel von Natriummonensin setzen sich 15 bis 20 Minuten nach dem Einstellen der Rührung ab. Diese Partikel können leicht durch den erneuten Beginn des Flüssigkeitsstroms durch den Schlauch (das heißt Rühren) resuspendiert werden.
  • Das Absetzen des Monensins wird nicht als größeres Problem betrachtet da
    • – das Monensin leicht resuspendiert, wenn wieder gemischt wird
    • – das Maß an Mischung durch ein Powereinflößsystem bereitgestellt wird
    • – durch die Entleerung des Einflößschlauchs vor dem Start einer Reihe an zu einflößbedürftigen Kühen die Wahrscheinlichkeit sehr gering ist, dass ein Tier mehr als das Zweifache der erforderlichen Dosis an Monensin in einem Volumen von 100 ml erhält
  • Evaluierung der Wirksamkeit von 100 ml/Tag der Zusammensetzung mit 6 % G/V Natriummonensin zur Kontrolle der Blähung bei Milchkühen auf der Weide
  • Es werden zwei Versuche im September / Oktober 1995 ausgeführt, um die Wirksamkeit von 100 ml/Tag der Zusammensetzung von Beispiel 3 als Einflößung zur Kontrolle der Blähung bei Milchkühen auf der Weide zu evaluieren, wobei zuerst zweimal 50 ml am Tag eingeflößt werden, das heißt vor jedem Melken (Versuch 1A) und zweitens 100 ml vor jedem Melken am Morgen eingeflößt werden (Versuch 1B). Es werden 300 mg Wirkstoff am tag verabreicht. In jedem Versuch wird eine Hälfte der 30 Kühe durch zufällige Zuordnung zur unbehandelten Kontrollgruppe und die andere Hälfte zur Flüssigproduktgruppe ("behandelt") zugeordnet. Die Tiere werden zweimal am Tag auf Weißklee / Raigras-Weiden oder auf Rotkleeweiden beurteilt (wobei eine Bewertungsskala von 0, 1, 1,5, 2, 2,5 und 3 verwendet wird, die die Bewertungen von ansteigender Schwere der Blähung darstellen, wobei der Druck auf der rechten und linken Seite der Kühe untersucht wird).
  • In Test 1A wird eine schwere Blähung an 9 Morgen von 23 Morgen- und Abendbewertungen beobachtet. 12 von 15 Kühen aus der Kontrollgruppe waren zumindest an einem Tag durch die Blähung vom Tode bedroht (falls sie unbehandelt blieben) im Vergleich zu 3 aus 15 in der behandelten Gruppe, was einen statistisch signifikanten Unterschied darstellt (P < 0,01). Die mittleren Bewertungen betragen an 8 Blähungstagen jeweils 0,58 und 0,12, was einen signifikanten Unterschied darstellt (P < 0,01). An den stärksten 4 Blähungstagen betragen die entsprechenden Bewertungen 0,94 und 0,20 (also ein signifikanter Unterschied mit P < 0,01).
  • In Versuch 1B werden 3 schwere Blähungen von 9 Morgen- und Abendbewertungen beobachtet, wobei 8/15 Kontrolltieren bedroht sind im Vergleich zu 1/14 der behandelten Tiere (ein statistisch signifikanter Unterschied, P < 0,01). Die mittleren Bewertungen an diesen 3 Blähungstagen betragen jeweils 0,65 und 0,10, was einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen darstellt (P < 0,01). Die Zusammensetzung von Beispiel 3 ist bei der Verringerung der mittleren Blähungsbewertung und der Anzahl an bedrohten Tieren erfolgreich.
