JPS6013720A - 生理的活性剤の吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生理的活性剤（以後、しばしば単に１活性剤１
と略する。）の経皮吸収を促進する方法に関する。

活性剤は通常、局部的患部を治療するために皮膚または
粘膜組織に投与され、そして活性剤の全身投与は通常、
ピル摂取または注射により行なわれる。しかしながら、
最近、皮膚または粘膜組織に対する局部的な適用により
活性剤の全身投与を達成する試みが行なわれている。全
身投与を行なうかかる局部的手段は所望の血中濃度を容
易に達成することができ、且つ治療の期間を容易に制御
できるように維持できる利点を有する。すなわち活性剤
の過剰投与に基づく副作用を防ぐことができる。また、
経口投与した場合のインドメサシンのような一定の薬剤
の特徴である肝臓を通る第１通路に基づく代謔および胃
障害もまた除去することができる。

しかしながら、治療剤の所望血中濃度（言経皮吸収によ
り達成することができないので殆どの治療剤に対し正常
な皮膚は比較的に浸透性でない。治療剤の経皮吸収は、
しかしながらアジュノミントまたは浸透促進剤により高
められる。

かような浸透性アジュバントの最もよく知られた一つは
ジメチルスルフオキシドであり、その用途は米国特許第
３，５５１，５５４号（Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒ等）に詳細
に記載されている。この特許はベンゾジアゼピン誘導体
のような精神薬理学的薬剤用の侵透性アジュバントとし
てジメチルスルフオキシドの使用を広く示唆している。

英国特許第１，５０４，３０２号（Ｂｒｏｏｋｅｒ等）
は鎮静法および組成物を扱っており、そして人間でない
動物の皮膚に、芳香族炭化水素またはノミラフイン、ハ
ロゲン化脂肪族炭化水素、ケトン、エステル、エーテル
、アルコール、アミドまたはスルフォンのような炭化水
素のような種々の浸透性アジュバント中の１種またはそ
れ以上の鎮静剤化合物の鎮静させる量を適用することに
よる鎮静剤の投与を開示している。ブルーカー等は前記
液剤の１種またはそれ以上を配合して使用できることを
広く示しているが、しかしハロゲン化脂肪族炭化水素を
四塩化炭素のみで例示し、またアミドをジメチルフォル
ムアミドのみで例示しているにすぎない。

特願昭５２−１４８，６１４号（未審査、Ｙｏｎ　ｅｎ
ｕａｓｈｉ　）はデータの裏付けまたは物質の説明なし
に石油の精製で副生じたスルフォンの用途な０皮膚病用
薬剤の効能を高める溶媒として１および１薬剤浸透促進
剤として１開示している。

米国特許第４，２０２，８８８号（Ｅｃｋｅｒｔ等）は
鎖長が中程度の少なくとも一部がグリセライドの脂肪酸
の吸収を促進する量からなるビヒクルに分配された少な
くとも１種の強心剤グリコシドからなる吸収性薬剤組成
物を開示している。

米国特許第３，４７２，９３１号（Ｓｔａｕｇｈｔｏｎ
）は低級アルキルアミヒを使用する経皮吸収に関し、ジ
メチルアセトアミド９とエタノール、ジメチルアセトア
ミＰとイソプロピルアルコールおよびジメチルアセトア
ミド９とイソプロピルパルミテートカラなる二成分系を
例示している。スト−トンは高分子量アルコールまたは
低分子量エステルとジメチルアセトアミドの配合を例示
または開示していない。

米国特許第４，０１７，６４１号（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）
は約１０〜２０個の炭素原子の脂肪族直鎖状脂肪酸およ
びアルコールを含む好適な油およびワックスを使用する
ことができる２−ピロリドンからなる皮膚湿潤組成物を
扱っている。しかしながらこの特許は生理的活性剤の経
皮投与を扱っていない。

欧州特許出願第００４３７３８号はアルコール、エステ
ル、アミドなどのような第２成分と配合するモノダリセ
リド、ジオールまたはジオールエーテルからなる２成分
経皮投与系を開示している。

本発明は前記先行技術に開示された示とは異なる生理的
活性剤の経皮投与のための多成分担体系を包含する。

本発明によって、一定の多成分担体系が生理的活性剤の
高められ且つ制御された経皮投与を提供することが見出
された。

本発明の担体系は少なくとも１種のアジュバント（成分
Ａ）、少なくとも１種の溶媒（成分Ｂ）および少なくと
も１種のジオールモデレータからなる。

本発明のアジュバントは脂肪族炭化水素またはハロゲン
置換された脂肪族炭化水素、脂肪族カル−ボン酸のアル
コールエステル、七ノーまたはｙ−エーテル、ケトン、
高級脂肪族モノアルコールまたはこれらの混合物から選
択される。本発明のアジュバントは３８℃以下の融点を
有する。

本発明の溶媒はチオグリセロール、乳酸またはそのエス
テル、環状尿素、一般式ＲＩＲ２ＮＧＯＮＲ３Ｒ４で表
わされる化合物、ピロリドン型化合物、アミド、ラクト
ンまたはこれ％の混合物から選択される。

