DE3902013A1 - Pflaster zur transdermalen anwendung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Pflaster zur transdermalen Anwendung systemisch
wirksamer pharmazeutischer Wirkstoffe mit Dexpanthenol als Penetrations
hilfsmittel.
Dexpanthenol wird - allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen - in
Salben als Heilmittel für Verletzungen und Entzündungen der Haut
verwendet.
Beim Einsatz von Pflastern zur transdermalen Anwendung systemisch
wirksamer pharmazeutischer Wirkstoffe, wobei die Wirkstoffe durch die Haut
in den Blutkreislauf gelangen sollen, ist für viele Wirkstoffe die Passage
durch die Haut problematisch. Daher werden häufig Penetrationsbe
schleuniger eingesetzt. Als solche sind beispielsweise bekannt:
Dimethylsulfoxid, Azone (1-Dodecylhexahydro-2H-azepin-2-on),
Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Ölsäure.
Sie haben jedoch folgende Nachteile: Auslösung von Hautirritationen,
Hautentzündungen, Verstärkung von hautirritierenden Wirkungen von
Arzneistoffen, toxikologisch nicht völlig unbedenklich.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Penetrationshilfsmittel zu
finden, das von den oben genannten Nachteilen frei ist.
Es wurde gefunden, daß Dexpanthenol hervorragend als Penetrationshilfs
mittel in Pflastern für systemisch wirksame Pharmaka mit Molekular
gewichten unter 1000 geeignet ist und hautirritierende Einflüsse von
Wirk- und Hilfsstoffen unterdrückt oder vermindert.
Das Pflaster kann in beliebiger Weise aufgebaut sein, beispielsweise nach
dem Matrixsystem, dem Membransystem oder dem Vliessystem (Drug Dev. Ind.
Pharm. 14 (1988), 183-209; Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (1987), 589-651; Drugs
of Today 23 (1987), 625-646.
Das Matrixsystem besteht in einfachster Weise aus 3 Teilen: der flexiblen
Stützfolie, der den Wirkstoff enthaltenden Klebematrix und einer
Abziehfolie. Falls eine nichtklebende Matrix verwendet wird, muß zur
Haftung auf der Haut eine Randzone der Stützfolie mit Klebstoff versehen
werden.
Ein Membransystem weist hingegen mindestens 5 Teile auf: eine flexible
Stützfolie, ein Reservoir mit gelöstem oder suspendiertem Wirkstoff, eine
Membran zur Steuerung der Wirkstofffreigabe, eine auf die Membran aufge
zogene Klebeschicht und eine Abziehfolie.
Beim Vliessystem besteht die den Wirkstoff enthaltende Schicht aus einem
saugfähigen Vlies oder porösen Polymer, das mit einer Wirkstofflösung oder
-suspension getränkt ist. Diese Schicht, die fest mit der Stützfolie
verbunden ist, wird durch eine Abziehfolie abgedeckt. Der Rand der
Stützfolie ist, zur Applikation auf die Haut, mit Klebstoff versehen.
Grundsätzlich sind alle systemisch wirksamen Pharmaka mit Molekular
gewichten unter 1000 erfindungsgemäß einsetzbar. Bevorzugt werden
Analgetika, insbesondere Opiate, Calcium-Antagonisten, Antihypertensiva,
Antiarrhythmika, Beta-Rezeptorenblocker, Psychopharmaka, Vasodilatatoren,
Antiparkinson-Mittel, Anticholinergika, Antihistaminika, Antirheumatika
und Hormone. Besonders bevorzugt werden die Wirkstoffe Hydromorphon,
Biperiden, Gallopamil und Soquinolol.
Die zu verwendenden Hilfsstoffe sind die für die Herstellung von Pflastern
üblichen. Neben dem klebenden Agens, in der Regel ein Polymer mit einer
Glastemperatur zwischen -70 und -10, vorzugsweise -55 und -25°C, sowie
einer Trägerfolie, die mit diesem klebenden Agens beschichtet wird, dem
Wirkstoff und dem Dexpanthenol werden häufig Emulgatoren, Verdickungs
mittel sowie Stoffe, die die Wirkstofffreigabe beeinflussen sollen, und
andere Hilfsmittel zugesetzt.
