JP2809782B2 - 経皮的に施薬する硬膏及び浸透補助薬 - Google Patents
経皮的に施薬する硬膏及び浸透補助薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、浸透補助薬としてデキスパンテノール（De
xpanthenol）を有する、全身系に有用な薬剤作用物質を
経皮的に施薬する硬膏に関する。
xpanthenol）を有する、全身系に有用な薬剤作用物質を
経皮的に施薬する硬膏に関する。
従来の技術 デキスパンテノールは単独又は他の作用物質と一緒に
皮膚の外傷及び炎症用治療薬として軟膏に使用されてい
る。
皮膚の外傷及び炎症用治療薬として軟膏に使用されてい
る。
全身系に作用する薬剤作用物質を経皮的に施薬するた
めに硬膏を使用する場合（この場合作用物質は皮膚を介
して血液循環系に達する）、多くの作用物質にとって皮
膚浸透性が問題となる。その結果しばしば浸透促進剤が
使用される。この種の促進剤としては例えばジメチルス
ルホキシド、アゾネ（１−ドデシルヘキサヒドロ−2H−
アゼピン−２−オン）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン及び油酸が公知である。
めに硬膏を使用する場合（この場合作用物質は皮膚を介
して血液循環系に達する）、多くの作用物質にとって皮
膚浸透性が問題となる。その結果しばしば浸透促進剤が
使用される。この種の促進剤としては例えばジメチルス
ルホキシド、アゾネ（１−ドデシルヘキサヒドロ−2H−
アゼピン−２−オン）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン及び油酸が公知である。
しかしこれらの促進剤は皮膚を刺激し、炎症させ、薬
剤の皮膚への刺激作用を高め、更に毒物学的に完全に満
足し得るものではないという諸欠点を有する。
剤の皮膚への刺激作用を高め、更に毒物学的に完全に満
足し得るものではないという諸欠点を有する。
発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、上記の欠点を有さない浸透補助薬を
得ることにある。
得ることにある。
課題を解決するための手段 ところでデキスパンテノールは分子量1000未満の、全
身系に有用な薬剤用硬膏における浸透補助薬として極め
て適していることまたこれが作用物質及び佐薬の皮膚刺
激作用を抑制又は減少させることが判明した。
身系に有用な薬剤用硬膏における浸透補助薬として極め
て適していることまたこれが作用物質及び佐薬の皮膚刺
激作用を抑制又は減少させることが判明した。
硬膏は任意の方法で例えばマトリックス系、メンブラ
ン系及びフリース系に構成されていもよい（“Drug.De
v.Ind.Pharm."14（1988）,183〜209;“Drug Dev.Ing.Ph
arm."13（1987）,589〜651;“Drugs of Today"23（198
7）,625〜646）。
ン系及びフリース系に構成されていもよい（“Drug.De
v.Ind.Pharm."14（1988）,183〜209;“Drug Dev.Ing.Ph
arm."13（1987）,589〜651;“Drugs of Today"23（198
7）,625〜646）。
マトリックス系は最も簡単には、フレキシブルな支持
箔と、作用物質を含む粘着マトリックスと、剥離可能の
箔との３部からなる。非粘着性マトリックスを使用する
場合には、皮膚に付着させるために支持箔の周縁部に接
着剤を施す必要がある。
箔と、作用物質を含む粘着マトリックスと、剥離可能の
箔との３部からなる。非粘着性マトリックスを使用する
場合には、皮膚に付着させるために支持箔の周縁部に接
着剤を施す必要がある。
これに対しメンブラン系はフレキシブルな支持箔と、
溶解又は懸濁した作用物質を有する貯留部と、作用物質
の放出を制御する膜と、膜に施された接着層と、剥離可
能の箔との少なくとも５つの構成部を有する。
溶解又は懸濁した作用物質を有する貯留部と、作用物質
の放出を制御する膜と、膜に施された接着層と、剥離可
能の箔との少なくとも５つの構成部を有する。
フリース系の場合作用物質を含む層は、作用物質の溶
液又は懸濁液で含浸された吸収性のフリース又は多孔質
ポリマーからなる。支持箔に堅く結合されたこの層は剥
離可能の箔によって覆われている。支持箔の縁は被覆に
適用するため接着剤を施されている。
液又は懸濁液で含浸された吸収性のフリース又は多孔質
ポリマーからなる。支持箔に堅く結合されたこの層は剥
離可能の箔によって覆われている。支持箔の縁は被覆に
適用するため接着剤を施されている。
基本的には分子量1000未満の全身系に有用なすべての
薬剤を本発明により使用することができる。これらの薬
剤としては鎮痛剤特にアヘン剤、カルシウム拮抗剤、血
圧降下剤、抗不整脈薬、β−受容体遮断薬、精神科用薬
剤、血管拡張剤、パーキンソン症候群治療剤、コリン作
働性効果遮断薬、抗ヒスタミン剤、抗リウマチ剤及びホ
ルモン剤が適している。特に好ましい作用物質はヒドロ
