CH628244A5 - Fungizides mittel zur bekaempfung und vorbeugung von pilzinfektionen. - Google Patents

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein fungizides Mittel insbesondere gegen Tineainfektionen bei Tieren zur Verfügung zu stellen, das die Schleimhäute nicht angreift und die Tiere heilt, ohne dass die Gefahr besteht, dass die Infektion an anderen Stellen des Tieres innerhalb kurzer Zeit nach der Behandlung von neuem auftritt. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, dass Natamycin, das auch Pimaricin genannt wird (vgl. Merck Index, 8. Auflage [1968], S. 834), sich zu einem fungiziden Mittel verarbeiten lässt, das zur Behandlung einer grossen Anzahl von Tieren 5 geeignet ist, und das den zusätzlichen Vorteil aufweist, dass es das Wiederauftreten der Infektion kurz nach der Behandlung vermeidet. Es ist bereits bekannt, dass Nätamycin zur Behandlung von Tinea-Infektionen eingesetzt werden kann. Bei der lokalen Anwendung hat es jedoch ebenfalls die vór-io stehend beschriebenen Nachteile.

Ausserdem eignet sich das Mittel der Erfindung auch zur Behandlung anderer Pilzinfektionen, beispielsweise gegen Aspergillus-Infektionen bei Geflügel und Pferden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein fungizides Mittel 15 zur Bekämpfung von Pilzinfektionen, insbesondere Tineainfektionen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem flüssigen Träger Natamyein mit einer organischen Säure oder einem sauren Salz davon unter Bildung des Nata» mycinsalzes umsetzt,

20 Als Träger wird eine Flüssigkeit verwendet, die die Haut und die Schleimhäute von Tieren und Menschen nicht angreift. Vorzugsweise wird Wasser als Träger verwendet.

Mit dem heuen fungiziden Mittel kann eine grosse Anzahl von Tieren, besonders in Stallungen gehaltene Tiere, bei-25 spielsweise durch Besprühen behandelt werden. Das Besprühen hat den Vorteil, dass das ganze Tier behandelt wird. Auf diese Weise werden auch Stellen behandelt, die nicht sichtbar von einer Tineainfektion befallen sind. Dadurch wird die Gefahr beseitigt, dass nach der Behandlung der sichtbar 30 infizierten Stellen die Infektion an anderen Stellen wieder auftritt. Das Besprühen mit dem neuen Mitfei hat den weiteren Vorteil, dass auch die Stallungen, in denen die Tiere gehalten werden, bis zu einem gewissen Grade desinfiziert werden. Bei der Behandlung von Pferden kann es empfehlenswert $ein, 35 auch ihr Geschirr zu behandeln, um zu vermeiden, dass ein infiziertes Geschirr eine neue Infektion verursacht.

Experimentell wurde festgestellt, dass beim Besprühen von mit Tinea infizierten Tieren mit einem Mittel, das nur Natamycin jedoch keine organische Säure und Natamycinsafz enthält, keine nennenswerte Wirkung erzielt wird. Der Ausdruck Säure umfasst organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren und deren sauer reagierende Salze.

Die zur Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren 45 geeigneten organischen Säuren sind pharmakologisch verträglich, d.h. sie schädigen weder Tiere noch Menschen bei der äusserlichen Anwendung in Konzentrationen, in denen, sie in Verbindung mit Natamycin bei der Behandlung von Tineainfektionen wirkungsvoll sind. Vorzugsweise verleihen 50 sie den gebrauchsfertigen Suspensionen oder Lösungen einen pH-Wert im Bereich von 2,0 bis 4,5, insbesondere von 2,5 bis 3,5. Spezielle Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Ascorbinsäure, Citronensäure, Dihydroxyweinsäure, Glutarsäure, Jodessigsäure, Itaconsäure, Äpfelsäüre, Mandel-55 säure, Oxalsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure und a- und meso-Weinsäure. Besonders bevorzugt ist Citronensäure, besonders in ihrer wasserfreien Form. Spezielle Beispiele für sauer reagierende Salze organischer Säuren sind das Mono-natriumsalz des Citronensäure, das Mondnatriumsalz der 6o Weinsäure und Kaliumtetroxalat.

