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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Basissuspensionsformulierung
des Ionophorenantibiotikums Monensin, das zur Verabreichung an ein
Tier geeignet ist.
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Die
Verabreichung von Ionophorenantibiotika, wie Monensin an Tiere (vorzugsweise
Wiederkäuer) führt bekanntermaßen in geeigneten
Dosierungen für
mehrere Anwendungen zu Vorteilen. Diese umfassen die Behandlung
oder Prävention
von Ketose und/oder Blähungen,
die Förderung
der Milchproduktion, die Förderung
des Milchproteingehalts in der Milch, die Förderung der Mineralienaufnahme,
die Förderung
der Gewichtszunahme und/oder die Förderung der Futtermittelverwertungseffizienz
(bei Wiederkäuern),
gewünschte Vermehrungsvorteile
und Milchaustauscher. Siehe
US
3 829 557 A .
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Hintergrund
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In
diesem Zusammenhang wird auf die
EP 0 139 595 A2 von Koffolk (1994) Ltd Bezug
genommen, die sich auf eine flüssige
Ionophorenantibiotikumzusammensetzung für Wiederkäuer und Geflügel bezieht,
bei der das Antibiotikum in einem nicht toxischen, wasserlösbaren organischen
Lösemittel
gelöst
wird und bei der Verwendung wird die entstehende Lösung mit
einem flüssigen
Futter, einem flüssigen
Vitaminkonzentrat oder Trinkwasser gemischt. Es existieren Ansprüche bezüglich Stabilität beim Stehen
für lange
Zeiträume.
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Die
Zusammensetzung der
EP
0 139 595 A beschreibt, dass Monensin und dessen Natriumsalz
aufgrund der geringen Löslichkeit
in Wasser im allgemeinen in einer trockenen Form in einem Tierfutter
und/oder in trockenen Milchaustauscherzusammensetzung verwendet
wird. Es wird auch erwähnt,
dass dasselbe auch für
ein anderes Ionophorenantibiotikum Lasalocid gilt, von dem in
US 3 715 372 A berichtet
wird, dass es in Wasser vollständig
unlöslich
ist.
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Die
Zusammensetzung der
EP
0 139 595 A verwendet als organisches Lösemittel für das Ionophorenantibiotikum
ein Lösemittel,
das aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Propylenglycol, Glycerin, Ethanol und Isopropanol
und Gemischen hiervon.
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Das
Beispiel 1 der
EP 0
139 595 A beschreibt, dass 250 g eines Myzels, das 10 %
Monensin enthält, bei
Raumtemperatur mit 1250 cm
3 Propylenglycol
für 2 Stunden
gemischt wird, indem man das Gemisch Ultraschall aussetzt. Es ist
beschrieben, dass man 50 % des Monensins in Lösung im Propylenlycol findet.
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Monensin
ist gewöhnlich
im Handel als Natriumsalz der Säure
erhältlich.
Natriummonensin ist in zwei Formen erhältlich, nämlich als kristalline Form
oder als Mycelform. Die Mycelform weist nur etwa 20 Aktivität auf, während die
kristalline Form mehr als 90 % aktives Natriummonensin enthält.
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Der
Bezug auf "Monensin" umfasst, wenn es
der Zusammenhang erlaubt, alle Formen hiervon, einschließlich Monensin,
Alkalimetallsalze von Monensin und Monensinester. Dies gilt auch
für die
anderen Ionophorenantibiotika.
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Wir
haben Monopropylenglycol als schlechtes Lösemittel für Monensin eingestuft und während wir
Monopropylenglycol als Gefrierschutzmittel beschreiben, in dem das
Ionophorenantibiotikum schlecht löslich ist, können wir
die in Beispiel 1 in
EP
0 139 595 A beschriebene Löslichkeit bestätigen, wenn
sie durch Ultraschall oder Erhitzen erreicht wird.
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Es
wurde jedoch festgestellt, dass es möglich ist, in eine wässrige Suspension
Monopropylenglycol als Gefrierschutzmittel aufzunehmen, ohne dass
ein stabil suspendiertes Monensin aus dem wässrigen System vom organischen
Gefrierschutzmittel signifikant aufgenommen wird. Dies tritt trotz
des Ef fekts auf, dass ein organisches Lösemittel, wie Methanol, es
erlaubt, Monensin aus der Lösung
ausfallen zu lassen, falls Wasser zugegeben wird.