モルホン（Hydromorphon）、ビペリデン（Beperide
n）、ガロパミル（Gal-lopamil）又はソキノロール（So
quinolol）である。
薬剤を本発明により使用することができる。これらの薬
剤としては鎮痛剤特にアヘン剤、カルシウム拮抗剤、血
圧降下剤、抗不整脈薬、β−受容体遮断薬、精神科用薬
剤、血管拡張剤、パーキンソン症候群治療剤、コリン作
働性効果遮断薬、抗ヒスタミン剤、抗リウマチ剤及びホ
ルモン剤が適している。特に好ましい作用物質はヒドロ
モルホン（Hydromorphon）、ビペリデン（Beperide
n）、ガロパミル（Gal-lopamil）又はソキノロール（So
quinolol）である。
使用することのできる佐薬は硬膏を製造する際に常用
のものである。一般にガラス転移温度−70℃〜−10℃、
有利には、−55〜−25℃のポリマーである接着剤並びに
この接着剤を塗布された支持箔、作用物質及びデキスパ
ンテノールの他にしばしば乳化剤、粘稠度並びに作用物
質の放出に影響を及ぼす物質及び他の補助薬が添加され
る。
のものである。一般にガラス転移温度−70℃〜−10℃、
有利には、−55〜−25℃のポリマーである接着剤並びに
この接着剤を塗布された支持箔、作用物質及びデキスパ
ンテノールの他にしばしば乳化剤、粘稠度並びに作用物
質の放出に影響を及ぼす物質及び他の補助薬が添加され
る。
上記の低ガラス転移温度を有する接着性ポリマーは例
えば米国特許第2973282号及び同第3307544号明細書から
公知である。自己接着性のテープ及び箔はヒトの皮膚に
直接被着されることを必要とするが、接着層の粘着力及
び支持箔へのその付着力は皮膚への付着力よりも大きく
なければならず、その結果これは余すところなく再び完
全に剥離することができる。この種のポリマーは一般に
は多数の他のコモノマーを重合して含むことのできる炭
素原子数２〜12、有利には４〜８のアルコールのアクリ
ル酸−及びメタクリル酸エステルをベースとするコポリ
マー、例えば（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルニ
トリル、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−tert−ブチル
（メタ）アクリルアミド、ビニルエステル例えば酢酸ビ
ニル、プロピオン酸ビニル又は酪酸ビニル、他のビニル
化合物例えばスチロール、更にはブタジエンである。特
に有利なものはブチルアクリレート及び２−エチルヘキ
シルアクリレートである。これらのポリマーは共重合可
能の二重結合を２つ以上有するコモノマー、従って例え
ばブタンジオールジアクリレートのようなジアクリレー
ト又はジビニルベンゾールのようなジビニル化合物を少
量加えることによって、又は他の架橋剤例えばメラミン
−ホルムアルデヒド樹脂を加えることによって架橋する
ことができる。更に接着性ポリマーとしてはポリイソブ
チレン及び種々の分子量のポリビニルエーテルを使用す
ることもできる。
えば米国特許第2973282号及び同第3307544号明細書から
公知である。自己接着性のテープ及び箔はヒトの皮膚に
直接被着されることを必要とするが、接着層の粘着力及
び支持箔へのその付着力は皮膚への付着力よりも大きく
なければならず、その結果これは余すところなく再び完
全に剥離することができる。この種のポリマーは一般に
は多数の他のコモノマーを重合して含むことのできる炭
素原子数２〜12、有利には４〜８のアルコールのアクリ
ル酸−及びメタクリル酸エステルをベースとするコポリ
マー、例えば（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルニ
トリル、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−tert−ブチル
（メタ）アクリルアミド、ビニルエステル例えば酢酸ビ
ニル、プロピオン酸ビニル又は酪酸ビニル、他のビニル
化合物例えばスチロール、更にはブタジエンである。特
に有利なものはブチルアクリレート及び２−エチルヘキ
シルアクリレートである。これらのポリマーは共重合可
能の二重結合を２つ以上有するコモノマー、従って例え
ばブタンジオールジアクリレートのようなジアクリレー
ト又はジビニルベンゾールのようなジビニル化合物を少
量加えることによって、又は他の架橋剤例えばメラミン
−ホルムアルデヒド樹脂を加えることによって架橋する
ことができる。更に接着性ポリマーとしてはポリイソブ
チレン及び種々の分子量のポリビニルエーテルを使用す
ることもできる。
分散液の粒子の大きさは50〜500nm、有利には50〜200
nmであるべきである。粒子の大きさ及び架橋度は重合条
件及びコモノマーとの関連において公知方法で調整する
ことができる。より小さな粒子及びより高い架橋度は作
用物質の放出を増大させる。
nmであるべきである。粒子の大きさ及び架橋度は重合条
件及びコモノマーとの関連において公知方法で調整する
ことができる。より小さな粒子及びより高い架橋度は作