Die neuen Mittel werden vorzugsweise unmittelbar vor dem Gebrauch als wässrige Suspension zubereitet, die vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 ppm., insbesondere etwa 100 bis etwa 200 ppm. Natamycin und eine ausreichende Menge 65 an organischer Säure enthalten, um den pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung oder Suspension auf einen Wert von 2,0 bis 4,5, vorzugsweise 2,5 bis 3,5, einzustellen. Bei Ver-' Wendung von Citronensäure werden dazu Konzentrationen

40

3

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von etwa 400 bis etwa 1600 ppm., vorzugsweise von etwa 600 bis etwa 1200 ppm., benötigt.

Die fungiziden Mittel können auch weitere Zusätze enthalten, wie Netzmittel, beispielsweise ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, wie ein Kondensat aus einem lang-kettigen Alkohol und Äthylenoxid, oder ein anionisches oberflächenaktives Mittel, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise das Natriumsalz eines langkettigen Alkanolsulfates oder ein Alkylbenzolsulfonat, Oxidationsinhibitoren, wie Lactose,

oder gut dispergierbare Füllstoffe, wie beistimmte Arten von feinverteilten Tonen oder Siliciumdioxiden oder wasserhaltigen Oxiden, oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Zusätze.

Die gebrauchsfertigen fungiziden Mittel werden vorzugsweise aus einem Konzentrat zubereitet. Da Natamycin in wässriger Lösung oder Suspension verhältnismässig unbeständig ist, liegt das Konzentrat vorzugsweise in trockener Form vor. Deshalb wird vorzugsweise eine bei Raumtemperatur feste organische Säure verwendet. Citronensäure ist besonders gut geeignet. Das Konzentrat kann durch Vermischen der festen Säure und des festen Natamycins und gegebenenfalls der Zusatzstoffe in trockener Form in den erforderlichen Mengen hergestellt werden. Es kann jedoch auch eine Verbundpackung bereitet werden, die die Komponenten in getrennten Behältern enthält, beispielsweise einen Behälter für das Natamycin und einen anderen Behälter für die entsprechende Menge der organischen Säure. In diesem Fall kann der Inhalt der Behälter zunächst zu einem Konzentrat vermischt werden, das dann auf die gewünschte Konzentration verdünnt wird. Es kann aber auch jede der Komponenten in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst oder suspendiert und die erhaltene wässrige Suspension danach auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden. Eine Packung mit zwei getrennten Behältern für das Natamycin und die organische Säure besteht vorzugsweise aus zwei Glasflaschen, deren Hals den gleichen Durchmesser aufweist. Ausserdem enthält die Packung in diesem Fall noch ein an beiden Enden offenes Verbindungsrohr, das vorzugsweise auf halber Länge mit einem Wulst versehen ist und in die Hälse der Flaschen passt. Vor dem Gebrauch werden die beiden Flaschen über das Verbindungsrohr verbunden, und ihr Inhalt wird durch Schütteln vermischt. Danach wird das Verbindungsrohr abgenommen und der Inhalt auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Bei dieser Ausführungsform liegt das Natamycin vorzugsweise in trockener Form in der Flasche vor, während die andere Flasche die organische Säure in flüssiger oder gelöster Form enthält.

Die fungiziden Konzentrate können bei sachgemässer Lagerung einige Monate aufbewahrt werden, ohne dass das Natamycin einen wesentlichen Aktivitätsverlust erleidet.

