DE2731648A1 - Sulfadiazinsalze von seltenen erdmetallen und thorium, insbesondere cersulfadiazin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur lokalen behandlung von verbrennungen - Google Patents

Sulfadiazinsalze von seltenen erdmetallen und thorium, insbesondere cersulfadiazin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur lokalen behandlung von verbrennungen

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DE2731648A1
DE2731648A1 DE19772731648 DE2731648A DE2731648A1 DE 2731648 A1 DE2731648 A1 DE 2731648A1 DE 19772731648 DE19772731648 DE 19772731648 DE 2731648 A DE2731648 A DE 2731648A DE 2731648 A1 DE2731648 A1 DE 2731648A1
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iii
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Description

u.Z.: M 268
Case: 14 729
RESEARCH CORPORATION
New York, N.Y., V.St.A.
n Sulfadiazinsalze von Seltenen Erdmetallen und Thorium, insbesondere Cersulfadiazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur lokalen Behandlung von Verbrennungen "
Seit 1935 ist es bekannt, Verbrennungen mit wäßriger Silbernitratlösung zu behandeln; vgl. H.N. Harkins, The Treatment of Burns, Verlag Charles C. Thomas, Springfield, Illinois und Baltimore, Maryland, 19^2, S. 250 bis 253· Es ist ferner seit langem bekannt, Verbrennungen lokal mit Sulfonamiden zu behandeln; vgl. J.E. Rhoads, W.A. Wolff und W.E. Lee, The Use of the Sulfonamides in the Local Treatment of Burns, The Pennsylvania Medical Journal, Oktober 1942, S. 1 bis 4. Diese Autoren berichten, daß die Sulfonamide bei großflächigen Verbrennungen gut resorbiert werden und Arzneimittelfieber und vermutlich andere toxische Effekte hervorrufen. Zur Behandlung großflächiger Verbrennungen sollen daher Sulfonamide nur mit Vorsicht verwendet v/erden. Bei der sogenannten
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Mafenide-Verbrennungstherapie wird eine Salbe angewendet, die Mafenide-hydrochlorid (p-Aminomethylbenzolsulfonamid-hydrochlorid), gewöhnlich in Form einer lOprozentigen Emulsion in einer Salbengrundlage, enthält. Bei dieser Behandlung wird die Salbe unmittelbar auf die verbrannten Flächen des Patienten aufgetragen. Ein Nachteil der Mafenide-Verbrennungstherapie ist die Tatsache, daß Mafenide ein Inhibitor der Carboanhydrase ist und Acidose und andere Elektrolytveränderungen beim Patienten hervorruft. Ein weiterer Nachteil die-
W ser Therapie sind die stark brennenden Schmerzen, die beim Auftragen der Salbe auf die verbrannten Oberflächen auftreten. Außerdem haben Versuche ergeben, daß die Mafenidetherapie bei mit Pseudomonas infizierten Verbrennungen wenig wirksam ist. Mafenide hat sich in der Humanmedizin nicht bewährt, e3 ist aber im Tierversuch sehr v/irksam. Silbernitrat ist klinisch wirksam und sicher, hat jedoch nur eine geringe therapeutische Wirkung im Tierversuch. Solange kein befriedigendes Tiermodell zur Verfügung steht, sind sichere Schlußfolgerungen über die Wirksamkeit und die Sicherheit der Behandlung von Verbrennungen nur durch klinische Versuche möglich.
In den US-PSen 3 761 590 und 3 792 161 ist die Verwendung des Silbersalzes von Sulfadiazin, vorzugsweise dispergiert in einem in Wasser dispergierbaren hydrophilen Träger, zu lokalen Behandlungen von Verbrennungen beschrieben. In der DT-PS 1 792 053 ist eine Brandsalbe beschrieben, die das Silbersalz von Sulfadiazin in einer Öl-in-Wasser-Emul-
L sion als Salbengrundlage" enthält. Aus der DT-OS 2 611 725 ist _j
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Γ - 7 . Π
' ferner Zinksulfadiazin als Wirkstoff zur lokalen Behandlung von Verbrennungen bekannt. Schließlich sind in der DT-OS 2 709 121 wasserlösliche Cersalze, wie Cer(III)-nitrat insbesondere zusammen mit Silbersulfadiazin, zur lokalen Behandlung von Verbrennungen beschrieben.
