PT1178782E - Sistema terapêutico transdérmico ( tts ) contendo tolterodina - Google Patents

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PT1178782E
PT1178782E PT00931217T PT00931217T PT1178782E PT 1178782 E PT1178782 E PT 1178782E PT 00931217 T PT00931217 T PT 00931217T PT 00931217 T PT00931217 T PT 00931217T PT 1178782 E PT1178782 E PT 1178782E
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tolterodine
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Claus Meese
Hans-Michael Wolff
Christoph Arth
Dietrich Wilhelm Schacht
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Sanol Arznei Schwarz Gmbh
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Description

ΕΡ 1 178 782 /PT
DESCRIÇÃO "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO (TTS) CONTENDO TOLTERODINA" 0 presente invento refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transcutânea de tolterodina ao longo de vários dias, assim como a um processo para a sua produção. A biodisponibilidade de substâncias activas administradas por via oral é muitas vezes pouco satisfatória. Frequentemente, a administração intravenosa de substâncias activas é desagradável e pouco satisfatória para os pacientes. Na primeira passagem pelo fígado, a metabolização hepática de muitas substâncias activas pode dar origem a condições de concentração indesejáveis, a produtos secundários tóxicos e a uma diminuição do efeito ou até mesmo a uma perda do efeito. Em comparação com a administração oral, a administração transdérmica de substâncias activas possui diversas vantagens. A alimentação da substância activa pode ser melhor controlada durante um maior período de tempo, pelo que são evitadas elevadas variações do seu nível no sangue. Além disso, na maioria dos casos fica possível reduzir nitidamente a necessária dose terapeuticamente eficaz. Além disso, os pacientes preferem frequentemente um emplastro aos comprimidos a ingerir uma ou várias vezes por dia.
Para ultrapassar os inconvenientes da administração não transdérmica de substâncias activas que acabam de ser mencionados, foram concebidos, no passado, uma multiplicidade de sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) de composição diferente para diversas substâncias activas para a terapia de doenças diferentes.
Assim, por exemplo, os documentos técnicos mencionados a seguir descrevem para uma ampla variedade de substâncias activas de acção sistémica ou local, a sua administração parentérica com base em sistemas controladores da dose ou de libertação geral. Estes documentos são, a título de exemplo, as patentes US (números de patente US): 3598122 A; 3598123 A; 3731683 A; 3797494 A; 4031894 A; 4201211 A; 4286592 A; 2
ΕΡ 1 178 782 /PT 4314557 A; 4379454 A; 4435180 A; 4559222 A; 4568343 A; 4573995 A; 4588580 A; 4645502 A; 4702282 A; 4788052 A; 4816258 A; 4849226 A; 4908027 A; 4943435 A e 5004610 A.
Nos finais dos anos sessenta deste século, tinha-se inicialmente a teoria de que cada substância activa com uma semivida curta, mas elevada eficácia e boa penetração da pele, era apropriada para uma administração segura e eficiente através de um TTS. No entanto, estas expectativas iniciais em relação às possibilidades da administração transdérmica de substâncias activas através de TTS não conseguiram ser satisfeitas. Isto encontra a sua razão sobretudo no facto de a pele estar equipada por natureza com uma multiplicidade interminável de propriedades que servem para manter a sua função de barreira intacta contra a invasão de substâncias estranhas no corpo. (Em relação a isso, veja-se: "Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities", B.M. Knepp et al., CRC Criticai Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987)).
Por esta razão, a administração transdérmica está apenas disponível para aquelas poucas substâncias activas que apresentam uma combinação apropriada de muitas características favoráveis. No entanto, para uma determinada substância activa estas características exigidas, que devem assegurar a administração transdérmica segura e eficiente, não podem ser prognosticadas.
Os requisitos que devem ser exigidos de uma substância activa adequada para a administração transdérmica, são: - passagem pela pele, capacidade adesiva do emplastro não deve ser afectada pela substância activa, evitar irritações da pele, evitar reacções alérgicas, - propriedades farmacocinéticas favoráveis, propriedades farmacodinâmicas favoráveis, uma margem terapêutica relativamente ampla, - propriedades metabólicas compatíveis com a aplicação terapêutica em caso de uma administração contínua. 3
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Sem dúvida a lista dos requisitos que acaba de ser mencionada não é completa. Para que uma substância activa possa ser disponibilizada para a administração transdérmica, a combinação "correcta" de todos estes requisitos é desejável. 0 que acaba de ser dito para as substâncias activas é igualmente válido para a composição de TTS que contém a respectiva substância activa e para a sua estrutura construtiva.