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Ein
organisches Gefrierschutzmittel ist in einem solchen wässrigen
Basissuspensionskonzentrat erwünscht,
da solche Konzentrate häufig
in Ställen
gelagert werden, die extremen Temperaturvariationen unterhalb des
Gefrierpunkts des wässrigen
Systems ausgesetzt sind, falls diese nicht mit einem Gefrierschutzmittel ausgestattet
sind.
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Das
Einfrieren und Auftauen des Gemisches ist unerwünscht, da es die Gleichförmigkeit
der Verteilung des Monensins oder eines anderen ionophoren Antibiotikums
im wässrigen
System beeinflussen kann. Daher ist die Einarbeitung eines Gefrierschutzmittels
erwünscht.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft zumindest in einem Aspekt eine wässrige Basissuspensionsformulierung,
die stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin unterstützen kann,
wobei der Hauptteil des Monensins im wässrigen System und nicht in
einem organischen Einschluss vorhanden ist, der als Gefrierschutzmittel
zugegeben wurde.
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Es
wurde auch festgestellt (unabhängig
von der Anwesenheit eines Gefrierschutzmittels), dass Monensin stabil
in einer wässrigen
Suspension durch Xanthangummi suspendiert werden kann, das (i) die
Suspension stabil hält,
wenn sie nicht Scherkräften
ausgesetzt wird, das aber bei Scherkräften dünnflüssig wird, (ii) das trotz Alterung
nicht signifikant verdickt, (iii) zur stabilen Unterstützung einer
großen
Vielzahl von Spurenelementen mit biologischer Bedeutung unterstützt (speziell,
falls sie in Chelatform vorkommen) und (iv) mikrobiologisch stabil
ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher ein wässriges Basissuspensionskonzentrat,
das stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin zumindest zum Teil
mit Xanthangummi stabil unterstützt.
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Es
wurde festgestellt, dass es viel einfacher ist, als Netzmittel für die Mischung
von Monensin ein Alkylpolyglycosid im Vergleich zu anderen Netzmitteln
zu verwenden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher eine wässrige Basissuspensionsformulierung,
die stabil das Ionophorenantibiotikum Monensin unterstützt, wobei
zumindest ein Teil des Antibiotikums mit Wasser in Gegenwart von
Alkylpolyglycosid gemischt wurde.
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Es
wird angenommen, dass eine auf Wasser basierende Suspensionsformulierung
gemäß der vorliegenden
Erfindung zusammen mit der verdünnten
Form und deren Anwendung die Technik mit einer brauchbaren Wahl
versorgt.
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In
einem ersten Aspekt besteht die Erfindung aus einer wässrigen
Basissuspensionsformulierung des Ionophorenantibiotikums Monensin,
das oral an einen Wiederkäuer
(beispielsweise durch Einflößen) verabreicht
wird, wobei die Formulierung umfasst
- Monensin,
- ein Alkylpolyglycosid,
- Monopropylenglycol,
- Xanthangummi, und
- Wasser.
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Die
Formulierung der vorliegenden Erfindung kann ferner auch eines oder
mehrere umfassen aus
- (i) einem Antischaummittel
oder Antischaumsystem,
- (ii) einem Konservierungsmittel,
- (iii) einem Bitterkeitsabschwächungsmittel, oder
- (iv) einem pH Puffersystem.
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Vorzugsweise
kommen ein oder mehrere (vorzugsweise alle) von (i), (ii), (iii)
und (iv) vor.