  • Versuch 1A vom 25.9. bis 6.10.1995. Behandlung = 50 ml Flüssigzusammensetzung mit 6 % G/V Natriummonensin zweimal am Tag
  • Tabelle 1: Mittlere Blähungsbewertung an den Tagen, an denen eine Blähung beobachtet wird (Behandlung und Kontrolle)
    Figure 00120001
  • Tabelle 2: Behandlungseffekte auf die Blähungsbewertungsmittelwerte an allen 9 Tagen, an denen eine Blähung aufgezeichnet wurde und andere Untergruppen dieser Tage
    Figure 00120002
  • Tabelle 3: Anzahl an geblähten Tieren mit Behandlung (15 pro Gruppe mittels verschiedener Blähkriterien
    Figure 00130001
  • Versuch B vom 24.10 bis 28.10.1995. Behandlung = 100 ml Flüssigzusammensetzung mit 6 % G/V Natriummonensin pro Tag in einer Dosis um 6.15 h
  • Tabelle 4: Mittlere Blähungsbewertung an den Tagen, an denen ein Blähung beobachtet wurde
    Figure 00130002
  • Tabelle 5: Behandlung der Effekte auf die Blähungsbewertungsmittelwerte von den Tagen 3 bis 5
    Figure 00130003

Claims (10)

  1. Wässrige Basissuspensionsformulierung, die zur oralen Verabreichung an einen Wiederkäuer angepasst ist und umfasst Monensin, ein Alkylpolyglycosid, Monopropylenglycol, Xanthangummi, und Wasser.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, die ferner eines oder mehrere umfasst aus einem Antischaummittel oder Antischaumsystem, einem Konservierungsmittel, einem Bitterkeitsabschwächungsmittel, oder einem pH Puffersystem.
  3. Formulierung nach Anspruch 1, worin das Monensin Natriummonensin ist.
  4. Formulierung nach Anspruch 1, worin die Menge an Monensin 3 % G/V bis 50 % G/V beträgt.
  5. Formulierung nach Anspruch 4, worin die Menge an Monensin 3 % G/V bis 20 % G/V beträgt.
  6. Formulierung nach Anspruch 5, worin die Menge an Monensin etwa 6 % G/V beträgt.
  7. Formulierung nach Anspruch 1, die umfasst Natriummonensin 3 – 50 % G/V, Monopropylenglycol 1 – 20 % G/V, Xanthangummi 0,05 – 5 % G/V, Alkylpolyglycosid 0,05 – 2 % G/V, Simethicone 0,05 – 2 % G/V, Siliziumdioxid 0,01 – 1 % G/V, und Wasser auf 100 %.
  8. Formulierung nach Anspruch 7, die umfasst Natriummonensin etwa 6 % G/V, Monopropylenglycol etwa 10 % G/V, Dinatriumphosphat, wasserfrei etwa 0,355 % G/V, Monokaliumphosphatdihydrat etwa 0,04 % G/V, Dialkyldimethylammoniumbromid etwa 0,0064 % G/V, Sorbit etwa 3,5 % G/V, Xanthangummi etwa 0,4 % G/V, Alkylpolyglycosid etwa 0,5 % G/V, Simethicone etwa 0,333 % G/V, Siliziumdioxid etwa 0,167 % G/V, und Wasser auf 100 %.
  9. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur oralen Verabreichung an ein wiederkäuendes Tier angepasst ist, wobei das Arzneimittel vorgesehen ist für (A) Rinder und Milchkühe, die Behandlung oder Prävention von Ketose und/oder Geblähtheit, die Steigerung der Milchproduktion, Steigerung des Milchproteingehalts in Milch, Steigerung der Mineralaufnahme, Steigerung der Gewichtszunahme und/oder Steigerung der Futterkonversionseffizienz, Behandlung oder Prävention von Coccidiose und/oder (B) die Bewirkung von Reproduktionsvorteilen und/oder bei Kälbern für jeden der Zwecke von (A) und/oder einen Milchaustauscher oder ein Additiv.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, das das Mischen von Monensin in ein wässriges System, das zumindest bereits Monopropylenglycol, das optionale Konservierungsmittel (falls es vorkommt und einen benetzenden Effekt hat) und das Antischaummittel oder Antischaumsystem enthält und das anschließende Mischen zusammen mit den Komponenten (wahlweise mit Vormischmaßnahmen).
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