Nos sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) trata-se usualmente de emplastros equipados com uma camada de cobertura impermeável, uma camada de protecção amovível e uma matriz contendo uma substância activa ou um reservatório contendo uma substância activa, com uma membrana semipermeável. No primeiro caso, eles são designados por "emplastros de matriz" e no segundo caso, por "sistema membrânico".
Para a camada de cobertura, são utilizados usualmente poliéster, polipropileno, polietileno, poliuretano, etc., que podem também estar metalizados ou pigmentados. Para a camada de protecção amovível podem ser utilizados entre outros materiais, poliéster, polipropileno ou também papel com revestimento de silicone e/ou polietileno. Utilizados são também polímeros fluorados.
Para as matrizes farmacêutica ou medicalmente usuais contendo substâncias activas, são frequentemente utilizados materiais com base em poliacrilato, silicone, poliisobutileno, cauchu butílico, copolímero de estireno/butadieno ou copolímero de estireno/isopreno.
As membranas utilizadas nos sistemas membrânicos podem ser microporosas ou semipermeáveis e são usualmente realizadas com base num polímero inerte, especialmente em polipropileno, poli(acetato de vinilo) ou silicone.
Enquanto que as composições formando uma matriz contendo substância activa podem ser autoadesivas, resultam também, dependendo da substância activa utilizada, matrizes 4
ΕΡ 1 178 782 /PT contendo substância activa que não são autoadesivas, devendo em consequência disso o emplastro ou TTS ser equipado com uma fita adesiva de cobertura (overtape).
Para assequrar a taxa de fluxo necessária da substância activa, necessita-se com frequência da adição de agentes que fomentam a penetração da pele, como por exemplo álcoois alifáticos, ciclo-alifáticos e/ou aromatico-alifáticos, em cada um dos casos mono- ou polióis compreendendo até 8 átomos de C, uma mistura de álcool/água, um álcool gordo saturado e/ou insaturado em cada um dos casos com 8 a 18 átomos de carbono, um ácido gordo saturado e/ou insaturado em cada um dos casos com 8 a 18 átomos de carbono e/ou seus ésteres, assim como vitaminas.
Além disso, são frequentemente adicionados estabilizadores à matriz que contém a substância activa, como por exemplo polivinilpirrolidona, succinato de cx-tocoferol, poligalato, metionina, cisteina e/ou cloridrato de cisteina.
Como a listagem anteriormente mencionada mostra, conhecem-se numerosas construções de TTS e materiais utilizados para este fim. No entanto devem ser tidos em conta muitos requisitos que interagem uns com os outros, quando se pretende que um medicamento sob a forma de um TTS satisfaça uma necessidade médica.
Na concepção de TTS contendo substâncias activas devem ser considerados os seguintes problemas a serem resolvidos: 1. A permeabilidade cutânea para a substância activa é insuficiente para se obter a taxa de penetração terapeuticamente necessária e/ou o tempo de latência ("lag-time") até à obtenção dos níveis no plasma terapeuticamente necessários é demasiado elevado, com a consequência de que se torna necessário administrar aditivos que aceleram a penetração da pele. 2. A matriz polímera carregada com substância activa e além disso, eventualmente, com agentes que fomentam a penetração da pele, é fisicamente instável em caso de um 5
ΕΡ 1 178 782 /PT armazenamento prolongado. Pode ocorrer, especialmente, uma recristalização da substância activa, a qual provoca uma diminuição incontrolável da capacidade de libertação da substância activa do TTS. 3. Um elevado carregamento do material de suporte polímero com substância activa e/ou agentes que fomentam a penetração da pele, dificulta em películas polímeras autoadesivas o ajuste optimizado das propriedades adesivas do sistema transdérmico. 4. A taxa de ressorção de substância activa desce de uma maneira inaceitável em caso de uma aplicação ao longo de vários dias, sendo assim necessárias camadas e/ou componentes controladores adicionais. 5. Além disso, sabe-se da literatura que os ésteres de ácidos gordos com poliálcoois, frequentemente utilizados para o fomento da penetração da pele, apresentam variações da qualidade e agentes diluentes impuros. Isto provoca aumentos de penetração pouco reprodutíveis (Burkoth et al., 1996, DE 19622902 Al).