Großflächige Verbrennungen sind in der Regel durch verschiedene Keime infiziert. Diese Mischinfektion ist die Ursache
für die hohe Mortalität bei Verbrennungen von mindestens 40 % 10
der Hautoberfläche. Es besteht daher ein dringender Bedarf an einem Präparat zur lokalen Behandlung von Verbrennungen, das den Befall der verbrannten Haut durch Bakterien und Pilze während der Behandlung auf ein Mindestmaß beschränkt und
deshalb die Mortalitätsrate verringert. 15
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Sulfadiazinsalze von Seltenen Erdmetallen und Thorium, insbesondere Cersulfadiazin, Gemische von Cersulfadiazin mit p-Aminobenzoesäure,
Zinksulfadiazin oder Silbersulfadiazin oder Gemischen aus mindestens zwei dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Präparate zur lokalen Behandlung von Verbrennungen zu schaffen, die diese Salze oder deren Gemische mit p-Aminobenzoesäure, Zinksulfadiazin oder Silbersulfadiazin oder deren Gemischen enthalten. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.
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Die Erfindung betrifft somit die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß Cersulfadiazin oder Cersalze oder Derivate von Sulfadiazin, insbesondere Cer(III)-sulfadiazin , sich vorzüglich zur lokalen Behandlung von Verbrennungen eignen.
Cer(III)-sulfadiazin wird durch Umsetzung eines wasserlöslichen Cer(III)-salzes mit Sulfadiazin hergestellt. Beispielsweise wird eine wäßrige Lösung von Cer(III)-nitrat oder Cer(III)-chlorid mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von Sulfadiazin zur Umsetzung gebracht. Beim Vermischen dieser Lösungen scheidet sich das in Wasser schwer lösliche Cer(III)-sulfadiazin aus. Dessen Löslichkeit in Wasser beträgt etwa 550 mg/100 ml, d.h. es sind etwa 0,5 Gewichtsprozent gelöst. Cer(III)-sulfadiazin kann auch durch Umsetzung einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von Sulfadiazin mit einer wäßrigen Lösung von Cer(III)-chlorid hergestellt werden. Das durch Um-Setzung einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Cer(IIl)-salzes, wie Cer(III)-nitrat oder Cer(III)-Chlorid,mit einem Sulfadiazin, beispielsweise das Natriumsalz von Sulfadiazin enthaltenden wäßrigen Lösung hergestellte Cer(III^sulfadiazin ist bevorzugt. Das ausgefällte Cer(III)-sulfadiazin der
Formel Ce(SD)3, in der SD das Sulfadiazinmolekül bedeutet, schmilzt bei 248 bis 255°C.
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Zur Herstellung von Cersulfadiazin, insbesondere Cer(IIl)-sulfadiazin, werden vorzugsweise wasserlösliche Cersalze anorganischer Säuren eingesetzt, die in wäßriger Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Sulfadiazin, beispielsweise einem Alkalimetallsulfadiazin, wie dem Natriumsalz des Sulfadiazins, umgesetzt werden. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten wasserlöslichen Cersalze sind Cer(III)-nitrat, Cer(IH)-acetat und dessen Hydrat, Cer(III)-chlorid, basisches Cernitrat Ce(OH)(NO3 )y 3HgO, Cer(III)-sulfat, Cer(lII)-bromat Ce(BrO3) y 9H2O, Cer(III)-bromid CeBr3-H2O, Cerjodat Ce(JO3)^H2O und Ce(JO3J4, Cer(III)-jodid, CeJ3^H2O, Cer(IV)-sulfat Ce(SO^)2 und seine basischen Salze, sowie Cer(III)-oxalat Ce(C2O4 )y9H2O.
