DE2654516C2

DE2654516C2 - Versprühbare wäßrige Suspension zur Behandlung von Tineainfektionen und anderen Pilzinfektionen

Info

Publication number: DE2654516C2
Application number: DE2654516A
Authority: DE
Inventors: Enbert Pieter Leidschendam Oldenkamp; Jan Lambert Van Voorburg Os; Dirk Aart Leiderdorp Smink
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1975-12-01
Filing date: 1976-12-01
Publication date: 1982-04-15
Also published as: AU507763B2; AU2008176A; DK1076A; BE848934A; CH628244A5; NL7613253A; NL164744B; HU177998B; LU76299A1; YU290676A; GB1559840A; DE2654516A1; IT1069108B; NL164744C; ZA767119B; CA1082597A; IE43886L; US4132777A; NZ182751A; IE43886B1

Description

Außerdem ist seine Wirkung unzureichend.

Die Lösung der Aufgabe beruht auf dem überraschendem Befund, daß eine versprühbare wäßrige Suspension mit einem Gehalt an Natamycin und einer organischen Säure in einer solchen Menge, daß der pH-Wert 2,0 bis 4,5 beträgt, sich durch eine sehr hohe fungizide Wirkung auszeichnet.

Experimentell wurde festgestellt, daß beim Besprühen von an Tinea erkrankten Tieren mit einem Sprühmittel, das nur Natamycin und keine organische Säure enthält, keine nennenswerte Wirkung erzielt wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Sprühmittel kann eine große Anzahl von Tieren, besonders in Stallungen gehaltene Tiere, durch Besprühen zuverlässig behandelt werden. Das Besprühen hat den Vorteil, daß das ganze Tier behandelt wird. Auf diese Weise werden auch Stellen behandelt, die nicht sichtbar von einer Tineainfektion befallen sind. Dadurch wird die Gefahr beseitigt, daß nach der Behandlung der sichtbar infizierten Stellen die Pilzerkrankung an anderen Stellen wieder auftritt. Das Besprühen mit dem erfindungcgemäßen Mittel hat den weiteren Vorteil, daß auch die Stallungen, in denen die Tiere gehalten werden, bis zu einem gewissen Grade desinfiziert werden. Bei der Behandlung von Pferden kann es empfehlenswert sein, auch ihr Geschirr zu behandeln, um zu vermeiden, daß ein infiziertes Geschirr eine neue Infektion verursacht. Das Sprühmittel eignet sich auch zur Bekämpfung von Aspergillus-Infektionen bei Geflügel und Pferden.

Die zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Sprühmittel geeigneten organischen Säuren sind pharmakologisch verträglich, d. h. sie schädigen weder Tiere noch Menschen bei der äußerlichen Anwendung in Konzentrationen, in denen sie in Verbindung mit Natamycin bei der Behandlung von Tineainfektion wirkungsvoll sind. Sie verleihen den gebrauchsfertigen Suspensionen oder Lösungen einen pH-Wert im Bereich von 2,0 bis 4,5, insbesondere von 2,5 bis 3,5. Spezielle Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Ascorbinsäure, Citronensäure, Dihydroxyweinsäure, Glutarsäure, Jodessigsäure, Itaconsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure und cc- und meso-Weinsäure. Besonders bevorzugt ist Citronensäure, besonders in ihrer wasserfreien Form. Weitere Beispiele für organische Säuren sind das Mononatriumsalz der Citronensäure, das Mononatriumsalz der Weinsäure und Kaliumtetroxalat.

Als Träger wird eine Flüssigkeit verwendet, die die Haut und die Schleimhäute von Tieren und Menschen nicht angreift. Vorzugsweise wird Wasser als Träger verwendet.