Os problemas descritos condicionam por isso, uma multiplicidade de formas de realização dos sistemas terapêuticos transdérmicos, o que se reflecte no estado da técnica nesta área.
Em DE 19653606 Al descreve-se um adesivo e aglutinante para TTS consistindo em percentagens em massa em cada caso definidas dos componentes a) polímero de (met)acrilato podendo apresentar grupos amónio quaternário, b) um ácido orgânico di- ou tricarboxílico e c) um plastificante que pode ser um triéster de ácido cítrico.
Como a enumeração dada anteriormente mostra, conhecem-se muitas construções de emplastro e materiais utilizados para este fim. Mesmo assim existe até à data, para muitas substâncias activas integradas em sistemas terapêuticos transdérmicos, uma grande necessidade de disponibilizar TTS que tornem possível uma libertação terapeuticamente exigida da substância activa sem que a sua construção seja 6
ΕΡ 1 178 782 /PT complicada, e que representem uma relação optimizada no que se refere ao conjunto dos seus componentes. Isto é também válido para a substância activa tolterodina, se se pretender administrá-la por via transcutânea. "Tolterodina" é a designação genérica (INN) para o isómero R de N, N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (designação IUPAC: ( + ) - (.R)-2-(a [ 2-(diiso-propilamino)etil]benzil)-4-metilfenol). Por "tolterodina" será designada no texto que se segue a iV, iV-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-etilfenil)-3-fenilpropilamina. No que se refere aos isómeros individuais, a saber os seus isómeros R ou S ou à mistura racémica dos isómeros R ou S, estes são designados por R-, S- ou R,S-tolterodina. A tolterodina é utilizada terapeuticamente para o tratamento da bexiga instável implicando os sintomas da necessidade imperativa de urinar, da polaquisuria e da incontinência de urgência. A dose recomendada é de 2 mg de tolterodina administrada duas vezes por dia por via oral.
Após a aplicação oral, a tolterodina é metabolizada num grau fortemente diferente na primeira passagem pelo fígado. Assim, por exemplo, a biodisponibilidade absoluta da tolterodina em compostos metabolizantes lentos é de 65% e no entanto, em compostos metabolizantes rápidos, apenas 17%. Uma vez que também o metabólito 5-hidroximetílico resultante é farmacologicamente activo, os níveis de tolterodina mais baixos no sangue no caso dos compostos metabolizantes rápidos, não sofrem uma perda de eficácia da mesma envergadura. Mesmo assim é desejável que as variações inter-individuais sejam evitadas, evitando-se por princípio as diferenças de efeito daí resultantes. Além disso resultam níveis no plasma diferentes quando a administração da tolterodina é realizada sem ou com a ingestão de comida. Estes problemas são por princípio evitáveis através da administração transdérmica de tolterodina, uma vez que a substância activa é introduzida neste caso directamente na circulação sanguínea, contornando o tracto gastrointestinal e a primeira passagem pelo fígado. Através da administração transdérmica fica possível evitar as variações de nível no plasma com elevados picos de concentração, resultantes da 7
ΕΡ 1 178 782 /PT administração oral, que podem provocar efeitos secundários indesejáveis, como por exemplo secura na boca, dispepsia, vómitos, perturbações da acomodação e confusão. Da mesma maneira podem ser evitados níveis de substância activa inferiores ao limiar de eficácia e micturação involuntária permanente. Da contornação da primeira passagem pelo fígado resulta, além disso, uma carga nitidamente menor do fígado pela substância activa, o que é particularmente desejável para pacientes com um fígado já lesionado, como por exemplo em pacientes com cirrose hepática.
Em WO 98/03067 AI ensina-se a utilização de S-tolterodina para o tratamento de perturbações de esvaziamento da bexiga, incluindo a incontinência. Para a administração da substância activa propõe-se, entre outras coisas, também a aplicação transdérmica. No entanto não contém uma revelação técnica para a realização da aplicação transdérmica ou um exemplo de realização neste sentido.