Zur Bestimmung der antibakteriellen Eigenschäften von Cer(III)-sulfadiazin wird diese Verbindung zusammen mit anderen anorganischen Cersalzen, Silbersulf adiazin, Zinksulfadiazin und Natriumsulfadiazin in einem Nährmedium untersucht. Die Vermehrung der Bakterien wird durch Trübungsmessung nach 18 bis 20stündiger Bebrütung bei 37°C bestimmt. Die anorganischen Cersalze, wie Cer(III)-nitrat, hemmen die Vermehrung der Bakterien nur bei verhältnismäßig hohen Konzentrationen von mindestens 1,0yuMol/ml. Demgegenüber hemmt Cer(III)-sulfadiazin die Vermehrung der Bakterien bei Konzentrationen von nur 0,05 jjMol/ml. Die minimalen Hemmkonzentrationen von Cer(III)-sulfadiazin gegenüber verschiedenen wichtigen Keimennegen ±n der gleichen Größenordnung wie die von Silbersulfadiazin und Zinksulfadiazin. Die Ergebnisse dieser Versuche zur Bestim-
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mung der Mindesthemmkonzentration (MHK, uMol/ral) sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Testver- Pseudomonas Esch. Staph. Klebsiella
bindung aeruginosa coli aureus pneumoniac
Cer(III)-
nitrat		 2,5 2,5 5,0 5,0
10 Silber
nitrat		 0,025 0,005 0,005 0,1
Cer(III)-
sulfadiazin*		 0,05 0,025 0,025 0,05
Silbersulfa-
diazin		 O1I 0,05 0,05 0,05
15 *Anm.:
MHK nach 48 Stunden; Einsaatdichte 0,2 ml einer 1/1Ο 000-Verdünnung einer 15stündigen Kultur. Die Wachstumshemmung in vitro mit 0,1 ,uMol/ml Cer(IIl)-sulfadiazin wurde aufgehoben, wenn dem Gemisch 0,0025 ^uMol/ml p-Aminobenzoesäure (PABS) zugesetzt werden. Die Wachstumshemmung mit 0,1 μΜοΙ Silbersulfadiazin wird durch PABS nicht aufgehoben. PABS wird in diesen Versuchen zur Bestimmung der Rolle des Sulfadiazinrestes verwendet. Keine derartige Interferenz wurde bei Versuchen an verbrühten Mäusen festgestellt, die mit Pseudomonas aeruginosa infiziert worden sind.
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Weitere Versuche wurden an Mäusen durchgeführt, die durch Eintauchen in 670C heißes Wasser während 7 Sekunden zu etwa 30 % der Körperoberfläche verbrüht wurden. 1 Stunde nach dem Verbrühen wurden die verbrannten Oberflächen mit Pseudomonas aeruginosa infiziert. Nach etwa 4 Stunden werden die Mäuse in drei Gruppen unterteilt. 40 Mäuse der Kontrollgruppe werden nicht behandelt. Eine weitere Gruppe von 40 Mäusen wird mit einer Brandsalbe behandelt, die etwa 1 Gewichtsprozent Silbersulfadiazin dispergiert in einer wasserdispergierbaren öl-in-Wasser-Emulsionscreme enthält. Eine weitere Gruppe von 40 Mäusen wird mit einer Dispersion von Cer(III)-sulfadiazin dispergiert in einer wasserdispergierbaren öl-in-Wasser-Emulsionscreme behandelt. Die verbrühten Oberflächen werden täglich frisch behandelt. Bei diesen Versuchen starben sämtliche unbehandelten Mäuse innerhalb 5 bis 7 Tagen nach dem Verbrühen. Während dieser Zeit starben 15 % der mit Silbersulfadiazin behandelten Mäuse. Von den mit Cer(III)-sulfadiazin behandelten Mäusen starben 7 Tage nach dem Verbrühen nur etwa 10 Tiere (25 %)> Aus diesen Versuchen geht hervor, daß Cer(III)-sulfadiazin zur lokalen Behandlung von Verbrennungen besser geeignet ist als Silbersulfadiazin. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig. 1 graphisch dargestellt.
Weitere Versuche an verbrühten Mäusen werden auf die vorstechend beschriebene Weise mit Brandsalben durchgeführt, die verschiedene Arzneistoffe enthalten. Als Arzneistoffe werden ein Gemisch von Cer(III)-chlorid und Cer(III)-nitrat, Zinksulfadiazin, Silbersulfadiazin, Cer(III)-sulfadiazin, Silbersulfa-
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diazin zusammen mit Cer(IIl)-sulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin zusammen mit Zinksulf adiazin verwendet. Das Zinksulfadiazin, Silbersulfadiazin, Cer(III)-sulfadiazin, die Kombination von Silbersulfadiazin mit Cer(III)-sulfadiazin und die Kombination von Zinksulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin werden in Form 1- bis 2gewichtsprozentiger Dispersionen in einer in Wasser dispergierbaren öl-in-Wasser-Creme-Emulsion eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig. 2 graphisch wiedergegeben. Die Kombination von Zinksulfadiazin mit Cer(IIl)-sulfadiazin ist allen anderen Arzneistoffen bei diesen Versuchen überlegen. Ferner ist Cer(III)-sulfadiazin Silbersulfadiazin und Zinksulfadiazin überlegen. Ferner ist die Kombination von Silbersulfadiazin mit Cersulfadiazin dem Cer(III)-sulfadiazin überlegen.
Weitere Versuche wurden an auf die vorstehend beschriebene Weise verbrühten Mäusen durchgeführt, die mit einem virulenten Stamm von Pseudomonas aeruginosa infiziert worden sind. Auch in diesen Versuchen zeigte sich die günstige Wirkung von Cersulfadiazin.