用物質の放出を増大させる。
本発明によるマトリックス硬膏は、作用物質及びデキ
スパンテノールを適当なポリマー溶液に溶かすか又は微
細分散させ、引続きこの作用物質を含む自己接着性のコ
ンパウンドをロール塗布又はナイフ塗布法によりフィル
ム状に延ばす常用の方法で製造することができる。若干
の場合には作用物質又はデキスパンテノール又は双方
を、ポリマー溶液に添加する前に有機溶剤例えばエタノ
ール又はアセトンに溶解又は微細分散させることが有利
である。これにより作用物質及びデキスパンテノールを
ポリマー中に良好に分配させることができる。
スパンテノールを適当なポリマー溶液に溶かすか又は微
細分散させ、引続きこの作用物質を含む自己接着性のコ
ンパウンドをロール塗布又はナイフ塗布法によりフィル
ム状に延ばす常用の方法で製造することができる。若干
の場合には作用物質又はデキスパンテノール又は双方
を、ポリマー溶液に添加する前に有機溶剤例えばエタノ
ール又はアセトンに溶解又は微細分散させることが有利
である。これにより作用物質及びデキスパンテノールを
ポリマー中に良好に分配させることができる。
本発明による硬膏は西ドイツ国特許出願公開第380728
3号明細書に記載された方法によって、すなわち微粉末
状（粒径200μｍ以下、有利には50μｍ以下）の作用物
質及びデキスパンテノールを一緒に又は個々に水性ラテ
ックス分散液中に加えるか又は、両者を水性乳化剤溶液
中に分散又は溶解させ、この混合物を水性ラテックス分
散液に10〜80℃、有利には30〜70℃の温度で混入するこ
とによって製造することもできる。更に酸性又は塩基性
作用物質の塩を水溶液状でポリマー分散液と、作用物質
が主として水溶液のイオン形で存在するpH−値で、混合
することも可能である。次いでpH−値を変えることによ
って作用物質を荷電されていない水不溶性の形にし、同
時に分散液に導入乳化させる。
3号明細書に記載された方法によって、すなわち微粉末
状（粒径200μｍ以下、有利には50μｍ以下）の作用物
質及びデキスパンテノールを一緒に又は個々に水性ラテ
ックス分散液中に加えるか又は、両者を水性乳化剤溶液
中に分散又は溶解させ、この混合物を水性ラテックス分
散液に10〜80℃、有利には30〜70℃の温度で混入するこ
とによって製造することもできる。更に酸性又は塩基性
作用物質の塩を水溶液状でポリマー分散液と、作用物質
が主として水溶液のイオン形で存在するpH−値で、混合
することも可能である。次いでpH−値を変えることによ
って作用物質を荷電されていない水不溶性の形にし、同
時に分散液に導入乳化させる。
作用物質及びデキスパンテノールを予め準備し、乳化
剤及び水を加え、次いでポリマー分散液と混合するのが
有利である。こうして得られた作用物質含有分散液に場
合によっては他の佐薬を加え、前記のように自体公知の
方法で支持箔にフィルム状に塗布し乾燥する。この場合
乾燥温度は室温から100℃までの間であってよく、最も
好ましいのは意図した急速な乾燥とフィルム内での気泡
の発生及び作用物質への熱応力を阻止し得る温度との
間、一般には35〜45℃である。
剤及び水を加え、次いでポリマー分散液と混合するのが
有利である。こうして得られた作用物質含有分散液に場
合によっては他の佐薬を加え、前記のように自体公知の
方法で支持箔にフィルム状に塗布し乾燥する。この場合
乾燥温度は室温から100℃までの間であってよく、最も
好ましいのは意図した急速な乾燥とフィルム内での気泡
の発生及び作用物質への熱応力を阻止し得る温度との
間、一般には35〜45℃である。
この方法は有機溶剤を回避するという大きな利点を有
する。しかし基本的にはマトリックス硬膏に対する他の
すべての常用の製造法も考慮することができる。
する。しかし基本的にはマトリックス硬膏に対する他の
すべての常用の製造法も考慮することができる。
生じるフィルム10〜800μｍ、有利には50〜300μｍの
厚さを有する。フィルムは連続的又は非連続的に製造す
ることができる。塗布処理は、フィルムが所望の厚さに
なるまで数回繰返すことができる。接着性のポリマー層
は作用物質を１〜40重量％、有利には５〜25重量％の範
囲の濃度でまたデキスパンテノールを0.1〜50重量％、
有利には１〜20重量％の範囲の濃度で含む。同じデキス
パンテノール濃度はメンブラン系での貯留液に対しても
また、フリース系でのフリース又は多孔質ポリマーに含
浸される作用物質の溶液又は分散液に対しても適用され
る。
厚さを有する。フィルムは連続的又は非連続的に製造す
ることができる。塗布処理は、フィルムが所望の厚さに
なるまで数回繰返すことができる。接着性のポリマー層
は作用物質を１〜40重量％、有利には５〜25重量％の範
囲の濃度でまたデキスパンテノールを0.1〜50重量％、
有利には１〜20重量％の範囲の濃度で含む。同じデキス
パンテノール濃度はメンブラン系での貯留液に対しても
また、フリース系でのフリース又は多孔質ポリマーに含
浸される作用物質の溶液又は分散液に対しても適用され
る。
作用物質並びにポリマー用乳化剤としてはこれに常用