Sistemas terapêuticos transdérmicos para a administração de tolterodina não são descritos no estado da técnica de acordo com o art. 54(2) EPU.
Em WO 00/12069 e WO 00/12070, que são documentos de acordo com o art. 54(2) EPU, referem-se formulações contendo tolterodina com libertação retardada ou para administração transdérmica. O problema a resolver pelo presente invento é, por isso, o de disponibilizar um TTS para tolterodina. Pretende-se que o TTS seja de construção simples, que tenha uma boa compatibilidade com a pele, que seja física e quimicamente estável durante uma prolongada duração de armazenamento e de aplicação, que apresente boas características adesivas e que liberte por unidade de superfície tanta substância activa quanto possível na pele e através da pele.
Este problema foi resolvido por se disponibilizar um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transcutânea de tolterodina, o qual contém uma massa formando uma matriz, autoadesiva e consistindo em camadas, que contém um copolímero de (met)acrilato contendo grupos 8
ΕΡ 1 178 782 /PT amónio, pelo menos um plastif icante e até 25% em peso de tolterodina, em que o TTS contém Tween 80. Inesperadamente, a tolterodina é libertada dai com uma velocidade tão elevada e através da pele, como se o conhece para outras substâncias activas, apenas em combinação com agentes que reforçam a penetração da pele. Assim, o doseamento terapeuticamente necessário pode ser realizado com TTS com uma pequena superfície de libertação, sem que seja necessário aceitar um risco aumentado de irritações da pele através dos agentes promotores da penetração da pele.
No sentido deste invento, os termos "vários dias" e "solução sólida" são entendidos de maneira seguinte: a) "vários dias": Os TTS podem ser aplicados na pele para uso terapêutico de 1 a 7, de preferência 1 a 4 dias. b) "solução sólida": A substância activa farmacêutica existe na matriz do TTS sob a forma de dispersão molecular.
De acordo com uma outra forma de realização de acordo com o invento, o TTS que acaba de ser descrito pode estar envolvido adicionalmente, excepto a área de libertação da sua matriz contendo tolterodina na pele, por um adesivo cutâneo maior, mas isento de substância activa, com o objectivo de o fixar no local de aplicação {overtape).
Esta estrutura tem a vantagem de que ela torna possível levar em conta os diferentes tipos de pele e zonas climáticas. Além disso fica possível optimizar amplamente em separado, por um lado as propriedades de co-/adesão do TTS e, por outro lado, a solubilidade da substância activa, a velocidade de dissolução da substância activa e o comportamento de libertação.
De preferência, a matriz contendo substância activa contém .R-tolterodina ou R, S-tolterodina.
De acordo com uma outra forma de realização do invento, a massa formando uma matriz contém tolterodina "deuterizada" 9
ΕΡ 1 178 782 /PT como substância activa. Na tolterodina "deuterizada", um ou vários átomos de hidrogénio estão substituídos pelo seu isótopo deutério. Em princípio, cada um dos átomos de hidrogénio contidos na tolterodina pode estar substituído por deutério. De preferência, o substituinte metilo da parte aromática e/ou a própria parte aromática contém, pelo menos, um átomo de deutério. A título de exemplo mencionamos o 2-(3-diisopropil-amino-l-fenilpropil)-4-[ 2H3 ]metilfenol.
Inesperadamente, verificou-se que a velocidade de penetração da pele da tolterodina deuterizada é ainda nitidamente maior em comparação com a tolterodina não deuterizada, que de qualquer maneira já apresenta uma velocidade de penetração da pele muito elevada.
De acordo com uma forma aperfeiçoada, a massa formando uma matriz contém de preferência 10-20% em peso de tolterodina.
Por fim, a massa formando uma matriz contendo a tolterodina pode ser uma solução sólida. A formação de uma solução sólida da tolterodina no polímero de (met)acrilato contendo grupos amónio não era de prever e surpreende ainda mais porque muitas substâncias activas não formam soluções sólidas (com dispersão molecular) em polímeros, ficando, pelo contrário, incorporadas no respectivo polímero sob a forma de partículas sólidas visíveis no microscópio electrónico. Ao contrário das soluções sólidas, as substâncias activas cristalinas apresentam também um diagrama Debye-Scherrer.