Die klebrigen Polymeren mit den oben genannten niedrigen Glastemperaturen
sind bekannt, beispielsweise aus den US-Patenten 29 73 282 und 33 07 544.
Die selbstklebenden Bänder und Folien sollen auf bloßen Kontakt auf der
menschlichen Haut kleben, doch soll die Kohäsion der Klebschicht und deren
Adhäsion an der Trägerfolie größer sein als die Adhäsion an der Haut, so
daß sie sich weitgehend rückstandslos wieder abziehen lassen. Es handelt
sich in der Regel um Copolymerisate auf der Basis von Acryl- und
Methacrylsäureestern von Alkoholen mit 2 bis 12, vorzugsweise 4 bis
8 Kohlenstoffatomen, die zahlreiche andere Comonomere einpolymerisiert
enthalten können, beispielsweise (Meth) acrylsäure, (Meth)acrylnitril,
(Meth)acrylamid, N-tert.-Butyl-(meth-)acrylamid, Vinylester wie
Vinylacetat, -propionat oder -butyrat, andere Vinylverbindungen wie
Styrol, ferner Butadien. Besonders hervorgehoben seien Butylacrylat und
2-Ethylhexylacrylat. Die Polymeren können durch Zusatz geringer Mengen
Comonomerer mit 2 oder mehr copolymerisierbaren Doppelbindungen, also
beispielsweise von Diacrylaten, wie Butandioldiacrylat, oder
Divinylverbindungen, wie Divinylbenzol, oder durch Zusatz anderer
Vernetzungsmittel, z.B. Melamin-Formaldehydharze, vernetzt sein. Als
klebrige Polymere können ferner Polyisobutylene und Polyvinylether
unterschiedlichen Molekulargewichts verwendet werden.
Die Teilchengröße der Dispersionen soll zwischen 50 und 500 nm, bevorzugt
zwischen 50 und 200 nm liegen. Die Teilchengröße und der Vernetzungsgrad
können in bekannter Weise in Abhängigkeit von den Polymerisations
bedingungen und den Comonomeren eingestellt werden. Kleinere Teilchen
größen und ein erhöhter Vernetzungsgrad können eine Steigerung der
Wirkstofffreisetzung bewirken.
Die erfindungsgemäßen Matrix-Pflaster können in üblicher Weise hergestellt
werden, indem man den Wirkstoff und das Dexpanthenol in einer geeigneten
Polymerlösung löst oder fein dispergiert und anschließend diese wirkstoff
haltige Selbstklebemasse mittels Walzen- oder Rakelauftragsverfahren zum
Film auszieht. In einigen Fällen ist es zweckmäßig, den Wirkstoff oder das
Dexpanthenol oder beide vor der Zugabe zu der Polymerlösung in einem
organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Aceton, aufzulösen oder
feinst zu dispergieren. Dadurch kann eine bessere Verteilung des
Wirkstoffes und des Dexpanthenols im Polymer erzielt werden.
Die erfindungsgemäßen Pflaster können auch nach der deutschen Patent
anmeldung P 38 07 283.1 hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in
feinpulvriger Form (Teilchengröße unter 200, vorzugsweise unter 50 µm) und
das Dexpanthenol gemeinsam oder einzeln in die wäßrige Latexdispersion
einarbeitet, oder indem man beide in einer wäßrigen Emulgatorlösung
dispergiert oder löst und diese Mischung der wäßrigen Latexdispersion bei
einer Temperatur von 10 bis 80, bevorzugt 30 bis 70°C zumischt. Daneben
kann auch das Salz eines sauren oder basischen Wirkstoffs in wäßriger
Lösung mit der Polymerdispersion bei einem pH-Wert gemischt werden, bei
dem der Wirkstoff vorwiegend in der wasserlöslichen ionisierten Form
vorliegt. Durch pH-Verschiebung wird dann der Wirkstoff in die ungeladene
wasserunlösliche Form gebracht und simultan in die Dispersion ein
emulgiert.