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Vorzugsweise
ist das Monensin in einer Menge vorhanden, die wirksam ist
- (A) bei Rindern und Milchkühen, zur Behandlung oder Prävention
von Ketose und/oder Geblähtheit,
zur Steigerung der Milchproduktion, zur Steigerung des Milchproteingehalts
in Milch, zur Steigerung der Mineralaufnahme, zur Steigerung der
Gewichtszunahme und/oder zur Steigerung der Futterkonversionseffizienz,
zur Behandlung oder Prävention
von Coccidiose und/oder zur Bewirkung von Reproduktionsvorteilen und/oder
- (B) bei Kälbern
für jeden
der Zwecke von (A) und/oder zumindest zum Teil als Milchaustauscher
oder Additiv und/oder zur Behandlung oder Prävention der Coccidiose und/oder
- (C) bei einem Wiederkäuer
zur Kombination und/oder im wesentlichen gleichzeitigen Verabreichung
mit anderen Tränkekomponenten
(beispielsweise Spurenelementen, MgO, Magnesiumsalzen, Zinksalzen,
Pluronics, Alkoholethoxylaten und oder anderen metabolischen Zusätzen), wobei
dies eine ausreichend wirksame Rolle spielt, die aus (A) und/oder
(B) ausgewählt
ist.
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Vorzugsweise
ist das Monensin Natriummonensin.
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Vorzugsweise
beträgt
die Menge an Monensin etwa 3 % G/V bis 50 % G/V (vorzugsweise 3–20 G/V und
vor allem etwa 6 % G/V).
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Vorzugsweise
liegt das Monensin in einer kristallinen und/oder myzelartigen Form
vor.
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Vorzugsweise
wird das Monopropylenglycol während
der Formulierung in das Konzentrat so lange nicht eingearbeitet,
bis eine wesentliche Stabilität
des Monensins bereits im Wasser oder zumindest einem Teil des Wassers
erreicht wurde.
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Vorzugsweise
umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein Simethicon-Antischaumittel (und
einen Träger
hierfür).
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Vorzugsweise
ist das Antischaummittelsystem Simethicon und Siliziumdoxid (vorher
zusammengemischt).
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Vorzugsweise
umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein pH Puffersystem.
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Vorzugsweise
ist das Puffersystem ein Phopshatpuffersystem.
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Vorzugsweise
ist das Puffersystem wasserfreies Dinatriumphosphat und Monokaliumphosphatdihydrat.
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Vorzugsweise
umfasst die Formulierung der vorliegenden Erfindung ein Konservierungsmittel
(vorzugsweise mit Netzmitteleigenschaften, wie beispielsweise Dialkyldimethylammoniumbromid).
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Vorzugsweise
wird das Alkylpolyglycosid vor der Zugabe des Monensins zugegeben. Vorzugsweise
umfasst die Formulierung
und umfasst am bevorzugtesten
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In
Abhängigkeit
der Reinheit des Natriummonensinmaterials liegen die tatsächlichen
Mengen zwischen 6,24 % G/V und 6,33 % G/V, um wirksame 6 % G/V bereitzustellen.
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Ein
alternatives Antischaummittel zum Simethicon / Siliziumdioxid-System
ist ein Dimethylpolysiloxan / Polyoxyalkylen-System [Siliconglycole].
Wenn ein solches alternatives System verwendet wird, sind die verwendeten
Mengen im wesentlichen so, wie sie oben angegeben wurden.
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In
einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer wässrigen
Basissuspensionsformulierung des Ionophorenantibiotikums Monensin,
die zur oralen Verabreichung an einen Wiederkäuer (beispielsweise durch Einflößen) verabreicht
werden kann, wobei die Formulierung umfasst:
- (I)
Monensin in (II) einem wässrigen
System, das enthält
- (i) ein Alkylpolyglycosid,
- (ii) Monopropylenglycol,
- (iii) Xanthangummi,
- (iv) wahlweise ein Antischaummittel oder Antischaumsystem,
- (v) wahlweise ein Konservierungsmittel,
- (vi) wahlweise ein Bitterkeitsabschwächungsmittel,
- (vii) wahlweise ein pH Puffersystem, und
- (viii) Wasser,
das gekennzeichnet ist durch Mischen
des Monensins in ein wässriges
System, das bereits etwas Monopropylenglycol, das optionale Konservierungsmittel
(falls es vorkommt und einen benetzenden Effekt hat) und das Antischaummittel
oder Antischaumsystem enthält,
und anschließendes
Mischen mit dem Endgehalt an Komponenten (wahlweise mit Vormischungen).
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Vorzugsweise
läuft das
Herstellverfahren ab, wie es hierin beschrieben ist.