De acordo com uma outra forma de realização do invento, a massa formando uma matriz contendo tolterodina contém, pelo menos, um triéster de ácido cítrico. De preferência, o triéster de ácido cítrico contém ácidos alcanóicos de cadeia curta. Neste âmbito interessam particularmente o ácido metanóico, ácido etanóico, ácido n-propanóico, ácido i-propanóico, ácido n-butanóico, ácido sec-butanóico e ácido terc-butanóico. 10
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De acordo com uma concretização preferida, a massa formando uma matriz contendo tolterodina contém citrato de n-butilo, citrato de etilo ou uma mistura dos mesmos.
Devido à composição de acordo com o invento e à estrutura construtiva do TTS surpreende que apesar de elevadas concentrações da substância activa tolterodina na matriz polímera está assegurada uma estabilidade física satisfatória do sistema em caso de um armazenamento prolongado.
Para o polímero utilizado como matriz polímera contendo substância activa não era de esperar que imediatamente a seguir à aplicação do TTS estivesse estabelecido um íntimo contacto entre a matriz contendo a substância activa e a pele, que é de uma qualidade de que resulta um TTS durante vários dias autoadesivo que cumpre não apenas as necessidades terapêuticas como também as comerciais, especialmente as necessidades da gestão de empresas.
Assim, o cumprimento por parte do paciente é levado em conta de uma forma excelente.
No caso de se escolher a forma de realização com um adesivo cutâneo/overtape isento de substância activa, são apenas necessários adesivos cutâneos com uma área muito reduzida, apresentando uma margem adesiva de apenas poucos mm de largura.
Isto tem uma vantagem não apenas económica como também no que se refere ao cumprimento pelo paciente.
De acordo com uma outra concretização do invento, a folha de suporte do TTS apresenta do lado da matriz um revestimento aplicado por vaporização metálica ou oxídico. A estrutura do TTS de acordo com o invento é representada nos Desenhos 1 e 2. 0 Desenho 1 mostra a forma de realização sem overtape, consistindo numa matriz polímera contendo substância activa (1), numa folha protectora amovível (5) e numa folha de 11
ΕΡ 1 178 782 /PT cobertura (2). O Desenho 2 mostra a forma de realização com overtape. Além das camadas contidas na forma de realização representada no desenho 1, esta forma contém um overtape que consiste numa folha de suporte (4) e numa películas adesiva (3) . 0 TTS de acordo com o invento pode ser produzido de acordo com o processo chamado "baseado em solvente". Para este efeito, o polímero, a substância activa e os outros componentes são dissolvidos num solvente comum e a solução obtida é espalhada em camada fina num suporte. 0 suporte revestido é seco para remover o solvente contido na matriz polímera, é coberto com uma outra folha e, a seguir, cortado em peças com as dimensões desejadas.
Em alternativa, o TTS pode também ser produzido de acordo com o processo chamado de fundido a quente ("hot melt"). Para este efeito, o polímero é fundido, misturado com a substância activa assim como com as outras substâncias auxiliares, a mistura obtida é espalhada em camada fina num(a) (folha de) suporte (=folha protectora amovível) e é deixada a arrefecer. A seguir ela é coberta com uma outra folha (folha de cobertura) e cortada em peças com as dimensões desejadas.
De preferência, a produção da massa formando uma matriz contendo tolterodina é realizada através de extrusão a quente, adicionando-se o componente activo continuamente sob a forma de um sólido a uma massa fundida de polímero e plastificante, aplicando-se a massa polímera fundida obtida contendo a substância activa, de forma contínua, imediatamente após o fim da adição da substância activa, numa espessura de 0,02 a 0,5 mm, numa folha protectora amovível e equipando-se o laminado de 2 camadas obtido com uma camada de cobertura do outro lado da matriz. A produção da massa formando uma matriz contendo a substância activa e o seu processamento subsequente são realizados com vantagem numa operação processual contínua com tempos processuais curtas, poupando custos. A carga térmica da massa polímera 12
ΕΡ 1 178 782 /PT contendo substância activa é reduzida a um mínimo, excluindo assim reacções de decomposição. 0 invento será pormenorizado por meio dos exemplos que se seguem:
Exemplo 1 2,52 g de Eudragit RS 100 (= poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, etilmetacrilato-cloreto de trimetil-amónio) com uma proporção molar entre as unidades de monómero de 1:2:0,1, 1,16 g de citrato de tributilo e 0,65 g de R-tolterodina são dissolvidos sob adição de 8,00 g de acetato de etilo, num copo, por agitação. A solução de polímero obtida é espalhada com um raspador de barrar, numa folha de poliéster (= folha de suporte) amovível revestida com alumínio vaporizado e em ambos os lados siliconizada, de uma espessura de cerca de 100 ym, e seca-se durante 30 minutos a 45°C numa estufa de ar recirculado, pelo que resulta uma película polímera contendo tolterodina, com uma gramagem de 110 g/m2. A seguir esta é coberta com uma folha de poliéster (= folha de cobertura) de uma espessura de cerca de 19 ym. Do laminado assim obtido, feito de 3 camadas consistindo na folha protectora amovível, na película polímera contendo a substância activa e na folha de cobertura, são puncionados sistemas transdérmicos (TTS) com uma dimensão de 5 cm2.