Das gebrauchsfertige fungizide Mittel kann durch Auflösen oder Suspendieren des Konzentrates in der entsprechenden Menge Wasser hergestellt werden. Vorzugsweise wird das Konzentrat jedoch zunächst in einer kleinen Menge Wasser gelöst oder suspendiert und die erhaltene Lösung oder Suspension danach auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Das neue fungizide Mittel kann auf die Tiere gesprüht oder beispielsweise mit einem Schwamm aufgebracht werden. Die neuen fungiziden Mittel eignen sich auch zur Behandlung anderer Pilzinfektionen, beispielsweise Aspergillus-Infektionen bei Geflügel und Pferden. Sie besitzen dabei grössere Wirksamkeit als Mittel, die Natamycin ohne organische Säure enthalten.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Es wird ein fungizides Mittel mit einem Gehalt an 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure hergestellt.

Dazu werden 1 g Natamycin mit 10 mg Natriumlaurylsulfat, 4 mg hochdisperser Kieselsäure, 1 g Lactose und 8 g wasserfreier Citronensäure vermischt. Das Gemisch wird in eine 100 ml fassende dunkelbraune Glasflasche gefüllt. Es kann unter diesen Bedingungen bei Raumtemperatur einige Monate aufbewahrt werden, ohne dass das Natamycin an Wirksamkeit verliert.

Die Flasche mit dem vorstehend hergestellten Gemisch wird etwa zur Hälfte mit Wasser gefüllt und der Inhalt gründlich vermischt. Danach wird das Gemisch in einen etwas mehr als 10 Liter fassenden Kunststoffeimer gegossen, in dem sich etwa 10 Liter Wasser befinden. Der Inhalt des Eimers wird durch Rühren mit einem Stab vermischt und danach in eine Sprühvorrichtung eingefüllt.

In ähnlicher Weise wird durch Verwendung der doppelten Menge von Natamycin, Natriumlaurylsulfat, hochdisperser Kieselsäure und Lactose ein fungizides Mittel hergestellt, das 200 ppm. Natamycin enthält.

Unter Verwendung der beiden fungiziden Mittel werden in verschiedenen Kuhställen folgende Versuche durchgeführt:

In Versuch 1 wird aus einer Gesamtzahl von 128 Kühen, eine Gruppe (A) von 92 Kühen mit dem Mittel behandelt, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält. Die restliche Gruppe (B) von 36 Kühen dient als Kontrollgruppe und wird nicht behandelt.

In Versuch 2 wird eine Gruppe (A) von 17 Kühen mit dem Mittel behandelt, das 200 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält.. Eine Gruppe (B) von 12 Kühen wird nicht behandelt.

In Versuch 3 wird eine Gruppe (A) von 80 Kühen mit dem Mittel behandelt, das 200 ppm. Natamycin enthält, eine Gruppe (B) von 25 Tieren wird mit einer lprozentigen wäss-rigen Lösung eines fungiziden Mittels behandelt, das als Wirkstoff 3-Benzyl-5-carboxymethyl-4H-l,3,5-thiadiazin-2-on enthält.

In Versuch 4 wird eine Gruppe (A) von 3 Kühen mit einer Lösung von 100 ppm. Natamycin in Wasser behandelt, und eine Gruppe (B) von ebenfalls 3 Kühen wird mit dem Mittel behandelt, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält.

In Versuch 5 wird eine Gruppe (A) von 101 Kühen mit einer Lösung von 200 ppm. Natamycin in Wasser behandelt und eine Gruppe (B) von 111 Kühen wird mit einem Mittel behandelt, das aus einer wässrigen Lösung von 200 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure besteht.

In Versuch 6 wird eine Gruppe (A) von 46 Kühen mit dem Mittel behandelt, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält. Eine Gruppe (B) von 41 Kühen wird mit dem Mittel behandelt, das 200 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält.

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle I zusammen-gefasst.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628244

4

TABELLE I

Versuch

Natamycin, ppm.

Citronensäure, ppm.