本発明によって、生理的活性剤をこれと成分Ａ。

成分Ｂおよびジオールモデレータの配合とで混合し、且
つこれを皮膚に適用することにより経皮的に投与するこ
とができる。

前記組成物は上皮に適用できる活性剤を含む医薬製剤用
の基拐として使用することができる。

本発明の第１の目的は皮膚を通じての活性剤の浸透性お
よび活性剤の経皮吸収を高める外用医薬製剤用の成分Ａ
、酸成分およびジオールモデレータ（以後しばしばＰＡ
ＥＯと略称する。）からなる基礎組成物または経皮吸収
を促進する配合を提供することにある。

本発明の第２の目的は皮膚を通じての活性剤の良好な浸
透性および活性剤の経皮吸収を提供する外用のＰＡＥＣ
からなる薬剤組、成物を提供することである。

本発明の第３の目的は皮膚を通じての活性剤の浸透性お
よび本発明に係ろＰＡＥＣを使用する活性剤の経皮吸収
を高める方法を提供することである。

好ましい態様において、経皮吸収を高める本発明の配合
は一定のピロリビン型化合物およびアミドおよびこれら
の混合物からなる群から選択される１またはそれ以上の
要素、一定のアルキルノ・ライド、脂肪酸エステル、高
級脂肪族モノアルコール、炭化水素およびこれらの混合
物からなる群力・ら選択される１またはそれ以上の要素
および１またはそれ以上のジオールモデレータからなる
。

本発明の第４の目的は人間またはその他の動物における
生理的活性剤の急速且つ制御された経皮投与を確実にす
るＰＡＥＣを提供することである。

本発明の第５の目的は人間およびその他の動物の治療の
ために治療力のある範囲の薬剤血中濃度を提供するかよ
うな急速且つ制御された経皮投与を提供することである
。

本発明の第６の目的は経皮投与により、適当に調整され
た速度で、血中濃度時間超過における広′汎な変動から
生ずる副作用および減少した治療効果を避けるような比
較的一定の治療力を有する血中濃度を提供することであ
る。

成分Ａの例としては次の化合物が挙げられる。

（１）１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていて
もよい、５〜２４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状
または環状脂肪族炭化水素。

ハロゲン置換分としては臭素および塩素が好ましい。

５〜２４個（好ましくは６〜１８個）の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝状炭化水素を使用することができる
。これらは飽和しているかまたは好ましくは１〜２個の
不飽和結合を有する不飽和であってもよい。環状炭化水
素の場合に、６〜ｌＯ員のモノまたは１０〜１２員のジ
ー環状炭化水素が好ましく、かかるものはメチル、メチ
ル、インプロピル、その他のような１〜４個の炭素原子
を有する飽和または不飽和アルキルで置換されていても
よい。

具体例ではｎ−はンタン、ｎ−ヘキ”Ｊ−７，ｎ−ヘプ
タノ、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、Ｌ−デカン、ｎ−ウ
ンデカン、ｎ−ドデカン、コーチトラデカン、ｎ−ヘキ
サデカン、Ｄ−オクタデカン、Ｄ−メチルペンタン、ｎ
−メチルヘキサン、２．３＝ジメチルヘキサン、２−メ
チルノナン、２．６−シクロオクタン、２．２．４．４
．６．８．８−ヘプタメチルノナン、プリスタン、リモ
ネン、水素化リモネンニ量体、シクロヘキサン、１．３
−ジメチルシクロヘキサン、シクロオクタン、インブチ
ル−シクロへキサン、シクロビデカン、メチルデカリン
、デカリン、オクチルクロリド、デシルクロリド９、ビ
デシルクロリド、ヘキサデシルクロリ１、ビデシルプロ
ミド、ジクロミドデカン、その他が挙げられる。

（２）総数で７〜１８個、好ましくは７〜１７個の炭素
原子を有する脂肪族カルボン酸のアルコールエステル アルコール分トして、メチルアルコール、エチルアルコ
ール、ｎ−プロピルアルコール、イソ−プロピルアルコ
ール、Ｄ−メチルアルコール、イソ−ブチルアルコ−＃
、第２級−ブチルアルコ−ｖ、第３級−プーｙ−ルアル
コール、Ｄ−アミルアルコール、イソ−アミルアルコー
ル、ｎ−ヘキシルアルコール、その他のような１〜６個
の炭素原子を有する１価アルコールが好ましい。さらに
、カルボン酸分として、６〜１６個の炭素原子を有する
脂肪酸が好ましく、そして８％１４個の炭素原子を有す
る飽和脂肪酸が最も好ましい。かかるエステルの特別な
例としてはメチルラウレート、エチルラウレート、ブチ
ルラウレート、イソプロピルミリステート、その他が挙
げられる。

（３）１０〜１８個の炭素原子を有するモノ−またはジ
−エーテル とくに、ジオクチルエーテル、ジオクチルエーテル、メ
トキシドデカン、エトキシド９デカン、その他のような
アルキルモノエーテル、１．８−シネオール、その他の
ような脂環基を有するエーテル、エチレンクリコール、
ジブチルエーテル、エチレングリコールジオクチルエー
テル、その他のようなアルキルジエーテルがある。