Das erfindungsgemäße Sprühmittel wird vorzugswei-

se unmittelbar vor dem Gebrauch als wäßrige Suspension zubereitet, die vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 T.p.M., insbesondere etwa 100 bis etwa 200 T.p.M. Natamycin und eine ausreichende Menge an organischer Säure enthält, um den pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung oder Suspension auf einen Wert von 2,0 bis 4,5, vorzugsweise 2,5 bis 3,5, einzustellen. Bei Verwendung von Citronensäure werden dazu Konzentrationen von etwa 400 bis etwa 1600 T.p.M., vorzugsweise von etwa 600 bis etwa 1200 T.p.M., benötigt

Das erfindungsgemäße Sprühmittel kann noch weitere Zusätze enthalten, wie Netzmittel, beispielsweise ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, wie ein Kondensat aus einem langkettigen Alkohol und Äthylenoxid, oder ein anionisches oberflächenaktives Mittel, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise das Natriumsalz eines langkettigen Alkr.nolsulfates oder ein Alkylbenzolsulfonat, Oxidationsinhibitoren, wie Lactose, oder gut dispergierbare Füllstoffe, wie bestimmte Arten von feinverteilten Tonen oder Siliciumoxiden oder wasserhaltigen Oxiden, oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Zusätze.

Das gebrauchsfertige Sprühmittel wird vorzugsweise aus einem Konzentrat zubereitet. Da Natamycin in wäßriger Lösung oder Suspension verhältnismäßig unbeständig ist, liegt das Konzentrat vorzugsweise in trockener Form vor. Deshalb wird vorzugsweise eine bei Raumtemperatur feste organische Säure verwendet. Citronensäure ist besonders gut geeignet. Das Konzentrat kann durch Vermischen der festen Säure und des festen Natamycins und gegebenenfalls der Zusatzstoffe in trockener Form in den erforderlichen Mengen hergestellt werden. Es kann jedoch auch eine Verbundpackung bereitet werden, die die Komponenten in getrennten Behältern enthält, beispielsweise einen Behälter für das Natamycin und einen anderen Behälter für die entsprechende Menge der organischen Säure. In diesem Fall kann der Inhalt der Behälter zunächst zu einem Konzentrat vermischt werden, das dann auf die gewünschte Konzentration verdünnt wird. Es kann aber auch jede der Komponenten in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst oder suspendiert und die erhaltene wäßrige Suspension danach auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden. Eine Packung mit zwei getrennten Behältern für das Natamycin und die organische Säure besteht vorzugsweise aus zwei Glasflaschen, deren Hals den gleichen Durchmesser aufweist. Außerdem enthält die Packung in diesem Fall noch ein an beiden Enden offenes Verbindungsrohr, das vorzugsweise auf halber Länge mit einem Wulst versehen ist und in die Hälse der Flaschen paßt. Vor dem Gebrauch werden die beiden Flaschen über das Verbindungsrohr verbunden, und ihr Inhalt wird durch Schütteln vermischt. Danach wird das Verbindungsrohr abgenommen und der Inhalt auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Bei dieser Ausführungsform liegt das Natamycin vorzugsweise in trockener Form in der Flasche vor. während die andere Flasche die organische Säure in flüssiger oder gelöster Form enthält.

Das Konzentrat kann bei sachgemäßer Lagerung einige Monate aufbewahrt werden, ohne daß das Natamycin einen wesentlichen Aktivitätsverlust erleidet.

Das gebrauchsfertige Sprühmittel kann durch Auflösen oder Suspendieren des Konzentrates in der entsprechenden Menge Wasser hergestellt werden.

Vorzugsweise wird das Konzentrat jedoch zunächst in einer kleinen Menge Wasser gelöst oder suspendiert und die erhaltene Lösung oder Suspension danach auf die gewünschte Konzentration verdünnt
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es wird ein Konzentrat mit einem Gehalt an 100T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure hergestellt Dazu werden 1 g Natamycin mit 10 g Natriumlaurylsulfat, 4 mg hochdisperse Kieselsäure, 1 g Lactose und 8 g wasserfreier Citronensäure vermischt Das Gemisch wird in eine 100 ml fassende dunkelbraune Glasflasche gefüllt Es kann unter diesen Bedingungen bei Raumtemperatur einige Monate aufbewahrt werden, ohne daß das Natamycin an Wirksamkeit verliert. Die Flasche mit dem vorstehend hergestellten Gemisch wird etwa zur Hälfte mit Wasser gefüllt und der Inhalt gründlich vermischt. Danach wird das Gemisch in einen etwas mehr als 10 Liter fassenden Kunststoff eimer gegossen, in dem sich etwa 10 Liter Wasser befinden. Der Inhalt des Eimers wird durch Rührer mit einem Stab vermischt und danach in eine Sprühvorrichtung eingefüllt.