+) %

Anzahl der Kühe

2-3

Wochen nach der Behandlung 4-5 6-7

A

100

800

—

92

+; + +

++;+ + +

. + +.+

1 B

—

—

—

36

—

A

200

800

17

+ +

+ + +

+■++-.

2 B

—

—

—

12

—

—

A

200

.

80

+

+ +

+ + +'."

3 B

—

■ —

1

25

—- "

+

+ +

A

100

3

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+ .

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4 B

100

800

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3

+

-M-

+ + ; + + +

A

200

,

—

101

+

+;(++)

+ +;(+ + +)

5 B

200

800

— .

111

+;(++)

+ +;(+ + +)

+ ++;(++)

A

100

800

—

46

+ +;(+)

+ + +; (++)

+ + +;(++)

6 B

200

800

—

41

++;(+>

+ + +;(++)

+■++;(++)

-)

Lösung von 3-Benzyl-5-cai'boxymethyl-4H-l,3,5-thiadiazin-2-on

Die Zeichen haben folgende Bedeutung:

— = keine Wirkung + = massige Wirkung + + = gute Wirkung + 4- + = sehr gute Wirkung ebenfalls beobachtete Wirkung in Klammern.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine wässrige Suspension vón Natamycin eine etwas bessere Wirkung aufweist als eine lprozentige wässrige Lösung des fungiziden Mittels, das als Wirkstoff 3-BenzyI-5-carboxymethyl-4H-l,3,5-thiadiazin-2-on enthält und das in der doppelten empfohlenen Konzentration eingesetzt wurde (Versuch 3). Die Mittel, die Natamycin und Citronensäure enthalten, wirken besser und schneller als die Mittel, die Natamycin ohne Citronensäure enthalten (Versuche 4 und 5). Das Mittel, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält, hat etwa die gleiche Wirkung wie das Mittel, das 200 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält (Versuch 6). Das Mittel, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure enthält, wirkt auch besser als ein Mittel, das 200 ppm. Natamycin enthält, jedoch keine Citronensäure [Versuche 6 (A) und 5 (A)]. Das erfin-dungsgemäss erhaltene fungizide Mittel, das in Form einer wässrigen Lösung 100 bis 200 ppm. Natamycin zusammen mit beispielsweise 800 ppm. Citronensäure enthält, eignet sich also normalerweise sehr gut zur Behandlung von Tieren, die von Tineainfektionen befallen sind. Die neuen Mittel besitzen auch eine bessere Wirksamkeit als eine lprozentige wässrige Lösung des fungiziden Mittels, das als Wirkstoff 3-Ben-zvl-5-carboxymethyI-4H-l,3,5-thiadiazin-2-on enthält.

Versuch 7

In einem Stall mit 19 Pferden und 2 Fohlen sind 15 Pferde und 1 Fohlen von einer Tineainfektion an einer oder mehreren Körperstellen befallen. Die infizierten Tiere werden mit dem neuen fungiziden Mittel behandelt, das 100 ppm. Natamycin und 800 ppm. Citronensäure, berechnet als wasserfreie Säure, enthält. Die nicht befallenen Tiere werden nicht behandelt. Das fungizide Mittel wird mit einem Schwamm auf die erkrankten Stellen aufgebracht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. Die Zeichen haben folgende Bedeutung:

o — eine infizierte Stelle

30 oo = 2 bis 10 infizierte Stellen ooo = mehr als 10 infizierte Stellen

— = keine infizierte Stellen 35 T — Behandlung

— = keine Wirkung

+ + = teilweise positive Wirkung 40 + + + = positive Wirkung

TABELLE II

45

Am Tag der Behandlung

Nach

3 Wochen

Nach

10 Wochen

6

Pferde ooo/T

= /+ + +

2

Pferde ooo/T

000/+ + /T

= / + + +

50 j

Pferd ooo/T

ooo/—/T

00/+ +

5

Pferde

00/T-

= /+ + +

1

Pferd oo/T

0/+ +

oo/ + +

55 i

Fohlen o/T .