（４）１０〜１８個の炭素原子を有するケトン脂肪族ケ
トンが好ましく、その例と′ビては２−ウンデカノン、
３−ウンデカノン、４−ウンデカノン、５−ウンデカノ
ン、６−ウンデカノン、２−ドデカノン、４−ドデカノ
ン、５−１９デカノ衿、７−ドリデカノン、その他が挙
げられる。

（５）分校状、直鎖状、飽和、不飽和または環状であり
、且つ第１級、第２級または第３級の、１０〜２６個の
炭素原子を有する高級脂肪族モノアルコール 成分Ｂの例として次の化合物が挙げられる。

（１）　チオグリセロール いずれのモノ−、ジーおよびトリチオグリセロールでも
使用することができ、その例としてα−モノチオグリセ
ロールが挙げられる。

（２）乳酸およびそのエステル エステル中のアルコール分として、１〜４個の炭素原子
を有する１価脂肪族アルコールが好ましく、その特別な
例として乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、
その他が挙げられる。

（３）環状尿素 ５員または６員環が好ましく、その特別な例はエチレン
尿素、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン尿素および相当するプ
ロピレン尿素、その他が挙げられる。

（４）一般式 ％式％ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は夫々水素原子、
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基（メチル、
エチル、η−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−メチル、
その他）または１または２個の炭素原子を有するアシル
基を表わす。）で表わされる化合物。

これの具体的な例としては尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−
エチル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿素、
１．３−ジメチル尿素、１．１．３．３−テトラメチル
尿素、Ｎ−アシル−【１′−メチル尿素、その他が挙げ
られる。

（５）一般式 〔式中、Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロビル、
イソ−プロピル、その他）を表わし、ｎは３〜５の整数
を表わす。〕で表わされる化合物。

これの具体例としては、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−
ピロリド９ン、Ｎ−メチルピペリドン、カプロラクタム
、Ｎ−メチルカプロラクタム、その他が挙げられる。

ｉ″＋７ 〔式中、Ｒ６は水素原子または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、その
他）を表わしそしてＲ７およびＲ８は夫々１〜３個の炭
素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ８，は総計で少なくとも３個の炭素原子を有する。〕
で表わされる化合物。

これの具体例としては、Ｎ、Ｎ　−ジエチルホルムアミ
ｒ、　Ｎ、　Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアセトアミド”、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルプロピオン
アミド９、Ｎ、　Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、その
他が挙げられる。

（７）４〜６個の炭素原子を有するラクトンこれの具体
例としてはγ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、
その他が挙げられる。

前に示したように、ジオールモデレータは活性剤と本発
明の成分ＡおよびＢとの配合で使用される。ジオールは
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、且つ選択されたジオール
は好ましくは３〜８個の炭素原子、最も好ましくは３〜
６個の炭素原子からなるジオール、例えば１，２−プロ
ノξンジオール、１．３−ズタンジオール、２．３−ゾ
タンジオール、１．５−ヘンタンジオールまたは１，６
−ヘキサンジオールである。

使用スるジオールモデレータの量は不当に限定されるも
のではなく、典型的には溶媒成分Ｂの重量を基準に約１
０〜４００重量％、一層好ましくは約２５〜２００重量
％の範囲である。勿論、得られる原料の配合は液状であ
る。

ジオールモデレータは本発明の成分ＡおよびＢの活性を
減少させ、且つ活性剤吸収の速度を一層制御する手段を
提供する。

一層多量のジオールモデレータは活性剤フラックスの速
度を減少させる一方、一層少量のジオールモデレータは
一層多量の場合と比較して活性剤フラックスの速度を増
大させる。

ジオールモデレータは本発明によって経皮吸収を高めず
、むしろ、結局のところ経皮吸収の速度を減少させ、そ
の効果は当業上疑うべくもないことが理解される。

さらに、本発明に係る一定の最も好ましいＰＡＥＯがあ
り、これらについて以下に述べる。

本発明の最も好ましいＰＡＥＣの配合により高められた
経皮眼状が提供される理由については不明であるが、本
発明者等が得たデータは、所望によりジオールモデレー
タの量を変化させることにより適当に変更することがで
きる成分ＡおよびＢの間に相乗効果があることを示して
いる。

本発明者等は、ピロリドン型化合物およびアミドのよう
な原料が基本的に溶媒としての機能を果たし、そしてア
ルキルハライド、脂肪酸エステル、高級脂肪族モノアル
コールおよび脂肪族炭化水素のような原料が溶媒の溶媒
和機能を高めるアジュバントとして作用すると考えてい
る。本発明者等はさらに、溶媒が活性剤を運び、一方ア
シュバントは角質層上に広がると信じている。本発明者
等はこれらの理論により束縛されることを望まずそして
本発明者等は用語１溶媒１および１アジユバント１を配
合において必須成分として使用される２種類の原料間を
区別する線を維持するために使用するにすぎない。