Ebenso wie in den vorstehend beschriebenen Versuchen wurden nach dem Infizieren der verbrühten Körperoberfläche mit Pseudomonas aeruginosa die Mäuse in verschiedene Gruppen unterteilt. Eine Gruppe von 11 Mäusen wurde nicht behandelt und diente als Kontrollgruppe. Die anderen Gruppen von jeweils 10 Mäusen wurden behandelt. Nach dem Verbrühen und Infizieren mit Pseudomonas aeruginosa wurden sämtliche Mäuse täg-
L- 709883/101· ~*
lieh mit frischer Brandsalbe behandelt. Eine Gruppe wurde mit einer 1 Gewichtsprozent Silbersulfadiazin dispergiert in einer in Wasser dispergierbaren Öl-in-Wasser-Emulsion behandelt. Eine weitere Gruppe wurde mit Silberbutyrat (Ag-but) dispergiert in einer in Wasser dispergierbaren Öl-in-Wasser-Emulsion in einer Konzentration von 30 uMol/kg behandelt. Eine weitere Gruppe wurde mit Cer(III)-sulfadiazin behandelt, das aus Cer(III)-chlorid und dem Natriumsalz von Sulfadiazin hergestellt worden ist, und das in einer in V/asser dispergierbaren Öl-in-Wasser-Emulsion in einer Konzentration von 30 uMol/kg dispergiert worden ist. Eine weitere Gruppe von 10 Mäusen wurde mit Cer(III)-sulfadiazin dispergiert in einer in Wasser dispergierbaren Öl-in-Wasser-Emulsion in einer Konzentration von 30 ^jMol/kg behandelt. Eine weitere Gruppe von 10 Mäusen wurde mit Cer(III)-sulfadiazin und p-Aminobenzoesäure dispergiert in einer Öl-in-V/asser-Emulsion in einer Konzentration von 30 uMol/kg Cer(III)-sulfadiazin und 3^ol/kg p-Aminobenzoesäure behandelt. Eine weitere Gruppe von 10 Mäusen wurde mit einem Gemisch von Cer(III)-sulfadiazin und Zinksulfadiazin dispergiert in einer Öl-in-Wasser-Emulsion in einer Konzentration von 15 ^Mol/kg Cersulfadiazin und 15 ^uMoI/ kg Zinksulf adiazin behandelt. Eine weitere Gruppe von 10 Mäusen wurde mit einem Gemisch von 10 ^iMol/kg Cer(III)-sulfadiazin, 10 pMol/kg Zinksulfadiazin und 10 uMol/kg Silbersulfadlazin dispergiert in einer in Wasser dispergierbaren Öl-inWasser-Emulsion eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig. 3 graphisch wiedergegeben. Anorganische Cersalze waren bei diesen Versuchen unwirksam.
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Von besonderen Interesse ist die Tatsache, daß die Kombination von Cer(III)-sulfadiazin und p-Aminobenzoesäure die beste Schutzwirkung ergibt. Die Ergebnisse, die der Kombination von Cer(III)-sulfadiazin und p-Aminobenzoesäure, einem
^ bekannten Inhibitor von Sulfonamiden, sind überraschend, da in vitro Untersuchungen ergeben haben, daß p-Aminobenzoesäure teilweise sowohl Cer(III)-sulfadiazin als auch Zinksulfadiazin, nicht jedoch Silbersulfadiazin hemmt.
Bei den in Figur 3 wiedergegebenen Versuchsergebnissen v/erden die Arzneistoffe in einer Konzentration von 30 uMol/kg eingesetzt.
Erfindungsgemäß können die Cersulfadiazin, beispielsweise Cer(III)-sulfadiazin, enthaltenden Präparate noch andere Arzneistoffe enthalten. Sie werden in antibakteriell wirksamen Konzentrationen auf die verbrannten bzw. verbrühten Oberflächen aufgetragen. Bei Verwendung von Cersulfadiazin, beispielsweise Cer(III)-sulfadiazin, zusammen mit einem anderen Arzneistoff kann die Menge an Cersulfadiazin entsprechend der Menge des anderen Arzneistoffes, wie Silbersulfadiazin und/ oder Zinksulfadiazin, entsprechend verringert werden. Aus den in Figur 3 wiedergegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß der durch Cersulfadiazin erreichte Schutz verstärkt wird, wenn das Präparat noch eine untergeordnete Menge, etwa 10 Molprozent, bezogen auf Cersulfadiazin, p-Aminobenzoesäure enthält.