In ähnlicher Weise wird durch Verwendung der doppelten Menge von Natamycin, Natriumlaurylsulfat, hochdisoerser Kieselsäjre und Lactose ein Sprühmittel hergestellt, das 200 T.p.M. Natamycin enthält.

Unter Verwendung der beiden Sprühmittel werden in verschiedenen Kuhställen folgende Versuche durchgeführt:

In Versuch 1 wird aus einer Gesamtzahl von 128 Kühen, eine Gruppe (A) von 92 Kühen mit dem Sprühmittel behandelt, das 100 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält. Die restliche Gruppe (B) von 36 Kühen dient als Kontrollgruppe und wird nicht behandelt.

In Versuch 2 wird eine Gruppe (A) von 17 Kühen mit dem Sprühmittel behandelt, das 200 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält. Eine Gruppe (B) von 12 Kühen wird nicht behandelt.

In Versuch 3 wird eine Gruppe (A) von 80 Kühen mit dem Sprühmittel behandelt, das 200 T.p.M. Natamycin enthält, eine Gruppe (B) von 25 Tieren wird mit einer lprozentigen wäßrigen Lösung eines Sprühmittels behandelt, das als Wirkstoff 3-Benzyl-5-carboxymethyl-4H-l,3,5-thiadiazin-2-on enthält.

In Versuch 4 wird eine Gruppe (A) von 3 Kühen mit einem Sprühmittel aus 100 T.p.M. Natamycin in Wasser behandelt, und eine Gruppe (B) von ebenfalls 3 Kühen wird mit dem Sprühmittel behandelt, das 100 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält.

In Versuch 5 wird eine Gruppe (A) von 101 Kühen mit einem Sprühmittel aus 200 T.p.M. Natamycin in Wasser behandelt und eine Gruppe (B) von 111 Kühen wird mit einem Sprühmittel behandelt, das aus einer wäßrigen Lösung von 200 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure besteht.

In Versuch 6 wird eine Gruppe (A) von 46 Kühen mit einem Sprühmittel behandelt, das 100 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält. Eine Gruppe (B) von 41 Kühen wird mit einem Sprühmittel behandelt, das 200 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält.

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Versuch

Natamycin,
T. p.M.

Citronensäure,
T.P.M.

Anzahl der Wochen nach der Behandlung
Kühe

2-3

4-5

6-7

92 36 17 12

80 1 25

3 3

101

111

46 41

+) Lösung von S-Benzyl-i-carboxymethyl^H-l^S-lhiadiazin-l-on.

1	A B	100	800
2	A B	200	800
3	A B	200	—
4	A B	100 100	800
5	A B	200 200	800
6	A B	100 200	800 800

Die Zeichen haben folgende Bedeutung:

— = keine Wirkung

+ = mäßige Wirkung

+ + = gute Wirkung

+ + + = sehr gute Wirkung ebenfalls beobachtete Wirkung in Klammern.