本発明の成分Ａとして最も好ましいアジュバントはアル
キルハライド９、脂肪酸エステル、高級脂肪族モノアル
コール、脂肪族炭化水素およびこれの混合物からなる群
から選択される１またはそれ以上の要素を包含している
。

アルキルハライドについては、８〜１６個の炭素原子を
有すものが、好ましいハロゲンであるクロリドにとって
最も好ましい。アルキルプロミドおよびアイオダイド両
者は潜在的に有用であるが、しかしアルキルプロミドお
よびアルキルアイオダイドは不安定な傾向がある。アル
キルフルオライドもまた有用である。

アルキル分は直鎖または分枝鎖状であり、シクロ脂肪族
または不飽和であることができ、例えばアルカンおよび
アルケンが有用である。

最も好ましいアルキルハライドは後に例示する。

脂肪族炭化水素は最も好ましくは１０〜１８の炭素原子
を有する。それらは直鎖状または分枝鎖状であり、シク
ロ脂肪族または不飽和であることができ、例えばアルカ
ンおよびアルケンが有用である。

脂肪酸エステルは式ＲＩＧＯＯＲ２（式中、Ｒ１は酸分
な表わし、Ｒ２はアルコール分を表わす。）で表わされ
る。Ｒ１およびＲ２における炭素原子の総数は１０−１
７個であるのが最も好ましい。

Ｒ１およびＲ２は直鎖状、分枝状、飽和、不飽和であり
得る。

好ましい高級モノアルコールとしては１２〜２４個の炭
素原子を有する脂肪族モノ−アルコールがある。脂肪族
モノアルコールは分枝鎖状、直鎖状、飽和、不飽和また
は環状であり得る。

成分Ｂとして最も好ましい溶媒としてはピロリドン型化
合物およびアミドが挙げられる。

ピロリドンは最も好ましくは、式 （式中、Ｒ１は４個までの炭素原子を含有するアルキル
基であり、ｎは３〜５である。）で表わされるアルキル
ピロリドンである。

アミドは最も好ましくは式 （式中、Ｒ２は水素または３個までの炭素原子を有する
アルキル基であり、そしてＲ３およびＲ４は３個までの
炭素原子を有する脂肪族基であり得る。）により表わさ
れる。

本発明の基本組成物は成分Ｂに成分Ａを溶解し、そして
次いでその中にジオールモデレータを混合するごとによ
り調製することができる。使用すべき成分への量は一般
に成分ＡおよびＢの総重量を基準にして０．１〜８０重
量％であり、好ましくは０．５〜５０重量％である。ジ
オールモデレータの好ましい性質は既に記載している。

勿論、薬学的に受入れ可能な添加剤、例えば水、その他
もまた基本組成物に添加することができる。

本発明に係る局所適用のための薬剤組成物は活性剤を前
記組成物と共に混合することにより調製することができ
る。活性剤が全身的に効力があり、且つ経皮的に適用で
きる限り使用する活性剤に特別な制限はない。

活性剤の特別な例としてははンゾジアゼピン（例えば、
ジアゼパム、ニトラゼ・ぐム、フルニトラゼノ瘤ム、ロ
ウゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔
例えばサイアザイド（例えばペンドロフルメチアザイド
、ポリチアザイド、メチクロチアザイド、トリクロロメ
チアザイド、シクロベンチアザイＶ１ベンチルヒビロク
ロロチアザイド、ヒト頌りロロチアザイＶ、ブメタニド
）］、抗高血圧剤（例えば、クロニジン）、抗ヒスタミ
ン剤〔例えばアミノエーテル（例えばジフェンヒドラミ
ン、カルピノキサミン、ジフェニルビラリン）、エチレ
ンジアミン（例えばフエンベンザミン）、モノアミン（
例えば、クロロフェニルアミン）〕、非ステロイド抗炎
症剤（例えば、ペンドメサシン、イブプロフェン、イブ
フェナック、アルクロフェナック、ジクロフェナック、
メツエナミン酸、フルルビプロフェン、フルフェナミン
酸、ケトプロフェン）、抗腫瘍剤（例えば、５−フルオ
ロウラシル、１−（２−テトラヒドロンリル）−５−フ
ルオロウラシル、シタラビン、フルオフスラリジンが誉
げられる。ステロイド抗炎症剤（例工ば、コルチゾン、
ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾン、トリ
アムシノロン、デキサメタシン、ベタメタシン）、抗て
んかん剤（例工ば、エトスクシイミｒ）、抗不整脈剤（
例えば、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロール、プ
ロパノロール、キニジン）、向精神剤〔例えば、クロフ
ルベロール、トリフルベリドール、ハロベリド９−ル、
モはロン）、スコポラミン（例ｔば、メチルスコポラミ
ン、ブチルスコポラミン）、メトクロプラミド９、クロ
ルプロマジンアトロピン（例えば、メチルアトロピンプ
ロミド、メチルアニソトロピンゾロミド）、血管拡張剤
（例えば、イソソルビ）４：）ニトレート、ニトロ／Ｉ
Ｊセリン、パンタエリトリトールテトラニトレート、プ
ロパニルニトレート、ジビリダモール）、抗生物質、例
えばテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、メタサイクリン、トゝキシサイ
クリン、ミノサイクリン）、クロラムフェニコール、エ
リスロマイシン〕、ソの他。本発明の方法もまたＬＨ−
ＲＩ（、インシュリンなどのような経皮投与剤Ｒプチド
にも利用できる。勿論、塩化水素、ナトリウム、カリウ
ム、ヒドロゾロミド、その仙薬学的に受入れ可能な塩を
使用することができる。