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Bei der Verbrennungstherapie können die Cersulfadiazin und/ oder Cersulfadiazin enthaltenden Präparate unmittelbar auf die Brandwunden beispielsweise in Form eines Pulvers oder im Gemisch oder eingehüllt in einen physiologisch verträglichen Trägerstoff oder in Form eines Verbandes oder eines filmbildenden Trägers aufgebracht werden. Zweckmäßig werden die Cer(III)-sulfadiazin oder Cer(III)-sulfadiazin enthaltenden Präparate auf die verbrannte Oberfläche in Petrolatum oder einem cremeähnlichen Träger dispergiert, vorzugsweise in einer in Wasser dispergierbaren oder in Wasser löslichen Öl-in-Wasser-Emulsion, eingesetzt.
Die Cersulfadiazin enthaltenden Präparate der Erfindung enthalten das Cersulfadiazin in einer Konzentration, die zur
!5 Unterdrückung der Vermehrung der Bakterien ausreicht. Diese Menge beträgt etwa 0,1 bis 10,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent. Weitere Arzneistoffe, wie p-Aminobenzoesäure, Zinksulf adiazin und/oder SuIfadiazin, werden gewöhnlich zusätzlich in einer Menge von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Präparats, verwendet. Zur Behandlung von Brandwunden kann das Cersulfadiazin, beispielsweise Cer(III)-sulfadlazin, entweder zusammen mit den anderen Arzneistoffen, wie Zinksulf adiazin, Silbersulfadiazin und/oder p-Aminobenzoesäure, eingesetzt werden, oder diese Arzneistoffe können gesondert vor oder nach dem Aufbringen von Cersulfadiazin aufdie Brandwunde aufgebracht werden. Vorzugsweise wird das Cersulfadiazin auf die Brandwunden in Form eines Präparats auf-
L -
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gebracht, bei dem das Cersulfadiazin in einer wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren hydrophilen Creme, beispielsweise einem öl-in-V/asser Trägerstoff oder einer öl-in-
Wasser-Creme dispergiert ist. 5
Cersulfadiazin, beispielsweise Cer(III)-sulfadiazin, dispergiert in einem in Wasser dispergierbaren hydrophilen Träger oder einer Creme, beispielsweise einer hydrophilen öl-in-Wasser Emulsion, können die nachstehend in Tabelle II angegebenen Bestandteile und Mengenanteile aufweisen.
Tabelle II
Bestandteil Gew. -%
Petrolatum
15 Emollientium Emulgator (vorzugsweise nicht-ionisch) Anfeuchtemittel Cersulfadiazin (beispielsweise
Cer(III)-sulfadiazin)
Konservierungsmittel
vollentsalztes Wasser oder destilliertes 20 Wasser auf Andere Arzneistoffe '
O - 25
7 - 45
0 - 15
4 - 16
7 - 40
O,Ι 10
Ο - 0,3
100
0,01- 5
*) Zinksulfadiazin, Silbersulfadiazin und/oder p-Aminobenzoesäure.
Beispiele für verwendbare Fettalkohole sind Stearylalkohol, Cetylalkohol, Laurylalkohol und Myristylalkohol, Diese Fettalkohole wirken in der Creme als Versteifungsmittel. Beispie-
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le für verwendbare Emollientia sind Myristinsäureisopropylester, Lanolin, Lanolinderivate, Palmitinisopropylester und die entsprechenden Sebacinsäureester sowie andere übliche Emollientia. Beispiele für Emulgatoren sind Sorbitanmono-5 oleat, das in einer Menge von 0,5 bis 4 Gewichtsprozent eingesetzt werden kann, und das Addukt von 40 Mol Äthylenoxid an Stearinsäure, das in einer Menge von 7 bis 12 Gewichtsprozent verwendet werden kann. Beispiele für verwendbare Anfeuchtemittel sind Propylenglykol, Sorbit und Glycerin und deren Gemische. Als Konservierungsmittel kommen die üblichen Verbindungen in Frage, v/ie Sorbinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester und deren Gemische.
Zur Herstellung von Cersulfadiazin enthaltenden Präparaten der in Tabelle II angegebenen Zusammensetzung muß mit zunehmender Menge der wäßrigen Phase auch der Feststoffgehalt, d.h. der Anteil der mit V/asser nicht mischbaren oder in V/asser unlöslichen Bestandteile, wie Fettalkohol, und/oder Petrolatum, ebenfalls erhöht werden, um das Präparat zu versteifen. Das Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester, wird lediglich zum Zvreck der Konservierung der Brandsalbe eingesetzt.