の界面活性剤、例えば長鎖脂肪酸のナトリウム塩、アニ
オン界面活性剤の例として（場合によってはエトキシル
化されていてもよい）脂肪酸アルコールの硫酸半エステ
ル並びにポリエトキシル化アルキルフェノール及び長鎖
脂肪酸アルコール（例えばヘキサデカン−（１）−オー
ル）及び非イオン界面活性剤の例としてのグリセリン−
脂肪酸部分エステル及び共乳化剤を使用する。
の界面活性剤、例えば長鎖脂肪酸のナトリウム塩、アニ
オン界面活性剤の例として（場合によってはエトキシル
化されていてもよい）脂肪酸アルコールの硫酸半エステ
ル並びにポリエトキシル化アルキルフェノール及び長鎖
脂肪酸アルコール（例えばヘキサデカン−（１）−オー
ル）及び非イオン界面活性剤の例としてのグリセリン−
脂肪酸部分エステル及び共乳化剤を使用する。
塗布準備されたコンパウンドの所望粘度は例えばポリ
アクリル酸又はセルロース誘導体で調整することができ
る。
アクリル酸又はセルロース誘導体で調整することができ
る。
フィルムの凝集性及びこれに伴う接着特性を改良する
付加的な架橋剤としては例えばメラミン−ホルムアルデ
ヒド樹脂を使用することができる。
付加的な架橋剤としては例えばメラミン−ホルムアルデ
ヒド樹脂を使用することができる。
作用物質の放出はポリビニルピロリドン、セルロース
誘導体又はポリアクリレートのような膨潤剤により改良
される。それというものフィルムは多量の水を吸収する
ことができ、これにより拡散抵抗が低下するからであ
る。更に作用物質の放出は、グリセリン、1,2−プロパ
ンジオール又はポリエチレングリコールのような親水性
可塑剤及び、トリアセチン、ジブチルフタレート又はイ
ソプロピルミリステートのような親油性可塑剤を加える
ことによって改良することができる。
誘導体又はポリアクリレートのような膨潤剤により改良
される。それというものフィルムは多量の水を吸収する
ことができ、これにより拡散抵抗が低下するからであ
る。更に作用物質の放出は、グリセリン、1,2−プロパ
ンジオール又はポリエチレングリコールのような親水性
可塑剤及び、トリアセチン、ジブチルフタレート又はイ
ソプロピルミリステートのような親油性可塑剤を加える
ことによって改良することができる。
マトリックス硬膏は通常作用物質放出度１をもたら
す。作用物質を吸着する充填剤、例えばエーロジル、微
結晶セルロース又はラクトースを使用することによって
ほぼ０の放出度が得られる。
す。作用物質を吸着する充填剤、例えばエーロジル、微
結晶セルロース又はラクトースを使用することによって
ほぼ０の放出度が得られる。
作用物質を含む自己接着性コンパンウンドを乾燥させ
る支持箔は作用物質並びに水蒸気の両者を実際に透過さ
せないものが有利である。これは例えばアルミニウム−
プラスチック複合箔、金属めっきプラスチック箔、作用
物質側に例えばポリ塩化ビニリデンからなる遮断層を有
するプラスチック箔又は簡単なプラスチック箔、例えば
ポリエステル箔からなっていてもよい。
る支持箔は作用物質並びに水蒸気の両者を実際に透過さ
せないものが有利である。これは例えばアルミニウム−
プラスチック複合箔、金属めっきプラスチック箔、作用
物質側に例えばポリ塩化ビニリデンからなる遮断層を有
するプラスチック箔又は簡単なプラスチック箔、例えば
ポリエステル箔からなっていてもよい。
メンブラン系により構成される本発明による硬膏は同
様に常法で製造され（例えば欧州特許第0186071A2号明
細書、米国特許第4262003号明細書）、その際デキスパ
ンテノールは貯留液に溶解されるか又は微分散されてい
る。特殊な場合には微孔質の膜にデキスパンテノール含
有液を含浸させるか又はデキスパンテノールを微孔質の
膜上の存在する接着剤層に導入することもできる。
様に常法で製造され（例えば欧州特許第0186071A2号明
細書、米国特許第4262003号明細書）、その際デキスパ
ンテノールは貯留液に溶解されるか又は微分散されてい
る。特殊な場合には微孔質の膜にデキスパンテノール含
有液を含浸させるか又はデキスパンテノールを微孔質の
膜上の存在する接着剤層に導入することもできる。
フリース系により構成された硬膏の製造は、支持箔上
に固定されたフリース又は多孔質ポリマーを、親水性又
は親油性溶剤中の、又はデキスパンテノールを溶解又は
分散含有する溶剤混合物中の、作用物質溶液又は分散液
で含浸させることにより行う。引続き不透過性の剥離箔
を塗布する。
に固定されたフリース又は多孔質ポリマーを、親水性又
は親油性溶剤中の、又はデキスパンテノールを溶解又は
分散含有する溶剤混合物中の、作用物質溶液又は分散液
で含浸させることにより行う。引続き不透過性の剥離箔
を塗布する。
実施例 各実施例に示された「部」及び「％」はそれぞれ「重
量部」又は「重量％」を表す。
量部」又は「重量％」を表す。
例１ デキスパンテノール18部に、エタノール18部及びカプ
リル酸エチル54部を加えた。この混合物に激しく攪拌し
ながらヒドロモルホン10部を懸濁させた。計量型ポンプ
を用いて、それぞれヒドロモルホン42.5mgに相当するこ