本発明はベンゾジアゼピン原料に関して特別な適用があ
るので、これらについては後に一層詳細に検討する。と
くに好ましいベンゾジアゼピン原料は次式 〔式中、ＸはＣｅ、Ｂｒ　またはＮＯ２であり、Ｙは下
記の式で示すように１，２，３，４および５位において
種々の程度の不飽和および置換を伴う。

／Ｒ Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＮ、］（（式中、ＲはＨまたは
ＣＨ３である。）でありそしてＮ−ＺはＮ→Ｏである。

ｂ）　１．２は飽和しておりそして４，５は不飽和であ
る：Ｒ３はＨまたはＯＨであり、−Ｒ２は−ＨまＯＨ２
−ＯＨ２−ＮＣ（Ｄ２Ｈｓ＞２マタｋｓＲ１ハｃ（Ｒ）
−Ｎ”（式中、ＲはＨまたはＣＨ３である。）であり、
且つ次の如く １※１（単結合）を経てＲ２に結合している。

ｃ）　１．２および４．５は飽和しており、Ｒ１はＨで
あり、−Ｒ２は−Ｏであり、Ｒ３はＨであり、そして４
および５の位置は次式 （式中、ＲおよびＲ１はＨおよびＯＨ３である）で示さ
れるような第２環系を構成する。〕で図式的に示される
ようなベンゾジアゼピン骨格を有するものである。

本発明の活性成分／浸透アジュバント配合を使用する経
皮的に投与可能なベンゾジアゼピンの特別な例としては
次のものが挙げられる。

ａ）　クロルジアゼポキシド；７−クロロ−２−メチル
アミノ−５−フェニル−３Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−４−オキシド９ ｂ）　ジアゼパム；　７−クロロ−ｘ、３−：）ヒビロ
ーニーメチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４ −ベンゾチアゼピン−２−オン Ｃ）　オユサゼパム：７−クロロー１，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ｄ）　プラゼパム；　７−クロロ−１，３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−１−メチル−５−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン ｅ）　ロウセパム；　７−クロロ−５−（ｏ−クロロフ
ェニル）−１，３−ジヒトゝロー３−ヒドロキシ−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン ｆ）　プラゼパム；　７−クロロ−１−シクロプロピル
メチル−ｘ、３−：）ヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン −２−オン ｇ）フルジアゼパム；７−クロロ−１，３−：）ヒト９
０−５−（２−フルオロフェニル）−１−メ チル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン ｈ）　フルラゼパム；　７−クロロ−１−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−５−（ｏ−フル オロフェニル）−１，３−：）ヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２ −オン １）メダゼパム；　７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−Ｉ　Ｈ−５，４−ベンゾジア
ゼピン ｊ）　プロマゼパム；　７−ゾロモー５−（２−ピリジ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２（ＩＨ）−オン ｋ）ニトラゼノξム；　１．３−：）ヒドロ−７−ニト
ロ−５−フェニル−２）！−１．４−ベンゾジアゼピン
ー２−オン １）ニメタゼパム；　ｌ−メチル−７−二トロー５−フ
ェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン ｍ）クロナゼパム；　５−（ｏ−クロロフェニル）−７
−二トローＬＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２（３Ｈ）−オン ｎ）７／１ｚ−）　ラゼＡム；５−（ｏ−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７− 二トロー２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン ０）エスタゾラン；　８−クロロ−１，６−フェニル−
４Ｈ−８−トリアゾロ（４，３−）　（１，４）−ベン
ゾジアゼピン ｐ））ＩＪアソラム；　８−クロロ−６−（ｏ−クロロ
フェニル）−ｉ−メチル−４Ｈ−ｓ−） リアゾロ（４，ａ　−）　（１，４）−ベンゾジアゼピ
ン （１）アルブラシラム；８−クロロ−１−メチル−６−
フェニル−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ（４，３ −）（１，４）−ベンゾジアゼピン ｒ）オキサゾラム；　ｌＯ−クロロ−２，３，５，６，
７，］　１　ｂ　−ヘキサヒドロ−２−メチル−１１ｂ −フェニルベンゾ（６，７）−１，４−ジアゼピン（５
，４−ｂ）−オキサゾ ルー６−オン Ｓ）クロキサプラム；１０−クロロ−１１ｂ−’（ｏ−
クロロフェニル→−２，３，５，６，７，１ｌ　ｂ−ヘ
キサヒト９０ベンゾ（６，７）−１，４−ジアゼピノー
（５，４−ｂ　’）−オキサゾ／Ｌ／、−６−オン ｔ）ハロキサゾラム；ｌＯ−プロモーｆｌｂ−（ｏ−フ
ルオロフェニル）　−２，３，７，ｌｔ　ｂ−テトラヒ
ドロ−オキサゾロ（３，２−ａ）（１，４）はンゾジア
ゼピンー６（５ Ｈ）−オン とくに好ましいものはベンゾジアゼピンｂ）、ｅ）、１
）、ｋ）、１）、わ）および０）である。