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Die
Formulierung der vorliegenden Erfindung findet Verwendung in einem
Verfahren zur Behandlung eines Wiederkäuers bezüglich eines oder mehrerer Zustände, die
vorher beschrieben wurden, oder bezüglich der vorher beschriebenen
Zwecke und/oder der später
beschriebenen, das die orale Verabreichung oder orale Selbstverabreichung
einer wässrigen
Basissupensionsformulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung an das Tier umfasst.
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Vorzugsweise
erfolgt die Verabreichung über
Einflößen, beispielsweise
vorzugsweise mittels einer Einflößvorrichtung.
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Vorzugsweise
erfolgt die Verabreichung des Natriummonensins mit einer täglichen
Dosis pro Wiederkäuer
von 0,4 Milligramm pro kg Körpergewicht
des Tieres bis 2 Milligramm pro kg Körpergewicht des Tieres.
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Die
Bezugnahme auf Formulierungen hierin schließt nicht die Einarbeitung von
anderen Bestandteilen aus, wie essentiellen Mineralien etc., die
brauchbarerweise gleichzeitig mit dem Monensin verabreicht werden. Siehe
beispielsweise australisches Patent AU 270639 vom 6. März 1995.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Es
werden nun bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme
(wo dies geeignet ist) auf die begleitenden Zeichnungen gegeben,
wobei die 1 ein Fließdiagramm
ist, das unter Bezugnahme auf die Nummern eine bevorzugte Reihenfolge
der Zugabe der angegebenen Komponenten in ein oder zwei Mischbehälter angibt,
wobei die Nummernreihenfolge die Reihenfolge der Zugabe ist.
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Bevorzugte
Formen der vorliegenden Erfindung werden in Bezug auf Monensin beschrieben.
Insbesondere wird auf eine Einarbeitung des kristallinen Natriummonensins
mit etwa 6 % G/V Bezug genommen. Dies entspricht aufgrund der Verunreinigungen
etwa 6,33 % G/V des im Handel erhältlichen Natriummonensins.
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Es
war jedoch primär
die Absicht Natriummonensin zu verwenden und die Auflösung des
Monensins wurde abgelehnt, da die Bildung einer benetzbaren Pulverformulierung
einer sehr stabilen wässrigen
Basisformulierung vorgezogen wurde.
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Bei
der Entwicklung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde
eine große
Anzahl an unterschiedlichen Mitteln ausprobiert, um eine angemessene
Benetzung des Monensins sicherzustellen, wenn es mit Wasser gemischt
wird. Diesbezüglich
wurden Lecithine, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat und Marlon
ausprobiert. Lecithine funktionierten nicht gut, Natriumlaurylsulfat
und Marlon funktionierten, waren aber nicht so wirksam als Netzmittel,
wie Alkylpolyglycosid.
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Versuche,
Monensin in einem organischen Lösemittel
zu lösen,
wie methylierten Alkoholen, bevor man es in Wasser einbrachte, wurden
aufgrund des Effekts verworfen, den die Alkohole zumindest auf einige
Suspensionsmittel hatten, das heißt Guargummi wurde bei der
Zugabe bei Anwesenheit eines organischen Lösemittels ausgefällt. Wenn
Monensin in methylierten Alkoholen zu ausschließlich Wasser gegeben wurde,
fiel das Monensin selbst aus.
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Es
wurden Versuche unternommen, Mg(OH)2 + Al(OH)3 zu verwenden, aber es hat sich herausgestellt, dass
die Verwendung hiervon zusammen mit Monensin zu einer ungeeigneten
Suspension des Monensins in der wässrigen Phase führt.
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Ohne
den obigen Angaben zu widersprechen, Lecithine als Netzmittel zu
verwenden, wurden Verbindungen vom Lecithintyp als Netzmittel für Monensin
verwendet, wie Emulfuid E, Blendmax 322 und Yelkinol P. Einige sind
enzymmodifizierte Verbindungen, die mit der Absicht verwendet werden,
die hydrophile / lipophile Balance (das heißt HLB) der Verbindungen zu
modifizieren. Ohne den früher
erwähnten
Versuchen zu widersprechen, benetzten die Lecithine Monensin nicht
optimal, wenn sie beispielsweise mit Alkylpolyglycosid verglichen
wurden. Darüberhinaus
tendieren Lecithine dazu, ölig
zu sein und pulverisierte Lecithine sind teuer.