の懸濁液425mgを、予め準備した無負荷硬膏のフリース
に、懸濁液がフリース上に均一に分配されるように塗布
した。引続きこの硬膏をシリコン被覆したアルミニウム
からなる剥離箔で密閉した（厚さ30μｍ）。
リル酸エチル54部を加えた。この混合物に激しく攪拌し
ながらヒドロモルホン10部を懸濁させた。計量型ポンプ
を用いて、それぞれヒドロモルホン42.5mgに相当するこ
の懸濁液425mgを、予め準備した無負荷硬膏のフリース
に、懸濁液がフリース上に均一に分配されるように塗布
した。引続きこの硬膏をシリコン被覆したアルミニウム
からなる剥離箔で密閉した（厚さ30μｍ）。
無負荷硬膏は、ポリエチレン／アルミニウム／ポリア
ミドからなる厚さ60μｍ及び直径7.0cmの、外側が肌色
のラッカで塗布されている円形支持箔と、直径3.2cmの
中央に施されたフリース（T1556、Freudenberg社製、D-
Weinheim在）とからなる。支持箔の縁は市販のポリアク
リレート接着剤を有していた。
ミドからなる厚さ60μｍ及び直径7.0cmの、外側が肌色
のラッカで塗布されている円形支持箔と、直径3.2cmの
中央に施されたフリース（T1556、Freudenberg社製、D-
Weinheim在）とからなる。支持箔の縁は市販のポリアク
リレート接着剤を有していた。
例２ 5.5×6.5cmの大きさのアルミニウム−ポリエチレン箔
（Tscheulin GmbH社製、D-Teningen在）にくぼみをつけ
た。この箔に計量型ポンプを用いてガロパミル10部、デ
キスパンテノール18部及びエタノール72部からなる溶液
1.00gを塗布した。別個の処理工程で微孔質のポリプロ
ピレン箔（セルガード（Celgard）(R)2400、Celanese社
製）に市販のアクリレート接着剤を塗布し、引続きこれ
を剥離箔としてのシリコン被覆されたポリエステル箔
（スコッチ・パク（Scotch Pak）R75μｍ、3M）で覆っ
た。この三層箔系を、作用物質の溶液を有する支持箔上
に、微孔質の膜が内側に来るように施した。作用物質貯
留部を溶封により密閉した後、完成した作用物質硬膏が
得られた。
（Tscheulin GmbH社製、D-Teningen在）にくぼみをつけ
た。この箔に計量型ポンプを用いてガロパミル10部、デ
キスパンテノール18部及びエタノール72部からなる溶液
1.00gを塗布した。別個の処理工程で微孔質のポリプロ
ピレン箔（セルガード（Celgard）(R)2400、Celanese社
製）に市販のアクリレート接着剤を塗布し、引続きこれ
を剥離箔としてのシリコン被覆されたポリエステル箔
（スコッチ・パク（Scotch Pak）R75μｍ、3M）で覆っ
た。この三層箔系を、作用物質の溶液を有する支持箔上
に、微孔質の膜が内側に来るように施した。作用物質貯
留部を溶封により密閉した後、完成した作用物質硬膏が
得られた。
例３ デキスパンテノール25部及びガロパミル25部を10％ラ
ウリル硫酸ナトリウム溶液100部に、激しく攪拌しかつ5
0℃に加熱しながら分散させた。生じたエマルジョンに5
0％アクリル酸ブチル分散液880部を攪拌導入し、得られ
た作用物質含有ポリマー分散液を適当な塗布ナイフを用
いて厚さ15μｍのポリエステル箔（Kalle社製、D-Wiesb
aden在）上に塗布し、35〜40℃でコントロールされた空
気湿気下に乾燥した。ナイフで調整することにより単位
面積当たりの重量5mg/cm2が得られ、これは何回も塗布
することによって更に高めることができた。こうして製
造された、作用物質５％を含む自己接着性フィルムにポ
リエステルからなるシリコン被覆された剥離箔（Scotch
Pak 75μｍ、3M）を施し、所望の寸法に切断した。
ウリル硫酸ナトリウム溶液100部に、激しく攪拌しかつ5
0℃に加熱しながら分散させた。生じたエマルジョンに5
0％アクリル酸ブチル分散液880部を攪拌導入し、得られ
た作用物質含有ポリマー分散液を適当な塗布ナイフを用
いて厚さ15μｍのポリエステル箔（Kalle社製、D-Wiesb
aden在）上に塗布し、35〜40℃でコントロールされた空
気湿気下に乾燥した。ナイフで調整することにより単位
面積当たりの重量5mg/cm2が得られ、これは何回も塗布
することによって更に高めることができた。こうして製
造された、作用物質５％を含む自己接着性フィルムにポ
リエステルからなるシリコン被覆された剥離箔（Scotch
Pak 75μｍ、3M）を施し、所望の寸法に切断した。
例４ デキスパンテノール10部及びエタノール40部からなる
混合物に、ビペリデン（粒径:100％＜50μｍ）12.5部
を、激しく攪拌しながら懸濁させた。この懸濁液に激し
く攪拌しながら、ベンジン中のアクリル酸エチルヘキシ
ルエステルとアクリル酸とからなるコポリマーの30％溶
液225部を加え、引続き混合物を適当なナイフを用い
て、厚さ15μｍのアルミニウム被覆されたポリエステル
箔（Hueck社製、D-Weiden在）上に塗布した。35〜40℃
で乾燥した。ナイフで調整することにより単位面積当た