混合される活性剤の量は、それが活性剤の種類、患者の
体重、症状、その他により変化する所望の薬学的効果を
達成するために有効であるならば、充分である。その量
は従ってこれらの条件により好適に選択できる。一般に
、成分Ａおよび成分Ｂの総量に基いて０．０１〜５０重
量％、一層好ましくは０．０５〜１０重景％で用いられ
るのが好ましい。

投与される活性剤の用量は薬剤組成物が適用される皮膚
の領域を増加するかまたは減少することにより制御する
ことができる。従って活性剤の量は必ずしも前述のもの
に限定されない。

当業者には明白なように、活性剤濃度の増大により、活
性剤の増大する量が主体により吸収される。次の検討は
薬剤（プラズマの０．９／ｄ）の血中濃度の項で与えら
れるが、これは領域で吸収される活性剤の量が実質的に
面積と共に直線状に増加するので、皮膚適用の総面積に
基づいている。

適用の一定の領域およびアジュバントの一定の絶対量に
関して、任意の与えられた時刻における活性剤の血中濃
度も組成物中の活性剤の濃度の関数である。すなわち、
その処方における活性剤の増大した濃度が一層急速な活
性剤浸透および一層高い血中濃度をもたらす。

考えねばならない他の要素は吸収された活性剤の量は適
用の場所、例えば頭皮、前腕腹部、耳のうしろ、胸その
他による。典型的には血管の多い領域が選択される。

大部分の適用に関して、ＰＡＥＣの活性剤の濃度は一般
に成分ＡおよびＢを基準にして０．０１〜５０％の範囲
であり、適用されたＰＡＥＣＯ量はｃＩｎ２当り約０．
１〜１００〜であり、そして適用の総領域は約０．５〜
１００ｃｍ２の範囲にあり、それは所望の活性剤につい
て治療に有効な血中濃度を提供する０ しかしながら、これらの範囲は限定的に考えるべきでは
ない。

一般に、経皮的な活性吸収の速度は前に検討した要素（
ＰＡＥＢの性質および量、処方における活性剤の濃度お
よび皮膚適用の表面領域）による経口吸収の速度に近づ
く。かくして活性剤のピーク血中濃度は一層緩慢にまた
はほぼ同速度にて達し、且つ経口投与にて得られたもの
とほぼ同濃度に達する。別法として、経ロー回投与によ
り得られる活性剤の血中濃度は次の活性剤の経皮投与に
より延長された期間の間維持することができる。後者の
場合に、最初の経口投与量は正常な治療的経口投与量よ
りも一層少ないので、減少した経口投与量により達せら
れた最小の治療に有効な血中濃度よりも一層高い濃度に
伴う副作用は適当な速度において次の経皮投与により維
持できる。

人間におけるジアゼパムの治療的経口投与量は大よそ１
００　ｎｇ／ｍｌプラズマの血中濃度を作りだす［Ｓ、
Ａ、Ｋａｐｌａｎ、　Ｍ、Ｌ、Ｊａｃｋ、　Ｋ、Ａｌｅ
ｘａｎｄｅｒおよびＲ，Ｅ、Ｗｅｉｕｆｉｅｌｄ、　Ｊ
、Ｐｈａｒ　Ｓｃｉ、、　６２１７８９−１７９６（１
９７３）］。かような血中濃度は本発明による経皮投与
により容易に達成でき、且つ人間のための適当な動物モ
デル、例えばアカゲザルにおいて治療効果の薬理学的（
作用的）徴候を作り出す。

本発明の方法は一般に哨乳類、とりわけ人間および牛Ｊ
（馬、２犬、猫などのような家畜に適用することができ
る。

本発明の薬剤組成物は単一混合物としてまたは溶液、軟
こう（ペースト含有クリームおよびゲ／Ｉ／）ローショ
ン、接着テープ、膏薬、その他の形態で公知の薬学的に
受入れ種詭第３成分す添加することにより、医薬製剤と
して外皮に投与される。

例えば、溶液は単に任意成分、例えばグリセリンと共に
ＰＡＥＣＫ溶解した活性剤から構成されたものでよく、
そしてその溶液は吸収剤、例えばガーゼ、多孔性膜、そ
の他に混入させてもよい。

軟こう、ゲルまたはクリームはそれを形成するために慣
用の成分（例えばポリエチレングリコールおよびヒト頴
キシプロピルセルロース、ソの他）を含有し、そしてこ
のものはバッキング材料、例えばプラスチックフィルム
上に伸展することができる。