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Verbindungen
vom Cellulosetyp, wie Methocel und Cellogen wurden ebenfalls als
mögliche
Verdicker verwendet, um Monensin in wässriger Suspension zu halten.
Es wurde mit solchen Verbindungen vom Cellulosetyp eine Auftrennung
festgestellt, wobei sich das Monensin abgesetzt hat. Solche Verbindungen
vom Cellulosetyp neigen zu einer alterungsbedingten Verdickung,
wie dies auch mit Guargummi der Fall ist.
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Es
wurden andere Suspensionsmittel und Netzmittel verwendet, beispielsweise
Liposorb. Es wurde jedoch weder festgestellt, dass es als Netzmittel
wirksam ist, wie Alkylpolyglycosid, noch als Suspensionsmittel, wie
Xanthangummi.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Basissuspensionsformulierung,
die zur Verabreichung durch eine Einflößvorrichtung geeignet ist,
wie beispielsweise DRENCHMATIC® von Instrument Supplies,
Corner Bryant Road and Vickery Street, Te Rapa, Private Bag 3126,
Hamilton, Neuseeland oder dem PNEUMEDIC® Drench
Gun System von Engineering Dynamics Ltd., PO Box 30-812, Lower Hutt,
Neuseeland.
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Mit
jedem dieser Systeme ist es möglich,
die wässrige
Basissuspensionsformulierung der vorliegenden Erfindung zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Suspension mit einer
Haltbarkeit, die ausreicht, um eine Verdünnung und eine anschließende Einflößverabreichung
für einen
ausgedehnten Zeitraum zu erlauben, wobei minimale Mischschwierigkeiten
zum Zeitpunkt der Verdünnung
und wenige Messschwierigkeiten auftreten, um sicherzustellen, dass
eine effektive Dosierung des Ionophorenantibiotikums verabreicht
wird.
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Die
bevorzugte Suspension gemäß der vorliegenden
Erfindung ist folgende
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Die
bevorzugte Form der vorliegenden Erfindung verabreicht jedoch Monensin
und speziell Natriummonensin in der kristallinen Form.
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Kristallines
Monensin kann auf mehrere Arten hergestellt werden. Ein solches
Produkt ist von Eli Lilly & Co.,
Indianapolis, USA erhältlich
oder kann durch die Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise
in
US 4 213 966 A beschrieben
sind (E.R. Squibb & Sons
Inc.).
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Für die Stabilität des Ionophorenantibiotikums
ist ein alkalischer pH und vorzugsweise einer von etwa 8 bis 8,2
erwünscht.
Das Phosphatlösemittelsystem
puffert vorzugsweise in diesem pH Bereich.
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Die Inhaltsstoffe
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1. Gefrierschutzmittel
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Monopropylenglycol
(MPG). Es wurde festgestellt, dass es angemessen als Gefrierschutzmittel
funktioniert.
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Es
ist vorteilhaft, es als "Vormischung" mit DDAB (Dialkyldimethylammoniumbromid – einem
Konservierungsmittel mit leichten Netzmitteleigenschaften) und Xanthangummi
(dem bevorzugten wässrigen
Suspendiermittel für
Monensin) zu lösen.
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Monensin
ist nur sehr wenig in MPG ohne Ultrabeschallung und/oder Erhitzen
löslich.
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Da
MPG gut funktioniert, sicher, gut bekannt und in der Tiergesundheitsindustrie
verwendet wird, ist es das Gefrierschutzmittel der Wahl.
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2. Suspensionsmittel
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Das
Suspensionsmittel der Wahl ist Xanthangummi (ein Hydrokolloid),
das den Vorteil hat, die Suspension zu blockieren, wenn sie nicht
bewegt wird, wenn aber Bewegung erforderlich ist, wird sie durch
Scherkräfte
dünnflüssig. Im
Gegensatz zu anderen Gummis, unterliegt es keiner altersbedingten
Verdickung.
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Xanthangummi
ist weit effektiver als Guargummi und andere Gummis, die nach einer
bestimmten Zeit zur Bildung eines festen Klumpens am Boden des Behälters tendieren.