Zweckmäßig legt man den Wirkstoff und das Dexpanthenol vor, gibt den
Emulgator und Wasser zu und mischt dann mit der Polymerdispersion. Die so
erhaltene wirkstoffhaltige Dispersion wird gegebenenfalls mit weiteren
Hilfsstoffen versehen und, wie erwähnt, in an sich bekannter Weise auf
einer Stützfolie zu einem Film ausgezogen und getrocknet. Die Trocknungs
temperatur kann hierbei zwischen Raumtemperatur und 100°C liegen, wobei
ein Optimum zwischen angestrebter schneller Trocknung und zu vermeidender
Blasenbildung im Film sowie thermischer Belastung des Wirkstoffs im
allgemeinen bei 35 bis 45°C liegt.
Dieses Verfahren hat den großen Vorteil der Vermeidung von organischen
Lösungsmitteln. Jedoch kommen im Prinzip auch alle anderen üblichen
Herstellverfahren für Matrix-Pflaster in Betracht.
Die resultierenden Filme haben Dicken von 10 bis 800, bevorzugt 50 bis
300 µm. Die Filmherstellung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich
erfolgen. Das Auftrageverfahren kann mehrmals wiederholt werden, bis der
Film die gewünschte Dicke erreicht hat. Die klebrige Polymerschicht
enthält den Wirkstoff in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 40,
vorzugsweise 5 bis 25 Gew.%, Dexpanthenol in einer Konzentration im
Bereich von 0,1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.%.
Als Emulgatoren sowohl für die Wirkstoffe wie auch die Polymeren werden
die hierfür üblichen Tenside verwendet, wie das Natriumsalz von
längerkettigen Fettsäuren und des Schwefelsäurehalbesters eines
(gegebenenfalls oxethylierten) Fettalkohols als Beispiele für anionische
Tenside sowie polyoxethylierte Alkylphenole und längerkettige Fettalkohole
(z.B. Hexadecan-(1)-ol) und Glycerin-Fettsäurepartialester als Beispiele
für nichtionische Tenside und Coemulgatoren.
Die gewünschte Viskosität der ausziehfertigen Masse kann z.B. mit
Polyacrylsäuren oder Cellulosederivaten eingestellt werden.
Als zusätzliche Vernetzungsmittel, die die Kohäsion und damit die Klebe
eigenschaften der Filme verbessern, können z.B. Melamin-Formaldehydharze
verwendet werden.
Im Sinne einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung wirken Quellstoffe
wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate oder Polyacrylate, da der Film
vermehrt Wasser aufnehmen kann und dadurch der Diffusionswiderstand sinkt.
Die Freisetzung der Wirkstoffe kann ferner verbessert werden durch den
Zusatz von hydrophilen Weichmachern wie Glycerin, 1,2-Propandiol der
Polyethylenglykolen und lipophilen Weichmachern wie Triacetin,
Dibutylphthalat oder Isopropylmyristat.
Matrixpflaster ergeben üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung 1. Ordnung.
Durch die Verwendung von Füllstoffen, die den Wirkstoff adsorbieren, wie
Aerosil, mikrokristalline Cellulose oder Lactose, resultiert annähernd
eine Freisetzung 0. Ordnung.
Die Stützfolie, auf die die wirkstoffhaltige Selbstklebemasse aufge
trocknet wird, ist zweckmäßig sowohl für den Wirkstoff wie für Wasserdampf
praktisch undurchlässig. Sie kann z.B. aus einer Aluminium-Kunststoff-
Verbundfolie, einer metallisierten Kunststoffolie, einer Kunststoffolie,
die zur Wirkstoffseite hin mit einer Sperrschicht aus z.B. Polyvinyliden
chlorid versehen ist, oder aus einer einfachen Kunststoffolie, z.B.
Polyesterfolie, bestehen.