Präparate der Erfindung können somit aus 0 bis. 25 Gewichtsprozent Petrolatum, 7 bis 45 Gewichtsprozent Stearylalkohol, 0 bis 15 Gewichtsprozent Myristinsäureisopropylester, 5 bis
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γ ι
20 Gewichtsprozent eines Emulgators, 7 bis 40 Gewichtsprozent Propylenglykol, 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Cer(III)-sulfadiazin und gegebenenfalls 0,01 bis 5,0 Gewichtsprozent eines anderen Arzneistoffes, Rest Wasser, bestehen. Ein weiteres Präparat kann aus 0,5 bis 2 Gewichtsprozent Cer(III)-sulfadiazin, 7 bis 8 Gewichtsprozent Propylenglykol, 38 bis 44 Gewichtsprozent Wasser, 14 bis 18 Gewichtsprozent Petrolatum, 14 bis 18 Gewichtsprozent Stearylalkohol, 5 bis 8 Gewichtsprozent Myristinsäureisopropylester, 0,5 bis 2 Gewichtspro-
Ό zent Sorbitanmonooleat und 6 bis 10 Gewichtsprozent des Addukte von 40 Mol Äthylenoxid an Stearinsäure sowie gegebenenfalls 0,05 bis 2 Gewichtsprozent eines anderen Arzneistoffs der vorstehend angegebenen Art bestehen. Ein weiteres bevorzugtes Präparat der Erfindung kann aus 0 bis 25 Gewichtspro-
^ zent Petrolatum, 7 bis 45 Gewichtsprozent eines C-./- «p-Fettalkohols, 0 bis 15 Gewichtsprozent eines Emollientiums, 7 bis 16 Gewichtsprozent eines Emulgators, 7 bis 14 Gewichtsprozent eines Anfeuchtemittels, 0,2 bis 5,0 Gewichtsprozent Cer(III)-sulfadiazin und 0,1 bis 2 Gewichtsprozent eines anderen Arzneistoffs der vorstehend angegebenen Art, wie Zinksulfadiazin, Silbersulfadiazin und/oder p-Aminobenzoesäure, bestehen.
Als hydrophile Cremegrundlagen, die eine öl-in-Wasser-Emulsion darstellen, kommen folgende Produkte in Frage:
Neobase, Unibase, Emulsionbase, Dermabase und Cetaphil. Diese hydrophilen Cremegrundlagen lassen sich leicht mit V/asser von der Haut abwaschen.
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1 Nachstehend sind in Tabelle III die Ergebnisse von insgesamt 11 Versuchen an Mäusen unter Verwendung verschiedener Arzneistoffe, einschließlich Cer(lII)-sulfadiazin, zusammengefaßt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, daß Cer(III)-sulfa-
5 diazin bei Verwendung als Arzneistoff an 100 verbrühten Mäusen während 5 bis 7 Tage nach der Verbrühung eine Mortalitätsrate von lediglich 5 36 ergab.
Arzneistoff
Vergleich (unbehandelt)
Silbersulfadiazin Cer(IIl)-sulfadiazin Zinksulfadiazin Silbersulfadiazin + Cer( IH)-SuIfadiazin
Zinksulfadiazin + Cer(III)-sulfadiazin
Silbersulfadiazin + Zinksulfadiazin + Cer(III)-sulf adiazin
wasserlösliches anorgani- _. sches Cer(III)-salz
Anm.;
*) Mortalität am gleichen Tag oder am Tag nach der 100prozentigen Mortalität der unbehandelten Mäuse in jedem Versuch (positive Blutkultur). Bei den behandelten Mäusen tritt häufig nach 6 bis 9 Tagen der
.- Tod ohne positive Blutkulturen ein, d.h. der Tod beruht auf anderen Ursachen als der Infektion, wie Harnverschluß infolge Verbrühung der Genitalien.
