DE10361022A1

DE10361022A1 - Topische Zubereitungen enthaltend Dimethylsulfoxid und Dexpanthenol

Info

Publication number: DE10361022A1
Application number: DE10361022A
Authority: DE
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2005-07-28
Also published as: WO2005063224A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische, topische Zubereitungen, die 10 bis 60 Gew.-% Dimethylsulfoxid und 2 bis 15 Gew.-% Dexpanthenol enthalten. Die Zubereitungen besitzen gute Hautverträglichkeit.

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische topische Zubereitung zur Behandlung verschiedener Indikationen, enthaltend Dimethylsulfoxid, folgend auch DMSO genannt, und Dexpanthenol.

DMSO ist eine polare, geruchlose Flüssigkeit, für die eine Vielzahl physikalischer und therapeutischer Wirkungen bzw. Funktionen bekannt ist. U.a. sind das radioprotektive und kryoprotektive Wirkungen, sowie Membranpenetration, Lockerung von Narbengewebe, Entzündungshemmung und Radikalfang.

DMSO wird seit etwa 25 Jahren als topisches Medikament zur Behandlung von stumpfen Traumen und Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, sowie als Trägersubstanz in verschiedenen antiviralen und antimykotischen Präparaten eingesetzt. Zum Beispiel in Dolobene^® Gel mit einem Gehalt von 15 Gewichts-% in Kombination mit Heparin oder als Rheumabene^® mit einem Gehalt von 10 Gewichts-%.

Bei Präparaten mit höheren DMSO-Konzentrationen als 10–15 % ist eine dauerhafte Anwendung aufgrund der auftretenden Nebenwirkungen wie Juckreiz, Hautirritationen, Pustelbildung sowie Hautablösung bisher nicht ratsam.

Medizinisch wünschenswert ist es jedoch, höhere Konzentrationen an DMSO einzusetzen. Für eine Erhöhung des Wirkstoffspiegels und damit der Wirksamkeit würden sich DMSO-Konzentrationen von oberhalb 20 Gewichts-% bis zu 60 Gewichts-% eignen. Bekanntermaßen steigt die Wirksamkeit von DMSO-haltigen Präparaten mit zunehmender DMSO-Konzentration. Dies geschieht im Idealfall, ohne daß gleichzeitig erhöhte unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Kauf genommen werden müssen.

Hierzu gab es in der Literatur mehrere Ansätze:
DE 3032481 C2 versucht die Nebenwirkungen bei höheren DMSO-Konzentrationen durch eine Formulierung mit Harnstoff zu reduzieren. Jedoch ist das Ergebnis kosmetisch inakzeptabel.

DE 3632359 C2 beschreibt eine Zubereitung mit einer DMSO-Konzentration von 20 Gewichts-% in Kombination mit Etofenamat sowie Propylethylenglykol.

In der DE 19610396 C2 und US 4,855,294 wird versucht, Hautirritationen und sonstige Nebenwirkungen durch Zugabe von Glycerin zurückzudrängen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung einer harnstofffreien pharmazeutischen topischen Zubereitung mit hohem Gehalt an Dimethylsulfoxid mit guter Hautverträglichkeit.

Die vorstehend genannte Aufgabe wurde durch die Bereitstellung einer pharmazeutischen topischen Zubereitung gelöst, enthaltend als Wirkstoff 10–60 Gewichts-% Dimethylsulfoxid zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2–15 Gewichts-% Dexpanthenol enthält.

Die Gewichtsangaben sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezogen.