りの重量8mg/cm2が得られ、これは何回も塗布すること
によって更に高めることができた。引続きこうして製造
した自己接着性のフィルムを常法で完成させた。
混合物に、ビペリデン（粒径:100％＜50μｍ）12.5部
を、激しく攪拌しながら懸濁させた。この懸濁液に激し
く攪拌しながら、ベンジン中のアクリル酸エチルヘキシ
ルエステルとアクリル酸とからなるコポリマーの30％溶
液225部を加え、引続き混合物を適当なナイフを用い
て、厚さ15μｍのアルミニウム被覆されたポリエステル
箔（Hueck社製、D-Weiden在）上に塗布した。35〜40℃
で乾燥した。ナイフで調整することにより単位面積当た
りの重量8mg/cm2が得られ、これは何回も塗布すること
によって更に高めることができた。引続きこうして製造
した自己接着性のフィルムを常法で完成させた。
デキスパンテノールの作用及び硬膏の特性 切除したラットの皮膚への浸透性 作用物質のラット皮膚浸透性を測定するため（Spragu
e Dawley Ratの腹皮200〜250g、雄）、切除した皮膚を
貫流容器に水平に固定した。その際皮膚は静水学的に平
衡である点に注意した。浸透に供される皮膚の表面積は
20cm2であった。受容体媒体（250ml、32℃±0.5℃）を8
30ml/時の速度でポンプ循環させた。種々異なる時点で
試料を取り出し、その作用物質含有量を調べた。試料の
容量は新たな受容体媒体によって代えられていた。
e Dawley Ratの腹皮200〜250g、雄）、切除した皮膚を
貫流容器に水平に固定した。その際皮膚は静水学的に平
衡である点に注意した。浸透に供される皮膚の表面積は
20cm2であった。受容体媒体（250ml、32℃±0.5℃）を8
30ml/時の速度でポンプ循環させた。種々異なる時点で
試料を取り出し、その作用物質含有量を調べた。試料の
容量は新たな受容体媒体によって代えられていた。
1.ヒドロモルホン ヒドロモルホン10部、デキスパンテノール18部、エタ
ノール18部及びアクリル酸エチル54部からなる懸濁液
（例１に相応する組成）1gを、ピペットを用いてラット
の皮膚に施し、その浸透性を測定した。受容体媒体とし
ては、流し（sink）条件を確実に維持させるpH7の等張
燐酸緩衝液を使用した。
ノール18部及びアクリル酸エチル54部からなる懸濁液
（例１に相応する組成）1gを、ピペットを用いてラット
の皮膚に施し、その浸透性を測定した。受容体媒体とし
ては、流し（sink）条件を確実に維持させるpH7の等張
燐酸緩衝液を使用した。
第２実験ではヒドロモルホン10部、エタノール22.5部
及びカプリル酸エチル67.5部からなる溶液（エタノー
ル：カプリル酸エチルの比は上記の場合と同様2:6）1g
を、ピペットを用いてラットの皮膚に施し、その浸透性
を測定した。
及びカプリル酸エチル67.5部からなる溶液（エタノー
ル：カプリル酸エチルの比は上記の場合と同様2:6）1g
を、ピペットを用いてラットの皮膚に施し、その浸透性
を測定した。
第１図にグラフで示した浸透値はデキスパンテノール
の浸透促進作用を証明している。すなわちデキスパンテ
ノールを有する溶液からは、50時間後にヒドロモルホン
67.7mgが皮膚を通過したが、デキスパンテノールを有さ
ない溶液からは、50時間後に20.6mgが浸透したにすぎな
かった。飽和流量は第１の場合70.0μg/時／cm2であ
り、第２の場合13.4μg/時／cm2であった。従ってデキ
スパンテノールの浸透促進作用の効果は5.2倍であるこ
とが判明した。
の浸透促進作用を証明している。すなわちデキスパンテ
ノールを有する溶液からは、50時間後にヒドロモルホン
67.7mgが皮膚を通過したが、デキスパンテノールを有さ
ない溶液からは、50時間後に20.6mgが浸透したにすぎな
かった。飽和流量は第１の場合70.0μg/時／cm2であ
り、第２の場合13.4μg/時／cm2であった。従ってデキ
スパンテノールの浸透促進作用の効果は5.2倍であるこ
とが判明した。
混合物中のデキスパンテノール成分を更に30％に高め
た場合、浸透性は50時間後71.8mgに増加した。
た場合、浸透性は50時間後71.8mgに増加した。
2.ガロパミル ガロパミル塩基10部、デキスパンテノール18部及びエ
タノール72部からなる溶液（例２と同じ組成）1gを、浸
透性測定のため切除したラットの皮膚20cm2に施した。
受容体媒体として、全実験期間にわたって流し条件を維
持することを可能にするpH6.0の等張燐酸緩衝液を使用
した。
タノール72部からなる溶液（例２と同じ組成）1gを、浸
透性測定のため切除したラットの皮膚20cm2に施した。
受容体媒体として、全実験期間にわたって流し条件を維
持することを可能にするpH6.0の等張燐酸緩衝液を使用
した。
デキスパンテノールを有さない比較溶液はエタノール
中の10％ガロパミル溶液からなる。
中の10％ガロパミル溶液からなる。
第２図はデキスパンテノールがガロパミルの皮膚浸透
性を促進することを示す。すなわちデキスパンテノール
を有さない場合、受容体媒体中に48時間後ガロパミル1.