Tabelle III Mortalität *)
Zahl der
Mäuse 100 56 (5 bis
7 Tage nach
de» Ver
brühen)
110 15 36
110 5 56
100 20 56
50 10 56
40 3 56
40 10 56
30 67 56
30
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Es wurden klinische Behandlungsversuche mit Cer(III)-sulfadiazin bei Patienten mit Verbrennungen ausgeführt. PUr diese Versuche wurde Cer(III)-sulfadiazin im Gemisch mit Silbersulfadiazin in einer in Wasser dispergierbaren öl-in-Wasser-Emulsion verwendet. Der Gehalt an Silbersulfadiazin in der Salbengrundlage betrug etwa 1 Gewichtsprozent und der Gehalt an Cer(III)-sulfadiazin variierte von 1 bis 4 Gewichtsprozent. Bei diesen Versuchen wurden stark infizierte Brandwunden an beiden Beinen oder Armen während 5 bis 6 Tage behandelt. Die Cer(IIl)-sulfadiazin und Silbersulfadiazin enthaltende Brandsalbe wurde auf einen infizierten Arm oder ein Bein aufgebracht, während eine lediglich Silbersulfadiazin enthaltende Brandsalbe auf den anderen infizierten Arm oder das Bein aufgebracht wurde. Die mit dem Gemisch aus Silbersulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin behandelten Arme oder Beine zeigten eine raschere Verringerung des Ausmaßes der Infektion als der andere Arm oder das andere Bein, das lediglich mit der Silbersulfadiazin enthaltenden Brandsalbe behandelt worden ist. Bei diesen klinischen Versuchen traten bei Verwendung der Brandsalbe der Erfindung keine Schmerzen, Reizungen oder toxischen Erscheinungen auf.
Cer(lII)-sulfadiazin enthaltende Präparate der Erfindung, beispielsweise Cer(III)-sulfadiazin zusammen mit Silbersulfadiazin, wurden auch auf infizierte Wunden (keine Brandwunden) aufgebracht. Auch hier zeigte sich die gute antibakterielle und heilende Wirkung des Präparats, das ohne Schmerzen gut vertragen wurde.
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In Figur 4 sind die Ergebnisse von Versuchen graphisch wiedergegeben, bei denen Mäuse in ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben zu 30 % verbrüht worden waren. Einige der verbrühten Mäuse blieben als Kontrollgruppe unbehandelt. Die restlichen verbrühten Mäuse wurden in verschiedene Gruppen unterteilt, die mit Silbersulf adiazin, Cer(III)-sulfadiazin und p-Aminobenzoesäure, Silbersulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin, Zinksulfadiazin und Cer(IIl)-sulfadiazin, zinksulfadiazin, Silbersulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin sowie Cer(III)-sulfadiazin behandelt wurden. Diese Arzneistoffe wurden auf die verbrühte Oberfläche der Mäuse in einem geeigneten Trägerstoff, wie einer in Wasser dispergierbaren Öl-in-Wasser-Emulsion der vorstehend beschriebenen Art, täglich aufgebracht .
Bei den in Figur 4 angegebenen Werten sind die wichtigsten Werte die prozentuale Mortalität der behandelten Mäuse, wenn die Mortalität der Vergleichsgruppe 100 S^ erreicht. Gewöhnlich sterben sämtliche Mäuse, einschließlich der behandelten Mäuse, da die Verbrühungen immer tödlich sind, selbst wenn die Mäuse nicht mit einem Problemkeim, wie Pseudomonas aeruginosa, infiziert worden sind.
Aus den in Figur 4 angegebenen Werten ist ersichtlich, daß die Mortalität der Vergleichsgruppe 8 Tage nach dem Verbrühen und der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa 100 % beträgt. Demgegenüber zeigen die mit Cer(III)-sulf adiazin behandelten Mäuse praktisch keine Mortalität. Obwohl die mit Cer(III)-
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sulfadiazin und p-Aminobenzoesäure behandelten Mäuse eine Mortalität von etwa 60 % zeigen, ergibt die Kombination von Zinksulfadiazin mit Silbersulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin, Silbersulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin sowie Zinksulfadiazin und Cer(III)-sulfadiazin eine ausgezeichnete Wirkung. Die mit diesen Kombinationen behandelten Mäuse zeigten θ Tage nach dem Verbrühen und der Infektion eine Mortalität von nur 20 # im Vergleich zu einer Mortalität von 100 % bei
der Kontrollgruppe.
10
Das Cersulfadiazin, beispielsweise Cer(III)-sulfadiazin, muß nicht das neutrale Sulfadiazinsalz sein. Beispielsweise können auch partielle Salze von Cersulfadiazin oder Cer(III)-sulfadiazin, verwendet werden, wie Cer(III)-sulfadiazinchlorid der Formel Ce (SD)n(Cl)ffl, wobei η den Wert 1 oder 2 hat. Wenn η den Wert 1 hat, hat m den Wert 2, während m den Wert 1 hat, wenn η den Wert 2 hat. Die Wirkung der Cersulfadiazine beruht vermutlich auf der Kombination von Cerionen mit dem Sulfadiazinmolektil. Andere physiologisch verträgliche Anionen, wie sie in partiellen Cersulfadiazinen oder Cer(IIl)-sulfadiazinen vorliegen, wie Chloridionen, können ebenfalls vorhanden sein.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Verbrennungen können auch andere Salze von Sulfadiazin mit Seltenen Erdmetallen eingesetzt werden, beispielsweise die Salze von Lanthan, Samarium, Praseodym und anderen Seltenen Erdmetallen, sowie Thoriumsulfadiazine. Weitere Beispiele für Seltene Erdmetall-
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salze von Sulfadiazine!! sind die Salze von Sc, Y, Nd, Fm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Yb und Lu. Alle diese Sulfadiazinsalze werden vorzugsweise in Form ihrer niedrigeren Oxidationsstufen eingesetzt.