Dexpanthenol, der Alkohol der Panthothensäure (Vitamin B6), wird nach dermaler Resorption im Körper schnell in die wirksame Pantothensäure umgewandelt. Dexpanthenol führt bei äußerlicher Applikation zur Verminderung von Hautirritationen und wurde bisher vorwiegend für kosmetische Anwendungen eingesetzt.
Eine erste Studie (Vergleichsstudie#1 [DOL11]) ergab, daß die Applikation einer Zubereitung aus 15 Gew.-% DMSO sowie 2,5% Dexpanthenol zu einem Rückgang unerwünschter Arzneimittelwirkungen um fast 40% führt, verglichen mit einer Kontrollzubereitung aus 15 Gew.-% DMSO ohne Dexpanthenol.
In einer zweiten Studie (Vergleichsstudie#2 [DIM02]) wurde herausgefunden, daß bei Zugabe von 10% Gew.-% Dexpanthenol zu einer Zubereitung, enthaltend 40 Gew.-% DMSO, zu einer verminderten Anzahl und Stärke von Hautreaktionen führt, verglichen mit einer entsprechenden Zubereitung ohne Dexpanthenol.
Daraufhin wurde in einer dritten Verträglichkeitsstudie [DIM01]) das Auftreten von Hautirritationen in Abhängigkeit des Verhältnisses von DMSO und Dexpanthenol systematisch untersucht.
Als Anzeichen der Verträglichkeit kann der in einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie bestimmte transepidermale Wasserverlust (TEWL) angesehen werden. Je höher der transepidermale Wasserverlust beim Patienten am Auftragungsort ist, als umso geringer kann die Verträglichkeit der Zubereitung angesehen werden. In dieser Studie wurde 20 gesunden Probanden Gel-Zubereitungen appliziert, die 10 Gewichts-% Dexpanthenol und 20, 40 sowie 60 Gewichts-% DMSO enthielten. Dazu wurde der transepidermale Wasserverlust nach 3, 24, 48, 72 und 96 Stunden gemessen. Dabei zeigten die Zubereitungen mit Dexpanthenol einen signifikant geringeren Wasserverlust als Zubereitungen ohne Dexpanthenol. Der TEWL lag bei der Gelgrundlage (Placebo) maximal bei einer Differenz von 7,2 g/h·m² (nach 96 Stunden). Die TEWL-Werte der Zubereitung mit 20 Gewichts-% DMSO lagen nur geringfügig höher (max. 10,45 g/h·m² nach 72 Stunden) als bei der Placebo-Zubereitung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt und in der 1 graphisch dargestellt.
Tabelle 1
Aus Tab. 1 und 1 geht hervor, daß Zubereitungen mit 20 % DMSO in Kombination mit 10% Dexpanthenol bezüglich einer erhöhten Verträglichkeit besonders vorteilhaft sind. Weiterhin ist ersichtlich, daß selbst Zubereitungen mit 60% DMSO gute Verträglichkeit besitzen. Weiterhin können die Zubereitungen hin zu niedrigeren DMSO-Gehalten derart abgewandelt werden, dass das DMSO/Dexpanthenol-Verhältnis in etwa konstant bleibt. Für diese ebenfalls erfindungsgemäßen Zubereitungen, beispielsweise Zubereitungen von 20% DMSO mit 3,33% Dexpanthenol, ergibt sich daher eine ganz besondere Überlegenheit bezüglich einer guten Verträglichkeit in Verbindung mit einer erhöhten Wirksamkeit.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen harnstofffrei. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch weitere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise antiinflammatorische oder antirheumatische Wirkstoffe, Antikoagulantien, fibrinolytische Wirkstoffe etc.
Bevorzugte Zubereitungen enthalten 3 bis 15 Gew.-% und insbesondere 3 bis 10 Gew.-% Dexpanthenol.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten:
15 bis 30 Gew.-% DMSO und 2,5 bis 5 Gew.-% Dexpanthenol;
20 bis 25 Gew.-% DMSO und 3,3 bis 4 Gew.-% Dexpanthenol;
45 bis 65 Gew.-%, insbesondere 45 bis 60 Gew.-%, DMSO und 8 bis 12 Gew.-%, insbesondere 8 bis 10 Gew.-%, Dexpanthenol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als Gel, Spray, Emulgel, Salbe, Creme, Lösung oder Lotion vorliegen und übliche Hilfsstoffe enthalten, die für die Herstellung dieser Anwendungsformen geeignet sind. Vorzugsweise liegen die Zubereitungen in Form eines Gels vor. Die Gele sind insbesondere hydrophil und enthalten im allgemeinen 2 bis 40 Gew.-% gelbildende Substanzen. Geeignete gelbildende Substanzen sind organische Gelbildner, beispielsweise Polyacrylsäuren, Cellulosederivate, wie Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, Alginsäurederivate, Polyglykole, wie Polyethylenglykopl oder Polypropylenglykol, etc. oder anorganische Gelbildner, beispielsweise Bentonit oder kolloidale Kieselsäure. Zusätzlich können die Gele Lösungsmittel, wie mit Wasser mischbare Alkohole, beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Propylenglykol etc. enthalten. Die Gele können auch Feuchthaltemittel enthalten, wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenglykolester, wie Polyoxyethylenglykoltrihydroxystearat (Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat) oder -laurat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Polysorbat 80) etc.
Ausführungsbeispiele
Zubereitungen zur topischen Applikation wurden durch Zusammengeben von Substanzen gemäß Tab. 2 hergestellt. Diese Zubereitungen sind exemplarisch und in keinem Fall limitierend:
Tabelle 2
Vergleichsbeispiel 1 (DOL11):
In einer klinischen Studie bei 581 Patienten wurde die lokale Verträglichkeit einer erfindungsgemäßen Zubereitung (A) aus 15% DMSO und 2,5% Dexpanthenol mit einer Zubereitung (B) aus 15% DMSO ohne Dexpanthenol verglichen. Dabei wurde lediglich bei 6,2% der mit der Zubereitung (A) behandelten Patienten Nebenwirkungen dokumentiert. In der Vergleichsgruppe der Patienten, die mit dem Präparat 'ohne Dexpanthenol' behandelt wurden, traten dagegen bei 15,6% Nebenwirkungen auf. Das relative Risiko einer unerwünschten Arzneimittelwirkung ist bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung (A) demnach rund 40% niedriger als bei Anwendung der Zubereitung (B).
Vergleichsbeispiel 2 (DIM02):
Im Rahmen einer doppelblinden klinischen Prüfung wurde an 20 gesunden Probanden die Verträglichkeit einer erfindungsgemäßen Zubereitung aus 40% DMSO mit 10% Dexpanthenol mit einer Zubereitung aus 40% DMSO ohne Dexpanthenol verglichen. 18 Probanden berichteten bei beiden Prüfpräparaten Juckreiz, wobei der Juckreiz bei Auftragen von DMSO ohne Dexpanthenol deutlich stärker ausgeprägt war. Bei 4 Probanden (20%) wurden bei Auftragen von DMSO ohne Dexpanthenol Quaddelbildungen beobachtet, die bei Auftragen von DMSO mit Dexpanthenol nicht auftraten. Bei 3 Probanden (15%) wurden nach Auftragen von DMSO ohne Dexpanthenol Erytheme festgestellt, die bei Auftragen von DMSO mit Dexpanthenol nicht auftraten. Es wurde abschließend festgestellt, daß Hautreaktionen bei Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zubereitung aus 40% DMSO und 10% Dexpanthenol insgesamt weniger häufig und weniger stark ausfallen als bei der Kontrollpräparation.