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Xanthangummi
ist auch in Bezug auf die Ionen, wie MGO und ZNO sehr stabil. Darüberhinaus
ist Xanthangummi mikrobiologisch stabil.
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3. Ionophorenantibiotikum
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Monensin
ist als Natriummonensin das bevorzugte Ionophorenantibiotikum.
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4. Puffersystem
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Die
Puffer können
von jedem kompatiblen Puffersystem stammen, das beschrieben ist.
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5. Konservierungsmittel
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Das
Konservierungsmittel DDAB wird bevorzugt früh zur Formulierung gegeben,
um am besten den benetzenden Effekt zusätzlich zu dessen gewünschten
Konservierungseffekt auszunutzen. Seine Anwesenheit liefert ein
breites Aktivitätsspektrum
aus Konservierungsgesichtspunkten, wobei es gleichzeitig ein leichtes Maß an Antiblähungsaktivität aufgrund
des benetzenden Effekts bereitstellt.
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6. Netzmittel
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Das
bevorzugte Netzmittel ist klar Alkylpolyglycosid. Dessen Molekularstruktur
ist am kompatibelsten mit Monensin und ermöglicht es Monensin, früher in die
wässrige
Phase einzutreten, als andere getestete Mittel. Es ist erneut ein
früh im
Herstellungsprozess zuzugebender Inhaltsstoff.
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7. Antischaummittel
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Das
bevorzugte Antischaummittel ist vorzugsweise Gensil, eine Emulsion
aus Simeticon und Siliziumioxid.
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In
den später
beschriebenen Bespielen, die aus verschiedenen hergestellten Formulierungen
bestehen, sind alle Prozentanteile auf G/V Basis angegeben und in
jedem Fall sind die Formulierungen so ausgelegt, dass sie einen
Natriummonensingehalt von etwa 3 % G/V oder etwa 6 % G/V bereitstellen.
- Inhaltsstoffe: Wie in jedem Beispiel.
- Ausstattung: Wasserentionisierer
- Schmutzwasserpumpe und Verbindungsschlauch
- 2250 Liter fassender Edelstahlmischbehälter (Hochgeschwindigkeitsrührer)
- 50 Liter fassender Edelstahlmischbehälter
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Verfahren (wenn dies die
Inhaltsstoffe des Beispiels erlauben)
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- 1. Alle Rohstoffe außer Wasser werden so vorgewogen,
wie es im Arbeitsblatt angegeben ist
- 2. Man gibt etwa 90 % des entionisierten Wassers zum Edelstahlbehälter und
schaltet den Hochgeschwindigkeitsmischer ein
- 3. Man gibt Gensil (Antischaum) dazu und wäscht den Behälter mit
entionisiertem Wasser
- 4. Man gibt Agrimul 2067 zu. Man wäscht den Behälter mit
einer kleinen Menge an entionisiertem Wasser.
- 5. Man mischt im 50 Liter fassenden Edelstahlbehälter das
DDAB etwa 1:9 mit Monopropylenglycol vor und gibt es zum Mischer.
- 6. Man gibt langsam Natriummonensin zu und erlaubt die Befeuchtung
des Pulvers, bevor man mehr zugibt. Wenn es benetzt ist, werden
die Wände
und der Rührer
gewaschen, um eventuell vorhandenes Pulver zu entfernen.
- NB. Falls Natriummonensin zu schnell zugegeben wird, kann ein
Verklumpen auftreten.
- 7. Man gibt Dinatriumphosphat und Monokaliumphosphat zu und
rührt bis
es gelöst
ist.
- 8. Man gibt Sorbit zu und rührt,
bis es gut gemischt ist (5 Minuten).
- 9. Man gibt 50 % des Monopropylenglycols zu.
- 10. Man mischt im 50 Liter fassenden Edelstahlbehälter Rhodigel
Supra etwa 1:3 mit Monopropylenglycol vor und gibt es mit dem restlichen
MPG zum Mischer.
- 11. Man gibt grünen
Farbstoff zu.
- 12. Man wäscht
die Wände
und den Rührer
mit entionisiertem Wasser und gibt den Rest an Wasser bis zur Markierung
zu.