Medições do fluxo de tolterodina in vitro
Medições do fluxo através da pele de rato
Um TTS com uma área puncionada de 2,55 cm2 é fixado numa célula de difusão horizontal no lado da córnea da pele do abdómen e das costas de ratos sem pêlos. Imediatamente a seguir, a câmara de aceitador da célula é cheia, sem formação de bolhas, com solução de tampão de fosfato (0,066 molar) do pH 6,2 previamente temperada a 32°C e o meio de libertação é termostatizado a 32±0,5°C. 13
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Nas alturas de tomada de amostras (ao cabo de 3, 6, 24, 30, 48, 54 e 72 horas), o meio de libertação é substituído por meio fresco termostatizado a 32±0,5°C.
Medições do fluxo através da pele humana O ensaio foi realizado numa célula de passagem de acordo com o método descrito por Tiemessen (Harry L.G.M.
Thiemessen et al. , Acta Pharm. Technol. 3_4 (1988), 99-101) em pele humana acabada de preparar, de cerca de 200 pm de espessura, a qual se apoia do lado do aceitador numa membrana de silicone (meio aceitador: solução de tampão de fosfato (0,066 molar) do pH 6,2; termostatizado a 32±0,5°C).
Foram tomadas amostras ao cabo de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 e 72 horas. O teor de R-tolterodina base, no meio de libertação ou aceitador, nos ensaios de permeação através da pele humana, foi verificado por meio da cromatograf ia líquida de alto rendimento sob as condições indicadas a seguir. Fase estacionária: fase reversa C8, 3,9x150 mm, 5 pm; temperatura da coluna: temperatura ambiente; eluente: 700 partes em volume de tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (0,05 mol) do pH 3,0, 300 partes volúmicas de acetonitrilo; detecção: UV a 220 nm; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; volume de injecção: 50 pl a 15°C.
Os resultados dos ensaios para o exemplo 1 estão representados na Tabela 1.
Tabela 1
Taxas de fluxo de .R-tolterodina base, através de uma preparação cutânea excisada (Exemplo 1, Ch.-B. INZ. 006)
Teor de R-tolterodina base [% em peso] Fluxo cumulat 24 h ivo médio [ 48 h μg/cm2] após 72 h Pele de rato [n = 4] 15, 0 524,2 849,0 1036,4 Pele humana [n = 3] 15, 0 130,5 460,1 731,0 14
ΕΡ 1 178 782 /PT
Exemplo 2 9,71 g de Eudragit RS 100 (= poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, etilmetacrilato-cloreto de trimetil-amónio) com uma proporção molar entre as unidades de monómero de 1:2:0,1, 4,76 g de citrato de tributilo e 2,50 g de (R,S)-tolterodina são dissolvidos sob adição de 32,00 g de acetato de etilo, num copo, por agitação. A solução de polímero obtida é espalhada com um raspador de barrar, numa folha de poliéster (= folha de suporte) amovível revestida com alumínio vaporizado e em ambos os lados siliconizada, de uma espessura de cerca de 100 ym, e seca-se durante 30 minutos a 45°C numa estufa de ar recirculado, pelo que resulta uma película polímera contendo tolterodina, com uma gramagem de 110 g/m2. A seguir esta é coberta com uma folha de poliéster (= folha de cobertura) de uma espessura de cerca de 19 ym. Do laminado assim obtido, feito de 3 camadas consistindo na folha protectora amovível, na película polímera contendo a substância activa e na folha de cobertura, são puncionados TTS com uma dimensão de 5 cm2.