Claims

Pharmazeutische topische Zubereitungen, enthaltend 10 bis 60 Gew.-% Dimethylsulfoxid (DMSO) und 2 Gewichts-% bis 15 Gewichts-% Dexpanthenol sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 15 Gew.-% bis 30 Gew.-% DMSO und 2,5 Gew.-% bis 5 Gew.-% Dexpanthenol enthalten.
Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 Gew.-% bis 25 Gew.-% DMSO und 3,3 Gew.-% bis 4 Gew.-% Dexpanthenol enthalten.
Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 45 Gew.-% bis 60 Gew.-% DMSO und 8 Gew.-% bis 10 Gew.-% Dexpanthenol enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels, eines Sprays, eines Emulgels, einer Salbe, einer Creme, einer Lösung oder einer Lotion vorliegen.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Gels vorliegen.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine hydrophile Gelgrundlage sowie gelbildende Substanzen mit einem Anteil von 2–40 Gew.-% enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie gelbildende Substanzen, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose und/oder Hydroxypropylcellulose, mit einem Anteil von 2–10 Gew.-% enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als gelbildende Substanz Polyacrylsäure mit einem Anteil von 1–5 Gew.-% enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Feuchthaltemittel, beispielsweise 1,2 Propandiol oder hydrophile Emulgatoren, enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Feuchthaltemittel hydrophile Emulgatoren, wie Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat oder Polysorbat 80, mit einem Anteil von 1–3 Gew.-% enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie keinen Harnstoff enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Aromastoffe mit einem Anteil von 1–4 Gew.-% enthalten.
Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie überdies übliche Hilfsstoffe mit einem Anteil von 0,5–50 Gew.% enthalten.
Verwendung einer pharmazeutischen topischen Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen, insbesondere des Bewegungsapparates.