- 13. Man setzt das Rühren
fort bis das Produkt verdickt und frei von Klumpen ist (etwa 15–30 Minuten).
Man schaltet den Rührer
aus. NB. Das Produkt ist ausreichend verdickt, wenn beim Ausschalten
des Rührers das
Produkt "zurückspringt".
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Mischreihenfolge
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Die
Mischreihenfolge ist so, dass vorzugsweise
- (a)
Das DDAB wird, wenn es vorkommt, früh zugegeben, wird aber mit
Monopropylenglycol für
die Zugabe in den großen
Behälter
gemischt.
- (b) Die Antischaumsuspension (vorzugsweise Gensil) wird früh in der
Reihenfolge zugegeben, um übermäßige Schaumbildung
zu minimieren, die durch das starke Mischen erzeugt wird, das zur
Benetzung von Monensin erforderlich ist.
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Die
späte Zugabe
von Monensin in der Mischsequenz ist zu vermeiden, da die Konzentration,
die mit einer solchen späten
Zugabe erreicht wird, viel variabler ist, speziell wenn man mit
Konzentrationen von mehr als 5 % G/V arbeitet. Bei Konzentrationen
an Natriummonensin von etwa 10 % G/V wird es zunehmend schwieriger,
Monensin in die Formulierung einzuarbeiten.
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Die
bevorzugte Reihenfolge für
eine Zusammensetzung, wie sie vorher oder beispielsweise in Beispiel 3
erwähnt
ist, ist in 1 beschrieben.
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Beschreibung der Performance
einer (nominalen) 6 % Monensinsuspension in Einflößsystemen
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In
allen in vivo Tests wird 1 Liter einer 6 % Monensinzusammensetzung
(wie in Beispiel 3) zu 19 Liter Wasser im Pulverreservoir des Einflößsystems
gegeben. Dies entspricht einer Einflößgeschwindigkeit, die bei 100
ml Einflößmenge 300
mg Monesin pro Tag verabreicht. Die Monensinsuspension wird leicht
mit einem geringen Maß an
Schaum sogar bei der stärksten
Rührung
mit der Tauchpumpe auf vollem Bypass dispergiert.
- 1.
Zu den 20 Litern der Monensinsuspension wird die äquivalente
Menge an Nonylphenolethoxylat (Blocare 4511) für eine Dosierung von 200 Kühen mit
einer Rate von 5 ml/Kuh gegeben. Der Schaumpegel steigt dramatisch,
dies kommt aber durch das Blocate zustande. Man beobachtet keine
chemischen Reaktionen.
- 2. Zu einem weiteren 20 Liter umfassenden Ansatz an Monensinsuspension
werden 4 kg Magnesiumoxid (Calmag) gegeben. Es kommt zu einem leichten
Anstieg im Schaumpegel, aber nicht mehr als für das Calmag alleine. Man beobachtet
keine chemischen Reaktionen.
- 3. Zu einem weiteren 20 Liter umfassenden Ansatz an Monensinsuspension
werden 20 kg Magnesiumchloridflocken gegeben. Es kommt zu keinem
signifikanten Anstieg des Schaums. Es kommt zu etwas Sediment am
Boden des Reservoirs beim Entleeren. Dies ist ein Gemisch an ungelösten MgCl2 , restlichem Calmag® (das
heißt
MgO) und Rost. Es scheinen keine chemischen Reaktionen abzulaufen.
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Allgemeine Kommentare
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Größere Partikel
von Natriummonensin setzen sich 15 bis 20 Minuten nach dem Einstellen
der Rührung
ab. Diese Partikel können
leicht durch den erneuten Beginn des Flüssigkeitsstroms durch den Schlauch (das
heißt
Rühren)
resuspendiert werden.