Die Ergebnisse zeigen, daß eine wäßrige Suspension von Natamycin eine etwas bessere Wirkung aufweist als' eine lprozentige wäßrige Lösung des Mittels, das als Wirkstoff S-Benzyl-S-carboxymethyMH-l.S.S-thiadiazin-2-on enthält und das in der doppelten empfohlenen Konzentration eingesetzt wurde (Versuch 3). Die Sprühmittel, die Natamycin und Citronensäure enthalten, wirken besser und schneller als die Sprühmittel, die Natamycin ohne Citronensäure enthalten (Versuche 4 und 5). Das Sprühmittel, das lOOT.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält, hat etwa die gleiche Wirkung wie das Sprühmittel, das 200 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure enthält (Versuch 6). Das Sprühmittel, das lOOT.p.M. Natamycin und 800T.p.M. Citronensäure enthält, wirkt auch besser als ein Sprühmittel, das 200 T.p.M. Natamycin enthält, jedoch keine Citronensäure (Versuche 6 (A) und 5 (A)). Das erfindungsgemäße Sprühmittel, das in Form einer wäßrigen Lösung 100 bis 200 T.p.M. Natamycin zusammen mit beispielsweise 800 T.p.M. Citronensäure enthält, eignet sich also normalerweise sehr gut zur Behandlung von Tieren, die von Tineainfektion befallen sind. Das erfindungsgemäße Sprühmittel besitzt auch eine bessere Wirksamkeit als eine lprozentige wäßrige Lösung eines Sprühmittels, das als Wirkstoff 3-Benzyl-5-carboxymethyl-4H-1,3,5-thiadiazin-2-on enthält.

Beispiel 2

In einem Stall mit 19 Pferden und 2 Fohlen sind 15 Pferde und 1 Fohlen von einer Tineainfektion an einer oder mehreren Körperstellen befallen. Die infizierten Tiere werden mit einem erfindungsgemäßen Sprühmitte] behandelt, das 100 T.p.M. Natamycin und 800 T.p.M. Citronensäure, berechnet als wasserfreie Säure, enthält. Die nicht befallenen Tiere werden nicht behandelt. Das Sprühmittel wird auf die erkrankten Stellen aufgebracht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die Zeichen haben folgende Bedeutung:

O = eine infizierte Stelle

OO = 2 bis 10 infizierte Stellen

OOO = mehr als 10 infizierte Stellen

= = keine infizierte Stellen

T = Behandlung

— = keine Wirkung

+ + = teilweise positive Wirkung

+ + + = positive Wirkung

Das erfindungsgemäße Sprühmittel zeigt bei 11 Pferden und 1 Fohlen nach 3 Wochen eine positive Wirkung. Bei 2 Pferden zeigt sich nach 3 Wochen teilweise eine positive Wirkung; nach nochmaliger Behandlung zeigt sich 10 Wochen später positive Wirkung. Ein Pferd weist nach 3 Wochen mehr infizierte Stellen auf, nach nochmaliger Behandlung zeigt sich jedoch nach 10 Wochen eine teilweise positive Wirkung.

Bei einem Pferd zeigt sich schließlich nach 3 Wochen eine teilweise positive Wirkung, die jedoch auch nach 10 Wochen noch nicht vollständig ist, obwohl seine Haut einen besseren Eindruck macht.

Beispiel 3

^y

a) In einem Stall mit 93 Maststieren sind 35 Tiere von einer Tineainfektion befallen. Sämtliche erkrankten Tiere werden zweimal in einem Abstand von 3

Tabelle II	Am Tag	Nach	Nach
	der	3 Wochen	10 Wochen
	Behandlung
	OOO/T	=/+++
6 Pferde	OOO/T	OOO/++/T	=/+++
2 Pferde	OOO/T	OOO/-/T	OQ/++
1 Pferd	OO/T	=/+++
5 Pferde	OO/T	O/++	OO/++
1 Pferd	O/T	=/+++
1 Fohlen

Tagen mit einem erfindungsgemäßen Sprühmittel Tabelle

behandelt, das durch Vermischen von 1 g Natamy-

ein mit 10 mg Natriumlaurylsulfat, 4 mg hochdis- Natamycin-

perser Kieselsäure, 1 g Lactose und 15 g Ascorbin- Sprühmitlcl mit

säure und Verrühren in 10 Liter Wasser hergestellt ^r> organ. Säure worden ist.

b) In einem weiteren Versuch werden von 96

Maststieren, von denen 40 Tiere an einer

Tineainfektion leiden, die erkrankten Tiere mit dem in gemäß (a) hergestellten Sprühmittel behandelt, das anstelle der Ascorbinsäure 8 g meso-Weinsäure enthält.

c) In einem weiteren Versuch werden 188 erkrankte Stiere rnitdern 800 T.p.M. Citronensäure -enthalten» den Sprühmittel von Beispiel 1 behandelt.