Medições do fluxo de tolterodina in vitro
Medições do fluxo através da pele de rato
Um TTS com uma área puncionada de 2,55 cm2 é fixado numa célula de difusão horizontal no lado da córnea da pele do abdómen e das costas de ratos sem pêlos. Imediatamente a seguir, a câmara de aceitador da célula é cheia, sem formação de bolhas, com solução de tampão de fosfato (0,066 molar) do pH 6,2 previamente temperada a 32°C e o meio de libertação é termostatizado a 32±0,5°C.
Nas alturas de tomada de amostras (ao cabo de 3, 6, 24, 30, 48, 54 e 72 horas), o meio de libertação é substituído por meio fresco termostatizado a 32±0,5°C.
Medições do fluxo através da pele humana O ensaio foi realizado numa célula de passagem de acordo com o método descrito por Tiemessen (Harry L.G.M. 15
ΕΡ 1 178 782 /PT
Thiemessen et al. , Acta Pharm. Technol. 3_4 (1988), 99-101) em pele humana acabada de preparar, de cerca de 200 pm de espessura, a qual se apoia do lado do aceitador numa membrana de silicone (meio aceitador: solução de tampão de fosfato (0,066 molar) do pH 6,2; termostatizado a 32±0,5°C).
Foram tomadas amostras ao cabo de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 e 72 horas. O teor de R-tolterodina base, no meio de libertação ou aceitador, nos ensaios de permeação através da pele humana, foi verificado por meio da cromatograf ia liquida de alto rendimento sob as condições indicadas a seguir. Fase estacionária: fase reversa C8, 3,9x150 mm, 5 pm; temperatura da coluna: temperatura ambiente; eluente: 700 partes em volume de tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (0,05 mol) do pH 3,0, 300 partes volúmicas de acetonitrilo; detecção: UV a 220 nm; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; volume de injecção: 50 pl a 15°C.
Os resultados dos ensaios para o Exemplo 2 estão representados na Tabela 2.
Tabela 2
Taxas de fluxo de (R,S)-tolterodina base, através de uma preparação cutânea excisada (exemplo 2, Ch.-B. INZ. 007)
Teor de (R,S)-tolterodina base [% em peso] Fluxo cumul< 24 h ativo médio 48 h pg/cm2] após 72 h Pele [n de rato = 4] 15, 0 648,8 1110,4 1302,0 Pele [n humana = 4] 15, 0 208,4 718,9 1219,4
Exemplo 3 9,71 g de Eudragit RS 100 (= poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, etilmetacrilato-cloreto de trimetil-amónio) com uma proporção molar entre as unidades de monómero de 1:2:0,1 4,76 g de citrato de tributilo e 2,50 g de (R)-(+)-2-(3-diisopropilamino-l-fenilpropil)- 16
ΕΡ 1 178 782 /PT 4- [2Η3]metilfenol) (R-(O3) -tolterodina) são dissolvidos sob adição de 32,00 g de acetato de etilo, num copo, por agitação. A solução de polímero obtida é espalhada com um raspador de barrar, numa folha de poliéster (= folha de suporte) amovível revestida com alumínio vaporizado e em ambos os lados siliconizada, de uma espessura de cerca de 100 pm, e seca-se durante 30 minutos a 45°C numa estufa de ar recirculado, pelo que resulta uma película polímera contendo tolterodina, com uma gramagem de 125 g/m2. A seguir esta é coberta com uma folha de poliéster (= folha de cobertura) de uma espessura de cerca de 19 pm. Do laminado assim obtido, feito de 3 camadas consistindo na folha protectora amovível, na película polímera contendo a substância activa e na folha de cobertura, são puncionados TTS com uma dimensão de 5 cm2.
Medições do fluxo de tolterodina in vitro
Medições do fluxo através da pele de rato
Um TTS com uma área puncionada de 2,55 cm2 é fixado numa célula de difusão horizontal no lado da córnea da pele do abdómen e das costas de ratos sem pêlos. Imediatamente a seguir, a câmara de aceitador da célula é cheia, sem formação de bolhas, com solução de tampão de fosfato (0,056 molar) do pH 6,2 previamente temperada a 32°C e o meio de libertação é termostatizado a 32±0,5°C.