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Das
Absetzen des Monensins wird nicht als größeres Problem betrachtet da
- – das
Monensin leicht resuspendiert, wenn wieder gemischt wird
- – das
Maß an
Mischung durch ein Powereinflößsystem
bereitgestellt wird
- – durch
die Entleerung des Einflößschlauchs
vor dem Start einer Reihe an zu einflößbedürftigen Kühen die Wahrscheinlichkeit
sehr gering ist, dass ein Tier mehr als das Zweifache der erforderlichen
Dosis an Monensin in einem Volumen von 100 ml erhält
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Evaluierung der Wirksamkeit
von 100 ml/Tag der Zusammensetzung mit 6 % G/V Natriummonensin zur
Kontrolle der Blähung
bei Milchkühen
auf der Weide
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Es
werden zwei Versuche im September / Oktober 1995 ausgeführt, um
die Wirksamkeit von 100 ml/Tag der Zusammensetzung von Beispiel
3 als Einflößung zur
Kontrolle der Blähung
bei Milchkühen
auf der Weide zu evaluieren, wobei zuerst zweimal 50 ml am Tag eingeflößt werden,
das heißt
vor jedem Melken (Versuch 1A) und zweitens 100 ml vor jedem Melken
am Morgen eingeflößt werden
(Versuch 1B). Es werden 300 mg Wirkstoff am tag verabreicht. In
jedem Versuch wird eine Hälfte
der 30 Kühe
durch zufällige
Zuordnung zur unbehandelten Kontrollgruppe und die andere Hälfte zur
Flüssigproduktgruppe
("behandelt") zugeordnet. Die Tiere
werden zweimal am Tag auf Weißklee
/ Raigras-Weiden oder auf Rotkleeweiden beurteilt (wobei eine Bewertungsskala
von 0, 1, 1,5, 2, 2,5 und 3 verwendet wird, die die Bewertungen
von ansteigender Schwere der Blähung
darstellen, wobei der Druck auf der rechten und linken Seite der
Kühe untersucht
wird).
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In
Test 1A wird eine schwere Blähung
an 9 Morgen von 23 Morgen- und Abendbewertungen beobachtet. 12 von
15 Kühen
aus der Kontrollgruppe waren zumindest an einem Tag durch die Blähung vom
Tode bedroht (falls sie unbehandelt blieben) im Vergleich zu 3 aus
15 in der behandelten Gruppe, was einen statistisch signifikanten
Unterschied darstellt (P < 0,01).
Die mittleren Bewertungen betragen an 8 Blähungstagen jeweils 0,58 und
0,12, was einen signifikanten Unterschied darstellt (P < 0,01). An den stärksten 4
Blähungstagen
betragen die entsprechenden Bewertungen 0,94 und 0,20 (also ein
signifikanter Unterschied mit P < 0,01).
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In
Versuch 1B werden 3 schwere Blähungen
von 9 Morgen- und Abendbewertungen beobachtet, wobei 8/15 Kontrolltieren
bedroht sind im Vergleich zu 1/14 der behandelten Tiere (ein statistisch
signifikanter Unterschied, P < 0,01).
Die mittleren Bewertungen an diesen 3 Blähungstagen betragen jeweils
0,65 und 0,10, was einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen
den Gruppen darstellt (P < 0,01).
Die Zusammensetzung von Beispiel 3 ist bei der Verringerung der
mittleren Blähungsbewertung
und der Anzahl an bedrohten Tieren erfolgreich.
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Versuch 1A vom 25.9. bis
6.10.1995. Behandlung = 50 ml Flüssigzusammensetzung
mit 6 % G/V Natriummonensin zweimal am Tag
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Tabelle
1: Mittlere Blähungsbewertung
an den Tagen, an denen eine Blähung
beobachtet wird (Behandlung und Kontrolle)
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Tabelle
2: Behandlungseffekte auf die Blähungsbewertungsmittelwerte
an allen 9 Tagen, an denen eine Blähung aufgezeichnet wurde und
andere Untergruppen dieser Tage
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Tabelle
3: Anzahl an geblähten
Tieren mit Behandlung (15 pro Gruppe mittels verschiedener Blähkriterien
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Versuch B vom 24.10 bis
28.10.1995. Behandlung = 100 ml Flüssigzusammensetzung mit 6 %
G/V Natriummonensin pro Tag in einer Dosis um 6.15 h
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Tabelle
4: Mittlere Blähungsbewertung
an den Tagen, an denen ein Blähung
beobachtet wurde
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Tabelle
5: Behandlung der Effekte auf die Blähungsbewertungsmittelwerte
von den Tagen 3 bis 5