Die erfindungsgemäßen Pflaster, die nach dem Membransystem aufgebaut sind,
werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt (z.B. EP 01 86 071 A2,
US 42 62 003), wobei das Dexpanthenol in der Reservoirflüssigkeit gelöst
oder fein dispergiert wird. In besonderen Fällen kann auch die mikroporöse
Membran mit einer dexpanthenolhaltigen Lösung getränkt oder das
Dexpanthenol in die auf der mikroporösen Membran befindliche Klebstoff
schicht eingearbeitet werden.
Die Herstellung der nach dem Vliessystem aufgebauten Pflaster erfolgt
dadurch, daß auf der Stützfolie befestigte Vliese oder poröse Polymere mit
einer Lösung oder Dispersion des Wirkstoffes in einem hydrophilen oder
lipophilen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das Dexpanthenol
gelöst oder dispergiert enthält, getränkt werden. Anschließend wird die
undurchlässige Abziehfolie aufgebracht.
Die in den Beispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf das
Gewicht.
18 Teile Dexpanthenol wurden mit 18 Teilen Ethanol und 54 Teilen
Ethylcaprylat versetzt. In dieser Mischung wurden 10 Teile Hydromorphon
unter starkem Rühren suspendiert. Mittels einer Dosierpumpe wurden jeweils
425 mg dieser Suspension entsprechend 42,5 mg Hydromorphon auf das Vlies
eines vorgelegten Leerpflasters so aufgebracht, daß die Suspension homogen
über dem Vlies verteilt war. Dieses Pflaster wurde anschließend mit einer
Abziehfolie aus silikonisiertem Aluminium (30 µm Dicke) verschlossen.
Das Leerpflaster bestand aus einer kreisrunden, außen hautfarben
lackierten Stützfolie aus Polyethylen/Aluminium/Polyamid mit einer Dicke
von 60 µm und einem Durchmesser von 7,0 cm und dem zentrisch aufgebrachten
Vlies (T 1556, Fa. Freudenberg, D-Weinheim) mit einem Durchmesser von
3,2 cm. Der Rand der Stützfolie war mit einem handelsüblichen
Polyacrylatkleber versehen.
Eine 5,5×6,5 cm große Aluminium-Polyethylenfolie (Tscheulin GmbH,
D-Teningen) wurde gemuldet, Mittels einer Dosierpumpe wurden 1,00 g einer
Lösung aus 10 Teilen Gallopamil, 18 Teilen Dexpanthenol und 72 Teilen
Ethanol auf die Folie aufgebracht. In einem separaten Arbeitsgang erfolgte
die Beschichtung einer mikroporösen Polypropylenfolie (Celgard® 2400,
Celanese) mit einem handelsüblichen Acrylatkleber, der anschließend mit
einer silikonisierten Polyesterfolie (Scotch Pak® 75 µm, 3M) als Abzieh
folie abgedeckt wurde. Dieses dreischichtige Foliensystem wurde nun auf
die mit der Wirkstofflösung versehene Stützfolie so aufgebracht, daß sich
die mikroporöse Membran innen befand. Nach Abdichtung des Wirkstoffreser
voirs durch Heißsiegelung lag das fertige Wirkstoffpflaster vor.
25 Teile Dexpanthenol und 25 Teile Gallopamil wurden in 100 Teilen einer
10%igen Natriumlaurylsulfatlösung unter starkem Rühren und Erwärmen auf
50°C dispergiert. In die entstandene Emulsion wurden 880 Teile einer
50%igen Butylacrylatdispersion eingerührt und die erhaltene wirkstoff
haltige Polymerdispersion mittels einer geeigneten Ausstreichrakel auf
einer Polyesterfolie mit 15 µm Dicke (Fa. Kalle, D-Wiesbaden) ausge
strichen und bei 35 bis 40°C unter kontrollierter Luftfeuchtigkeit
getrocknet. Je nach Rakeleinstellung resultierten Flächengewichte von
5 mg/cm2, die durch Mehrfachauftrag weiter erhöht werden konnten. Der so
hergestellte selbstklebende Film mit einem Wirkstoffgehalt von 5% wurde
mit einer silikonisierten Abziehfolie aus Polyester (Scotch Pak 75 µm, 3M)
versehen und in die gewünschten Abmessungen geschnitten.