Nas alturas de tomada de amostras (ao cabo de 3, 6, 24, 30, 48, 54 e 72 horas), o meio de libertação é substituído por meio fresco termostatizado a 32±0,5°C. O teor de R-(D3) -tolterodina base no meio de libertação ou aceitador, nos ensaios de permeação através da pele de rato, foi verificado por meio da cromatograf ia líquida de alto rendimento sob as condições indicadas a seguir. Fase estacionária: fase reversa C8, 3,9x150 mm, 5 pm; temperatura da coluna: temperatura ambiente; eluente: 700 partes em volume de tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (0,05 mol) do pH 3,0, 300 partes volúmicas de acetonitrilo; detecção: 17
ΕΡ 1 178 782 /PT UV a 220 nm; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; volume de injecção: 50 μΐ a 15°C.
Medições do fluxo através da pele humana O ensaio foi realizado numa célula de passagem de acordo com o método descrito por Tiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen et al., Acta Pharm. Technol. 3_4 (1988), 99-101) em pele humana acabada de preparar, de cerca de 200 pm de espessura, a qual se apoia do lado do aceitador numa membrana de silicone (meio aceitador: solução de tampão de fosfato (0,066 molar) do pH 6,2; termostatizado a 32±0,5°C).
Tomaram-se amostras ao cabo de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 57, 60, 63, 66, 69 e 72 horas. O teor de R-(D3) -tolterodina base no meio de libertação ou aceitador, nos ensaios de permeação através da pele humana, foi verificado por meio da cromatografia liquida de alto rendimento sob as condições indicadas a seguir. Fase estacionária: fase reversa C8, 3,9x150 mm, 5 pm; temperatura da coluna: temperatura ambiente; eluente: 700 partes em volume de tampão de di-hidrogenofosfato de sódio (0,05 mol) do pH 3,0, 300 partes volúmicas de acetonitrilo; detecção: UV a 220 nm; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; volume de injecção: 50 pl a 15°C.
Os resultados dos ensaios para o Exemplo 3 estão representados na Tabela 3.
Tabela 3
Taxas de fluxo de R-(D3)-tolterodina base, através de uma preparação cutânea excisada (exemplo 3, Ch.-B. INZ. 013)
Teor de P-(D3)tolterodina base [% em peso] Fluxo cumul 24 h ativo médio [] 48 h .ig/cm2] após 72 h Pele de rato [n = 4] 15,0 872,0 1388,4 1737,4 Pele humana [n = 3] 15,0 165,9 490,8 784,2
Lisboa

Claims (8)

  1. ΕΡ 1 178 782 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transcutânea de tolterodina ao longo de vários dias, caracterizado por o TTS apresentar uma massa que forma uma matriz, autoadesiva e constituída em camadas, a qual contém um copolímero de (met)acrilato contendo grupos amónio, pelo menos um plastif icante e até 25% em peso de tolterodina, em que o TTS não contém Tween 80.
  2. 2. TTS de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar um meio auxiliar de fixação do TTS na pele e por este estar envolvido no local de aplicação, excepto na sua área de libertação, por um adesivo maior isento de substância activa, para a fixação na pele.
  3. 3. TTS de acordo com as reivindicações 1-2, caracterizado por a massa que forma uma matriz e contendo substância activa conter (R, S)-tolterodina ou R-tolterodina.
  4. 4. TTS de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado por a massa que forma uma matriz e contendo substância activa conter tolterodina deuterizada.
  5. 5. TTS de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por a massa que forma uma matriz e contendo tolterodina ser uma solução sólida.
  6. 6. TTS de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizado por a massa que forma uma matriz e contendo tolterodina conter pelo menos um triéster de ácido cítrico como plastificante.
  7. 7. TTS de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por estar contido como plastificante citrato de tributilo, isolado ou em mistura com citrato de trietilo.
  8. 8. TTS de acordo com as reivindicações 1-7, caracterizado por a folha de suporte apresentar do lado da matriz um revestimento aplicado por vaporização metálica ou de óxido. Lisboa,
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