同様に、膏薬または接着テープは接着剤イース、例えば
アクリル共１合体またはその他の合成ガム中に活性剤お
よびＰＡＥＣを含有できる。

ｎＩＪ記の成分は系中で本質的に不活性であるべきであ
り、そしてＰＡＥＣ；の効果を増大または減少させな（
・ものである。

ＰＡＥＣは所望により２ｆｆｌ々の量で、一般に１０〜
９９重量％でかかる組成物に添加することができる。

本発明を発展させて、本発明者等は拡散セルおよび動物
モデルを使用した。拡散セル法により経皮吸収における
活性剤／　ＰＡＥＣ効果の質的評価が得られた。動物モ
デルアカゲザル試験もまたＪ、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｃｔ、
Ｃｈｅｍ、、３０，２９７−３０７に示された如く人間
のための受入れ可能な薬理学的モデルを提供する。

実験例 拡散セル技術による生体外皮膚浸透研究ラットの充分な
厚みの皮膚がミカエルの拡散セル法（ＡｌｃｈＥＪｏｕ
ｒｎａＬ　２１（５］、　９８５−９９６゜１９７５　
）　に使用された。ラット皮膚は上流および下流コンパ
ートメント間に垂直な位置で拡散セル中に置かれた。皮
膚の露呈領域は大よそ４．１５ｃ１ｎ２であった。

その皮膚を２５０〜３００ｇ重の雄アルピノラットの削
毛した腹部から削り取り、そしてハサミで皮下脂肪を注
意深（除去した後普通の食塩水で洗滌した。

公知濃度の活性剤／　ＰＡＥＣ溶液を皮膚の上皮側に露
呈した、セルの上方コンパートメントに添加し、正常食
塩溶液を下方コンパートメントに置いた。

浸透速度は３０℃において熱安定なバスで調べた。適当
な間隔をおいて、サンプルを下方コンパートメントから
回収し、次に標準分析法により活性剤濃度を分析した。

別法として、フランツの制限投与技術［Ｃｕｒｒ。

Ｐｒｏｂｌ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、Ｖｏｌ、　７．　Ｐ
ｅ　５１３−６８（Ｋａｒｇｅｒ、　Ｂａ５ｅｌ、　１
９７８　）　］　もまたラット皮膚を拡散セル容器中に
水平に置き、皮膚の露呈領域が大よそ０．７　ｃｍ　２
で行なうことができる。

公知濃度の活性剤／　ＰＡＥＣ；溶液を上流コンパート
メントに添加し、皮膚の上皮側を露呈し、且つ普通の食
塩水を下流コンパートメントに添加した。

所望により、下記の如き生体内アカゲザル実験もまた本
発明のＰＡＥＣ／ジオールモデレータ配合の効果を決定
するために使用することができる。

１０〜１４ｋｌｉ＋重の雄アカグザルを対象として使用
することができる。サルの胸の適当な領域を薬剤適用２
４時間前に削毛する。

ＰＡＥＣからなる薬剤処方を胸の一定領域に適用する。

サルが自分の胸に触るのを防ぐために、椅子に縛りつけ
る。

適用後、血液サンプルを適当な間隔で採取する。

ヘパリン処理した血液を遠沈し、プラズマを除去し、そ
して分析するまで一２０℃にて保存する。

プラズマ中のジアゼノぐムをアインガルスのＧＬＣ法（
Ｊ、Ｃｉｈｒｏｍａｔｏｇ、、７５，５５−７８．　１
９７３）に従って分析することができる。

以下本発明な実施例により一層詳細に説明するが実施例
は本発明を限定するものではない。

本発明に係る成分ＡおよびＢのある配合の例がＳ、サト
ー等の名にて１９８３年５月２０日収載されたカランセ
ルの文献Ａ　−４２７１ＫＭＥＴＨＯＤＦＯＲＰＥＲ（
３ＵＴＡＮＥＯＵＳＬＹ　ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＩＮＧＰ
ＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬＬＹ　ＡＣＴＩＶＥ　ＡＧＥ
ＮＴＳの名称で与えられており、そこではジオールモデ
レータヲ使用しておらずそしてに、サイト−等の名にて
収載されたカランセルの文献Ａ−４５５６にＭＥＴＨＯ
ＤＦｏｒ？　ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳＬＹ　ＡＤＭＩ
ＮＩＳＴＥＲＩＮ’ＧＰＨＹＳＩＯＬＯＧｉＣＡＬＬＹ
　ＡＣＴＩＶＥ　ＡＧＥＮＴＳ　ＵＳＩＮＧ　ＡＮＡＬ
ＣＯＨＯＬ　ＡＤＪＵＶＡＮＴ　ＡＮＤ　ＡＳＯＬＶＥ
ＮＴ　（７）名称で与えられている。

組成物は先ず成分Ａを成分Ｂと共に溶解し、次いで混合
物中の活性剤を混合し、次にこれにジオールを混合する
ことで調整された。混合の順序は重要ではない。成分Ｂ
が常温において固形物であるかまたは成分Ａと均一に混
合しない場合に、成分ＡおよびＢ１０）重量基準で２０
重量％のエチレングリコールモツプチルエーテルを溶解
補助剤として使用した。