5mgが、またデキスパンテノールを有する場合、50時間
後ガロパミル10.9mgが存在していた。飽和流量はデキス
パンテノールを有する場合12.7μg/時／cm2であり、デ
キスパンテノールを有さない場合1.8μg/時／cm2であ
り、これにより増加量は7.1倍であることが明らかであ
る。
性を促進することを示す。すなわちデキスパンテノール
を有さない場合、受容体媒体中に48時間後ガロパミル1.
5mgが、またデキスパンテノールを有する場合、50時間
後ガロパミル10.9mgが存在していた。飽和流量はデキス
パンテノールを有する場合12.7μg/時／cm2であり、デ
キスパンテノールを有さない場合1.8μg/時／cm2であ
り、これにより増加量は7.1倍であることが明らかであ
る。
硬膏からの作用物質の放出 作用物質の放出量を測定するため適当な大きさの硬膏
を貫流容器に固定した。放出のために使用される硬膏の
表面積は12.57cm2であった。受容体媒体（250ml、32℃
±0.5℃）は830ml/時の速度でポンプ循環させた。種々
異なる時点で試料を取り出し、その作用物質含有量を調
べた。試料の容量は新たな受容体媒体によって代えられ
ていた。
を貫流容器に固定した。放出のために使用される硬膏の
表面積は12.57cm2であった。受容体媒体（250ml、32℃
±0.5℃）は830ml/時の速度でポンプ循環させた。種々
異なる時点で試料を取り出し、その作用物質含有量を調
べた。試料の容量は新たな受容体媒体によって代えられ
ていた。
物質：ピペリデン 含有量：ピペリデン 0.75mg/cm2 フィルム重量:8.0mg/cm2 製造法：デキスパンテノールを用いてまた用いずに例４
と同様にして 受容体媒体:pH6.0の等張燐酸緩衝液。
と同様にして 受容体媒体:pH6.0の等張燐酸緩衝液。
第３図は、デキスパンテノールがピペリデンの放出を
促進することを示している。これにより皮膚は早期に多
くのピペリデンを提供され、その結果所望水準に達する
時間は短縮される。更にデキスパンテノールは、硬膏の
ピペリデン含有量に対し、投与時間中に一層多くの作用
物質を放出させ、マトリックス中の残存量を少なくし、
これにより作用物質硬膏を一層効果的に利用させる。従
ってデキスパンテノールを加えることによって、放出曲
線をさほど変えることなく、硬膏中の作用物質の量を減
少させることができる。
促進することを示している。これにより皮膚は早期に多
くのピペリデンを提供され、その結果所望水準に達する
時間は短縮される。更にデキスパンテノールは、硬膏の
ピペリデン含有量に対し、投与時間中に一層多くの作用
物質を放出させ、マトリックス中の残存量を少なくし、
これにより作用物質硬膏を一層効果的に利用させる。従
ってデキスパンテノールを加えることによって、放出曲
線をさほど変えることなく、硬膏中の作用物質の量を減
少させることができる。
皮膚刺激の減少 ガロパミル15％を含む種々のガロパミル調剤（イソプ
ロピルミリステート／エタノール7:3中の溶液、ポリブ
チルアクリレートからなるマトリックス硬膏、ポリエチ
ルヘキシルアクリレートからなるマトリックス硬膏）を
15％デキスパンテノールを用いてまた用いずに製造し
た。すべての調剤を６人の被検者に対してその背中の上
方３分の１に貼った。溶液を適用するため皮上貼布試験
硬膏を使用した（Leuko-Test、Beiersdorf社）。マトリ
クックス硬膏の表面積は２cm2であった。48時間貼布し
た後硬膏を除去し、紅斑を５点法で評価した。その際デ
キスパンテノール含有硬膏下の紅斑はデキスパンテノー
ルを含まない硬膏下の紅斑に比べて十分に小さかった。
ロピルミリステート／エタノール7:3中の溶液、ポリブ
チルアクリレートからなるマトリックス硬膏、ポリエチ
ルヘキシルアクリレートからなるマトリックス硬膏）を
15％デキスパンテノールを用いてまた用いずに製造し
た。すべての調剤を６人の被検者に対してその背中の上
方３分の１に貼った。溶液を適用するため皮上貼布試験
硬膏を使用した（Leuko-Test、Beiersdorf社）。マトリ
クックス硬膏の表面積は２cm2であった。48時間貼布し
た後硬膏を除去し、紅斑を５点法で評価した。その際デ
キスパンテノール含有硬膏下の紅斑はデキスパンテノー
ルを含まない硬膏下の紅斑に比べて十分に小さかった。
第１図はヒドロモルホンのラット皮膚浸透性に及ぼすデ
キスパンテノールの作用効果を示すグラフ図、第２図は
ガロパミルのラット皮膚浸透性に及ぼすデキスパンテノ
ールの作用効果を示すグラフ図、第３図はデキスパンテ
ノールのビペリデン放出促進作用を示すグラフ図であ
る。
キスパンテノールの作用効果を示すグラフ図、第２図は
ガロパミルのラット皮膚浸透性に及ぼすデキスパンテノ
ールの作用効果を示すグラフ図、第３図はデキスパンテ
ノールのビペリデン放出促進作用を示すグラフ図であ
る。
フロントページの続き (56)参考文献 特表 昭61−501325（ＪＰ，Ａ) 米国特許4908213（ＵＳ，Ａ) Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｅｌ Ｆｏｒｓｃ ｈｕｎｇ，Ｖｏｌ．34（▲ＩＩ▼），Ｎ ｏ．12，Ｐ．1768−1772 （1984) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/70 A61K 47/16 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】分子量1000未満の全身系に有用な薬剤作用
物質の少なくとも１種を経皮的に施薬する硬膏におい
て、この硬膏が作用物質及び常用の佐薬の他に付加的に
デキスパンテノールを含むことを特徴とする、経皮的に
施薬する硬膏。 - 【請求項２】アヘン剤、カルシウム拮抗剤、血圧降下
剤、抗不整脈薬、β−受容体遮断薬、精神科用薬剤、血
管拡張剤、パーキンソン症候群治療剤、コリン作働性効
果遮断薬、抗ヒスタミン剤、抗リウマチ剤及びホルモン
剤の群からなる作用物質の１種を使用する、請求項１記
載の硬膏。 - 【請求項３】作用物質がヒドロモルホン（Hydromorpho
n）、ビペリデン（Biperiden）、ガロパミル（Gallopam
il）又はソキノロール（Soquinolol）である、請求項１
記載の硬膏。 - 【請求項４】全身系に有用な薬剤作用物質を経皮的に施
薬する硬膏中に使用される、デキスパンテノールからな
る浸透補助薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3902013.4 | 1989-01-25 | ||