Zahl der % Tiere mit wiederTiere hergestellter Gesundheit

Wochen nach der
Behandlung

0 2 3 4 6 8

Ohne Säurezusatz
(Vergleich)
Ascorbinsäure
meso-Weinsäure
Citronensäure

48 0 - - - 10 17

35 0 6 - 31 - 89

40 0 7 - 30 - 82

1-8-8 0 - 62 76 79 95

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß auch mit Ascorbinsäure oder meso-Weinsäure enthaltenden wäßrigen Natamycinsuspensionen eine gute Bekämpfung der Tineainfektion erreicht werden kann.

Claims

Patentanspruch:
Versprühbare wäßrige Lösung oder Suspension zur Behandlung von Tineainfektionen und anderen Pilzinfektionen, gekennzeichnet durch ei-
Der Begriff Tineainfektionen umfaßt Epidermophytien und Trichophytien, z. B. die durch Trichophyton verrucosum bei Rindern und durch Trichophyton equinum oder Microsporum equinum bei Tieren aus der Familie der Pferde, insbesondere bei Pferden selbst hervorgerufene Dermatomykosen. Von diesen Pilzen werden jedoch nicht nur Rinder und Pferde befallen, auch kleine Haustiere und Menschen können infiziert werden. Die Infektion ist enzootisch, d. h. sie kommt bei Tieren endemisch vor.
Tineainfektionen treten häufig auf, besonders wenn Rinder oder Pferde in Stallungen gehalten werden. Obwohl die Infektion im allgemeinen nicht sehr gefährlich ist und normalerweise spontan ausheilt, haben die infizierten Tiere ein sehr schlechtes Aussehen. Dies vermindert ihren Wert, wodurch der Handel mit dem Vieh in unerwünschter Weise beeinträchtigt wird. Außerdem ist die Infektion eine Zoonose, d. h. Menschen können sich durch Kontakt mit erkrankten Tieren anstecken.
Es ist bereits eine Anzahl von mehr oder weniger wirkungsvollen Mitteln zur Behandlung von Tineainfektionen bekannt. Die meisten dieser Mittel eignen sich jedoch nur zur individuellen Behandlung einzelner Läsionen. Die Behandlung einer großen Anzahl von Tieren erfordert dadurch sehr viel Arbeit und Zeit und · ist infolgedessen teuer. Ein weiterer Nachteil der lokalen Behandlung der Tiere besteht darin, daß zwar die behandelten infizierten Stellen innerhalb eines vernünftigen Zeitraums ausheilen, jedoch häufig an anderen Stellen des gleichen Tieres wieder eine Infektion auftritt.
Es sind auch Mittel bekannt, die auf die Tiere gesprüht werden können. Diese Mittel haben jedoch den Nachteil, daß sie die Schleimhäute der Augen von Tier und Mensch reizen und giftig sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine versprühbare wäßrige Suspension zur Behandlung von Tineainfektionen und anderen Pilzinfektioneii, insbesondere bei Tieren, zur Verfugung zu stellen, die nicht schleimhautreizend ist und sich durch eine hohe fungizide Wirkung auszeichnet. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß Natamycin, das auch Pimaricin genannt wird (vgl. Merck Index,
8. Auflage [1968], S. 834), sich zu einem Sprühmittel verarbeiten läßt, das zur Behandlung einer großen Anzahl von Tieren geeignet ist, und das den zusätzlichen Vorteil aufweist, daß es das Wiederauftreten der Erkrankung kurz nach Beendigung der Behandlung vermeidet. Es ist bereits bekannt, daß Natamycin zur Behandlung von Tineainfektionen eingesetzt werden kann. Bei der lokalen Anwendung hat es jedoch ebenfalls die vorstehend beschriebenen Nachteile.

nen Gehalt an Natamycin und einer organischen Säure in einer solchen Menge, daß der pH-Wert 2,0 bis 4,5 beträgt