さらに、次の例において、下記の略称を使用する。

Ｃ１２０Ｈ−）’デカノール ＣｌｚＣｇ　−）ゝデシルクロリド ＤＭＡｃ−ジメチルアセトアミド ＭＰ−１−メチル−２−ピロリドン 他に指示がなければ、次の実施例において活性剤はジア
ゼパムまたはメトクロプラミド８ヒドロクロリド９であ
る。活性剤の７２ツクスはμｇ／ｃｍ２／８時間の条件
で与えられる。成分Ａおよび成分Ｂに関して２５容量％
の成分Ａが、ジオールと共にまたはジオールを用いるこ
となく、活性剤の２．５重量％と一緒に組成物で使用さ
れた。比較のために、１つの例においてジオールを有す
るアジュバントの結果を挙げる。

実施例１ 図ｋｉＤＭＡｃ中２５　％　Ｃ３ｘ２（３ｄ、ＤＭＡｃ
／　２，３−ブタンジオールの１：１重量混合物中２５
％Ｃ１ｚＣ１ｌおよびＤＭＡ　ｃ／　２．３−ブタンジ
オールのｌ：２重量混合物中２５％Ｏ１ｚｃｅ系につい
てのジオールのモデレート効果を説明するジアゼパムフ
ラックス対時間（時間）のプロットである。２，３−ブ
タンジオール中２５％Ｃ１２Ｃｅもまた比較のために示
す。

実施例２ この実施例はＭＰ　中２５％Ｃ１２０ＨおよびＭＰ／１
．２−プロパンジオールの１：１容量混合物中２５％Ｃ
１ｚｏＨ系忙ついてのジオールのモデレート効果を示し
ている。表２はこれらの系による８時間のメトクロプラ
ミド９ＨＧ６フラツクスを示す。

表２ ＭＰ中２５％Ｃ１２０Ｈ４３８２ 本発明を詳細に且つこれの特別な態様について記載した
けれども、種々の変更および修正を本発明の精神および
範囲を逸脱することなしに行ない得ることは当業者には
明らかである。

【図面の簡単な説明】

図は本発明に係る種々の組成物および比較組成物九つい
て、ジアゼパムフラックスを時間に対してプロットした
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　次の成分への少なくとも１種； 成分Ａ２５〜２４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状
   または環状脂肪族炭化水素、１個またはそれ以上のハロ
   ゲン原子で置換された５〜２４個の炭素原子を有する直
   鎖状、分枝状または環状脂肪族炭化水素、総数７〜１８
   個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のアルコールエ
   ステル、１０〜１８個の炭素原子を有するモノまたはジ
   エーテル、１１〜１５個の炭素原子を有するケトン、１
   ０〜２６個の炭素原子を有する脂肪族モノアルコールお
   よびこれらの混合物。 次の成分Ｂの少なくとも１種； 成分Ｂ：チオグリセロール、乳酸またはこれのエステル
   、環状尿素、一般式 （式中、Ｒ１−Ｒ４は夫々水素原子、１〜４個の炭素原
   子を有する低級アルキル基または１〜２個の炭素原子を
   有するアシル基を表わす。）で表ゎされる化合物、式 （式中、Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
   する低級アルキル基を表わし、Ｄは３〜５の整数を表わ
   す。）で表わされる化合物、一般式（式中、Ｒ６は水素
   原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わし、Ｒ７およびＲ８夫々は１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基を表わし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は総計で
   少なくとも３個の炭素原子を有している。）で表わされ
   る化合物； および少なくとも１種のジオールモデレータからなり、
   成分ＡおよびＢは活性剤の経皮投与を高めるのに有効な
   量で存在し、そしてジオールモデレータは治療的に有効
   な割合の範囲内で経皮吸収の割合を調整するのに有効な
   量で存在する混合物において、生理的活性剤を咄乳動物
   の皮膚に適用することを特徴とする咄乳動物に生理的活
   性剤を経皮投与する方法。 ２）　成分Ａが８〜１８個の炭素原子を有するノ・ロゲ
   ン置換されたアルキルハライド“、１０〜１８個の炭素
   原子を有する脂肪族炭化水素基、弐ＲＩＣＯＯＲ２（式
   中、Ｒ１およびＲ２における炭素原子の総数は１０〜１
   ７個である。）で表わされる脂肪酸エステル、１２〜２
   ４個の炭素原子を有する脂肪族モノアルコールおよびこ
   れらの混合物からなる群から選択され、そして成分Ｂが
   式（式中、ηは１〜３であり、Ｒ１は１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル基または一般式（式中、Ｒ２は水
   素または３までの炭素原子を有するアルキル基であり、
   且つＲ３およびＲ４は３個までの炭素原子を有するアル
   キル基であり、Ｒ２−Ｒ４における炭素原子の総酸は少
   なくとも３個である。）で表わされるピロリドン−型化
   合物からなる群から選択されることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３）　ジオールが３〜８個の炭素原子を有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）　ジオールが３〜６個の炭素原子を有する脂肪族ジ
   オールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。