,=/++ +

Das neue fungizide Mittel zeigt bei 11 Pferden und 1 Fohlen nach 3 Wochen eine positive Wirkung, Bei 2 Pfer-60 den zeigt sich nach 3 Wochen teilweise eine positive Wirkung; nach nochmaliger Behandlung zeigt sich 10 Wochen später positive Wirkung. Ein Pferd weist nach 3 Wochen mehr infizierte Stellen auf, nach nochmaliger Behandlung zeigt sich jedoch nach 10 Wochen eine teilweise positive Wir-65 kung. Bei einem Pferd zeigt sich schliesslich nach 3 Wochen eine teilweise positive Wirkung, die jedoch auch nach 10 Wochen noch nicht vollständig ist, obwohl seine Haut einen besseren Eindruck macht.

v

Claims (6)

628244

1. Verfahren zur Herstellung eines fungiziden Mittels zur Bekämpfung und Vorbeugung von Pilzinfektionen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem flüssigen Träger Natamy- : ein mit einer organischen Säure oder einem sauren Salz davon unter Bildung des Natamycinsalzes umsetzt.

2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als flüssigen Träger Wasser verwendet und den pH-Wert auf 2,0 bis 4,5, vorzugsweise auf 2,5 bis 3,5, einstellt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure bzw. als saures Salz Zitronensäure, Ascorbinsäure, Dihydroxyweinsäure, Glutarsäure, Jodessigsäure, Itaconsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, a- oder meso-Weinsäure, Mono-natriumeitrat, Mononatriumtartrat oder Kaliumtetroxalat anwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Zitronensäure anwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein fungizides Mittel herstellt, das Nätamycin in einer Konzentration von 50 bis 300, vorzugsweise von 100 bis 200, ppm. enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein fungizides Mittel herstellt, das die Zitronensäure in einer Konzentration von 400 bis 1600, vorzugsweise von 600 bis 1200, ppm. enthält.

Tineainfektionen sind durch Trichophyton verrueosum bei Rindern und durch Trichophyton equinum oder Microsporum equinum bei Tieren aus der Familie der Pferde, insbesondere bei Pferden selbst hervorgerufene Infektionen. Von diesen Mikroorganismen werden jedoch nicht nur Rinder und Pferde befallen, auch kleine Haustiere und Menschen können infiziert werden. Die Infektion ist eiizootisch, d.h. sie kommt bei Tieren endemisch vor.

Tineainfektionen treten häufig auf, besonders wenn Rinder oder Pferde in Stallungen gehalten werden. Obwohl die Infektion im allgemeinen nicht sehr gefährlich ist und normalerweise spontan ausheilt, haben die infizierten Tiere ein sehr schlechtes Aussehen. Dies vermindert ihren Wert, wodurch der Handel mit dem Vieh in unerwünschter Weise beeinträchtigt wird. Ausserdem ist die Infektion eine Zoonose, d.h. Menschen können sich durch Kontakt mit erkrankten Tieren anstecken.

Es ist bereits eine Anzahl von mehr oder weniger wirkungsvollen Mitteln zur Behandlung von Tineainfektionen bekannt. Die meisten dieser Mittel eignen sich jedoch nur zur individuellen Behandlung einer jeden Tinea-infizierten Läsion. Die Behandlung einer grossen Anzahl von Tieren erfordert dadurch sehr viel Arbeit und Zeit und ist infolgedessen teuer. Ein weiterer Nachteil der lokalen Behandlung der Tiere besteht darin, dass zwar die behandelten infizierten Stellen innerhalb eines vernünftigen Zeitraums ausheilen, jedoch häufig an anderen Stellen des gleichen Tieres wieder eine Infektion auftritt.

Es sind auch Mittel bekannt, die auf die Tiere gesprüht werden können. Diese Mittel haben jedoch den Nachteil, dass sie die Schleimhäute der Augen von Tier und Mensch reizen und giftig sind.