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Claims (21)

VOSSIUS · VOSSiUS · HILTL PATENTANWÄLT£ SIEBERTSTRASSE 4 · βΟΟΟ MÜNCHEN ββ ■ PHONE: (Ο8Θ) 47 4O 78 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN . TELEX 6-29 463 VOPAT D 2/31648 u.Z.: M 268 (Vo/kä) Case: 14 729 RESEARCTH CORPORATION New York, N.Y., V.St.A. " Sulfadiazinsalze von Seltenen Erdmetallen und Thorium, insbesondere Cersulfadiazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur lokalen Behandlung von Verbrennungen " Priorität: 13· 7- 1976, V St.A., Nr. 704 817 Patentansprüche
1. Sulfadiazinsalze von Seltenen Erdmetallen und Thorium. 20
2. Sulfadiazinsalze von Cer, Lanthan, Praseodym und Samarium.
3. Sulfadiazinsalze von Cer.
4. Cer(III)-sulfadiazin.
5· Gemisch eines Metallsalzes von Sulfadiazin nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit p-Aminobenzoesäure und/oder Zink-
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ORIGINAL INSPECTED
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sulfadiazin und/oder Silbersulfadiazin.
6. Gemisch nach Anspruch 5, bestehend aus 0,1 bis 10 Gewichtsprozent Cer(III)-sulfadiazin sowie 0,1 bis 5 Gewichtsprozent p-Aminobenzoesäure und/oder 0,1 bis 5 Gewichtsprozent Zinksulfadiazin und/oder 0,1 bis 5 Gewichtsprozent Silbersulfa diazin.
7. Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge-
zeichnet, daß es in einem in Wasser dispergierbaren hydrophilen Träger dispergiert ist.
8. Gemisch nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine halbweiche oder cremeähnliche, in Wasser dispergierbare oder in Wasser lösliche Öl-in-Wasser-Emulsion ist.
9· Verfahren zur Herstellung eines Cersalzes von Sulfadiazin, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßrigem Medium ein wasserlösliches Salz von Sulfadiazin mit einem wasserlöslichen Cersalz umsetzt und das entstandene Cersalz des Sulfadiazins abtrennt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches Salz des Sulfadiazins ein Alkalimetallsalz und als wasserlösliches Cersalz ein Cer(III)-salz einsetzt.
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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallsalz des Sulfadiazins das Natriumsalz
einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cer(lll)-salz das Nitrat, Sulfat, Chlorid oder Acetat einsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung eines Cersalzes von SuIfadiazin, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem wäßrigen Medium Sulfadiazin mit einem wasserlöslichen Cersalz in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxids umsetzt und das entstandene
Cersalz von Sulfadiazin abtrennt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid und als Cersalz ein Cer(III)-salz einsetzt.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cer(III)-salz das Nitrat, Sulfat, Chlorid oder Acetat einsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das in dem wäßrigen Medium gebildete Cersalz
des Sulfadiazins mit einem öl unter Bildung einer Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt und dispergiert.
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Γ
17. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das isolierte Cersalz des Sulfadiazins einer Öl-in-Wasser-Emulsion einverleibt.
18. Verfahren nach Anspruch 9 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das isolierte Cersalz des Sulfadiazins einem Gemisch einem in Wasser dispergierbaren, ein Emollientium enthaltenden Gemisch einverleibt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cersalz des Sulfadiazins in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent einverleibt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich p-Aminobenzoesäure und/oder Zinksulfadiazin und/oder Silbersulfadiazin in Mengen von vorzugsweise jeweils 0,1 bis 5 Gewichtsprozent einverleibt.
21. Verwendung der Salze und Gemische gemäß Anspruch 1 bis 8 zur lokalen Behandlung von Verbrennungen.
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DE19772731648 1976-07-13 1977-07-13 Sulfadiazinsalze von seltenen erdmetallen und thorium, insbesondere cersulfadiazin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur lokalen behandlung von verbrennungen Withdrawn DE2731648A1 (de)

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