| DE3902013A DE3902013A1 (de) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | Pflaster zur transdermalen anwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02247119A JPH02247119A (ja) | 1990-10-02 |
| JP2809782B2 true JP2809782B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=6372679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013770A Expired - Lifetime JP2809782B2 (ja) | 1989-01-25 | 1990-01-25 | 経皮的に施薬する硬膏及び浸透補助薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0380989B1 (ja) |
| JP (1) | JP2809782B2 (ja) |
| AT (1) | ATE83668T1 (ja) |
| DE (2) | DE3902013A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4230588C1 (de) * | 1992-09-12 | 1993-10-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| AU678237B2 (en) * | 1993-04-20 | 1997-05-22 | Hexal Pharma Gmbh | Active substance-containing plaster |
| US6146656A (en) * | 1998-01-22 | 2000-11-14 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption preparation |
| AU4972599A (en) * | 1998-07-07 | 2000-01-24 | Transdermal Technologies, Inc. | Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof |
| DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
| DE10361022A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | Topische Zubereitungen enthaltend Dimethylsulfoxid und Dexpanthenol |
| JP5338030B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-11-13 | 大正製薬株式会社 | アダパレン含有外用剤組成物 |
| JP5980171B2 (ja) * | 2013-06-05 | 2016-08-31 | 大正製薬株式会社 | アダパレン含有外用剤組成物 |
| EP2921184A1 (de) * | 2014-03-19 | 2015-09-23 | LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG | Überpflaster mit verbesserter Verträglichkeit und einer langen Haftungsdauer und Verfahren zu seiner Herstellung |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131071A1 (de) * | 1981-08-05 | 1983-02-24 | Institute für Textil- und Faserforschung Stuttgart, 7410 Reutlingen | Verfahren zur herstellung von fasern fuer medizinische zwecke, nach den verfahren hergestellte fasern fuer medizinische zwecke und ihre verwendung |
-
1989
- 1989-01-25 DE DE3902013A patent/DE3902013A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-01-20 EP EP90101156A patent/EP0380989B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-20 DE DE9090101156T patent/DE59000613D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-20 AT AT90101156T patent/ATE83668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-25 JP JP2013770A patent/JP2809782B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌ．３４（▲ＩＩ▼），Ｎｏ．１２，Ｐ．１７６８−１７７２ （１９８４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0380989A3 (en) | 1990-12-12 |
| ATE83668T1 (de) | 1993-01-15 |
| EP0380989B1 (de) | 1992-12-23 |
| DE59000613D1 (de) | 1993-02-04 |
| DE3902013A1 (de) | 1990-09-20 |
| JPH02247119A (ja) | 1990-10-02 |
| EP0380989A2 (de) | 1990-08-08 |
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