In einer Mischung aus 10 Teilen Dexpanthenol und 40 Teilen Ethanol wurden
12,5 Teile Biperiden (Korngröße: 100% < 50 µm) unter starkem Rühren
suspendiert. In dieser Suspension wurden wiederum unter starkem Rühren
225 Teile einer 30%igen Lösung eines Copolymeren aus Acrylsäureethyl
hexylester und Acrylsäure in Benzin gegeben und anschließend die Mischung
mittels einer geeigneten Rakel auf einer 15 µm dicken aluminisierten
Polyesterfolie (Fa. Hueck, D-Weiden) ausgestrichen. Die Trocknung erfolgte
bei 35 bis 40°C. Je nach Rakeleinstellung resultierten Flächengewichte von
8 mg/cm2, die durch Mehrfachauftrag weiter gesteigert werden konnten. Der
so hergestellte selbstklebende Film wurde anschließend in üblicher Weise
konfektioniert.
Zur Messung der Permeation der Wirkstoffe durch Rattenhaut (Bauchhaut von
Sprague Dawley Ratten 200 bis 250 g, männlich) wurde die excidierte Haut
horizontal in eine Durchflußzelle eingespannt. Dabei wurde darauf ge
achtet, daß die Haut hydrostatisch äquilibriert war. Die für die
Permeation zur Verfügung stehende Hautfläche betrug 20 cm2. Das
Akzeptormedium (250 ml, 32°C±0,5°C) wurde mit einer Geschwindigkeit von
830 ml/h umgepumpt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben entnommen
und auf ihren Wirkstoffgehalt untersucht. Das Volumen der Proben wurde
durch neues Akzeptormedium ersetzt.
1 g einer Suspension aus 10 Teilen Hydromorphon, 18 Teilen Dexpanthenol,
18 Teilen Ethanol und 54 Teilen Ethylacrylat (Zusammensetzung entsprechend
dem Beispiel 1) wurden mittels einer Pipette auf die Rattenhaut
aufgebracht und die Permeation bestimmt. Als Akzeptormedium fungierte
isotonischer Phosphatpuffer pH 7,0, der die Einhaltung von
sink-Bedingungen gewährleistete.
In einem 2. Versuch wurde 1 g einer Lösung aus 10 Teilen Hydromorphon,
22,5 Teilen Ethanol und 67,5 Teilen Ethylcaprylat (Verhältnis
Ethanol : Ethylcaprylat wie oben 2 : 6) mittels einer Pipette auf die
Rattenhaut appliziert und die Permeation bestimmt.
Die in Fig. 1 graphisch wiedergegebenen Permeationswerte belegen die
permeationsbeschleunigende Wirkung von Dexpanthenol: Aus der Lösung mit
Dexpanthenol traten nach 50 h 67,7 mg Hydromorphon durch die Haut, während
aus der Lösung ohne Dexpanthenol nach 50 h nur 20,6 mg permeierten. Der
Sättigungsflux betrug im ersten Fall 70,0 µg/h/cm2 und im zweiten
13,4 µ/h/cm2. Somit ergibt sich für die permeationsbeschleunigende Wirkung
des Dexpanthenols ein Faktor von 5,2.
Eine weitere Erhöhung des Dexpanthenolanteils in der Mischung auf 30%
ergab eine weitere Steigerung der Permeation auf 71,8 mg nach 50 h.
1 g einer Lösung aus 10 Teilen Ballopamil-Gase, 18 Teilen Dexpanthenol und
72 Teilen Ethanol (Zusammensetzung analog Beispiel 2) wurden zur
Permeationsmessung auf 20 cm2 excidierte Rattenhaut appliziert. Als
Akzeptormedium wurde isotonischer Phosphatpuffer pH 6,0 verwendet, der die
Einhaltung von sink-Bedingungen über die gesamte Versuchsdauer
ermöglichte.
Die Vergleichslösung ohne Dexpanthenol bestand aus einer 10%igen
Gallopamillösung in Ethanol.
Fig. 2 zeigt, daß Dexpanthenol die Permeation von Gallopamil durch die
Haut beschleunigt: Ohne Dexpanthenol wurden 1,5 mg Gallopamil nach 48 h,
mit Dexpanthenol 10,9 mg Gallopamil nach 50 h im Akzeptormedium
aufgefunden. Der Sättigungsflux betrug mit Dexpanthenol 12,7 µg/h/cm2,
ohne Dexpanthenol 1,8 µg/h/cm2, wodurch sich ein Steigerungsfaktor von 7,1
ergibt.
Zur Bestimmung der Freisetzung des Wirkstoffes wurden Pflaster geeigneter
Größe in eine Durchflußzelle eingespannt. Die für die Freigabe zur
Verfügung stehende Pflasterfläche betrug 12,57 cm2. Das Akzeptormedium
(250 ml, 32°C ± 0,5°C) wurde mit einer Geschwindigkeit von 830 ml/h
umgepumpt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben gezogen und auf
ihren Wirkstoffgehalt untersucht. Das Volumen der Proben wurde durch neues
Akzeptormedium ersetzt.
Substanz: | |
Biperiden | |
Gehalt: | 0,75 mg/cm² Biperiden |
Filmgewicht: | 8,0 mg/cm² |
Herstellungsverfahren: | analog Beispiel 4, mit und ohne Dexpanthenol |
Akzeptormedium: | isotonischer Phosphatpuffer pH 6,0 |
Fig. 3 zeigt, daß Dexpanthenol die Freisetzung von Biperiden beschleunigt.
Dadurch kann der Haut initial mehr Biperiden angeboten werden, wodurch
sich die Anflutungszeit verkürzt. Ferner bewirkt Dexpanthenol, daß,
bezogen auf den Gehalt des Pflasters an Biperiden, im Verlauf eines
Applikationszeitraums mehr Wirkstoff freigesetzt wird, weniger in der
Matrix verbleibt und dadurch das Wirkstoffpflaster effizienter genutzt
wird. Somit kann durch den Zusatz von Dexpanthenol die Beladung des
Pflasters mit Wirkstoff verringert werden, ohne daß sich die
Freisetzungskurve merklich ändert.
Verschiedene Gallopamilzubereitungen (Lösung in Isopropylmyristat/Ethanol
7 : 3, Matrixpflaster aus Polybutylacrylat, Matrixpflaster aus Polyethyl
hexylacrylat) mit einem Gehalt von 15% Gallopamil wurden mit und ohne
15% Dexpanthenol hergestellt. Alle Formulierungen wurden bei 6 Probanden
auf das obere Drittel des Rückens geklebt. Für die Applikation der
Lösungen wurden Epicutan-Testpflaster (Leuko-Test, Fa. Beiersdorf)
verwendet. Die Fläche der Matrixpflaster betrug 2 cm2. Nach 48stündiger
Applikation wurden die Pflaster entfernt und die Hautrötung nach einer
5-stufigen Skala beurteilt. Dabei war die Hautrötung unter den
dexpanthenolhaltigen Pflastern signifikant geringer als unter den
dexpanthenolfreien.
Claims (5)
1. Pflaster zur transdermalen Anwendung mindestens eines systemisch
wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffs mit einem Molekulargewicht unter
1000, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zum Wirkstoff und
üblichen galenischen Hilfsmitteln Dexpanthenol enthält.
2. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff
aus folgenden Gruppen eingesetzt wird: Opiate, Calcium-Antagonisten,
Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Beta-Rezeptorenblocker,
Psychopharmaka, Vasodilatatoren, Antiparkinson-Mittel,
Anticholinergika, Antihistaminika, Antirheumatika und Hormone.
3. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff
Hydromorphon, Biperiden, Gallopamil oder Soquinolol ist.
4. Verwendung von Dexpanthenol als Penetrationshilfsmittel in Pflastern
zur transdermalen Anwendung von systemisch wirksamen Pharmaka.
5. Verwendung von Dexpanthenol zur Verringerung von Hautirritationen in
Pflastern mit systemisch wirksamen Pharmaka.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3902013A DE3902013A1 (de) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | Pflaster zur transdermalen anwendung |
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