JPH0570611B2

JPH0570611B2 -

Info

Publication number: JPH0570611B2
Application number: JP24145684A
Authority: JP
Inventors: Yoko Abe; Susumu Sato; Mitsuhiko Hori; Naoko Yamanaka
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1984-11-15
Publication date: 1993-10-05
Also published as: JPS61122225A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投
与用組成物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方
法に関する。〔従来技術〕従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消
毒、鎮痛、鎮痒、消炎など外皮またはその直下の
皮下組織等局所的に作用することを目的とするも
のであつた。また、全身的作用を目的とする場合
は、経口錠や注射による投与が従来より行われて
きた。経口錠の場合は、吸収後、肝一次代謝を受
け易いことや、効果の持続を図るには一次的に必
要以上の高濃度の体内濃度になる欠点があつた。また、インドメタシンの如く、経口投与により
胃腸障害を起こす例もある。一方、注射による投与は速やかな吸収が得られ
るが、医師等の専門家が必要である。近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作
用を目的とする経皮投与方法が提案されてきてい
る。医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易
であり、薬物の体内濃度のコントロールが可能に
なることや皮膚組織から直接、血流に入るため肝
一次代謝を受けにくい等の利点がある。しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内へ
の浸入を防ぐバリアー機能を持つているため、皮
膚を経由して医薬を投与する目的は局所用途に限
られていた。このため、全身作用を目的とする場
合には経皮吸収促進助剤が必要であり、近年各種
のものが提案されている。たとえば、米国特許第
3551554号には、ジメチルスルホキシドをはじめ、
ジメチルアセトアミド、ジメチルフオルムアミ
ド、メチルデシルスルホキシド等が開示されてい
る。又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助
剤として、ジメチルアセトアミドとエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、イソプロピルパ
ルミテート（米国特許第3472431号）や、２−ピ
ロリドンと適当なオイル、直鎖脂肪酸とアルコー
ルのエステルを組合せた例（米国特許第4017641
号）等があるが、これら吸収促進助剤は、効果、
安全性、使用感の点で未だ十分とはいえない。かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ね
てきたところ、次の知見を得た。即ち、後記特定
のニコチン酸エステル（）が薬物の皮膚透過
性、経皮吸収性を高めること、さらには当該ニコ
チン酸エステル（）を特定の極性化合物と併用
することによつてその効果が更に高められること
を見いだした。〔発明が解決しようとする問題点〕本発明は、上記新知見に基づいて完成されたも
のであり、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、
経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成物を提供す
ることにある。本発明の第２の目的は、薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法を提供することにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明は、一般式

【式】（式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和ま
たは環状アルキルを示す）で表わされるニコチン酸エステル（）を含有
してなる外皮投与用組成物、ニコチン酸エステル（）に加えて、更に下
記特定の極性化合物を含有する外用製剤基剤組
成物およびニコチン酸エステル（）、好ましくは更に
下記特定の極性化合物の存在下に薬物を外皮投
与することを特徴とする薬物の皮膚透過性、経
皮吸収性を高める方法に関する。本明細書において、低級アルキルとしては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが例示される。一般式（）に関して、Ｒで表わされる炭素数
５以上のアルキルは飽和、不飽和または環状のい
ずれでもよい。かかるアルキルの好ましい炭素数
は６〜24である。飽和アルキルの炭素数は５〜20
が好ましく、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデ
シル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシル等の直
鎖状のもの、２−メチルヘキシル、２−エチルヘ
キシル、３，７−ジメチルオクチル、２−ヘキシ
ルデシル、２−オクチルドデシル、２，４，４−
トリメチル１−ペンチル、１−メチルオクチル等
の分岐状のものがあげられる。不飽和アルキルの
炭素数は６〜24が好ましく、例えばcis−３−ヘ
キセニル、オレイル、リノレイル等が挙げられ
る。環状アルキルの全炭素数は６〜12が特に好ま
しく、例えば２−シクロヘキシルエチル、シクロ
ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチ
ル、４−シクロヘキシルブチル、３−シクロペン
チルプロピル、５−メチル−２−イソプロピルシ
クロヘキシルなどの含環アルキルが挙げられ、そ
の環状部分を形成する炭素数は６〜８、即ち６〜
８員環が好ましい。本発明にて使用される特定極性化合物は、低級
アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、
チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式

【式】〔式中、R₁，R₂はそれぞれ水素または低級ア
ルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピルなどの炭素数１〜３のもの）
を示す〕で表わされる環状尿素、一般式

【式】〔式中、R₃，R₄およびR₅はそれぞれ水素原子
または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピルなどの炭素数
１〜３のもの）を示す〕で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式

【式】〔式中、R₆，R₇，R₈およびR₉はそれぞれ水素
原子または低級アルキル（好ましくは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チルなどの炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは
炭素数１〜２のアシルを示す〕で表わされる尿素化合物、一般式

【化】〔式中、R₁₀は水素原子、低級アルキル（好ま
しくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなどの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜
５の整数を示す〕で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性
化合物の具体例は次の通りである。低級アルコール：メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プ
ロピルアルコール、iso−プロピルアルコール、
ｎ−ブチルアルコール、iso−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
ｎ−アミルアルコール、iso−アミルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、シス−３−ヘキセノー
ル等の炭素数１〜６の１価アルコールが好ましい
ものとして例示される。グリセリン、そのエステル：エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステル
のいずれでもよく、酸成分としては炭素数２〜６
の脂肪酸、とくに酢酸が好ましい。具体的には、
グリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテ
ートなどが列挙される。チオグリセロール：モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよ
く、例えば、α−モノチオグリセロールが例示さ
れる。乳酸、そのエステル：エステルにおけるアルコール部分としては炭素
数１〜４の脂肪族１価アルコールが好ましい。具
体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル
などが列挙される。環状尿素（）：５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換
されていてもよい。具体的には、Ｎ，N′−ジメ
チルエチレン尿素、エチレン尿素などが列挙され
る。アミド化合物（）：具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、プロピオ
ンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
プロピオンアミドなどが列挙される。アルキレングリコール：アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好
ましく、具体的にはエチレングリコール、１，３
−プロパンジオール、１，２−プロパンジオー
ル、ブタンジオール、ペンタンジオール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオール、２−エチル−
１，３−ヘキサンジオールなどが列挙される。モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル：モノアルキルエーテルにおけるアルキルとして
は炭素数１〜２のものが好ましい。具体的にはエ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルエーテルなどがあげられ
る。ラクトン：４員環または５員環のものが好ましく、具体的
にはプロピオラクトン、ブチロラクトンなどがあ
げられる。尿素化合物（）：具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル
尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿素、
１，３−ジメチル尿素、１，１−ジエチル尿素、
１，３−ジエチル尿素、１，１，３，３−テトラ
メチル尿素、Ｎ−アセチル−N′−メチル尿素、
ニトロ尿素などが列挙される。ラクタム化合物（）：具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリ
ドン、Ｎ−メチルピロリドン、カプロラクタム、
Ｎ−メチルカプロラクタムなどが列挙される。ニコチン酸エステル（）は、好ましくは極性
化合物とニコチン酸エステル（）の総量に対
し、0.5〜70重量％の割合で配合される。また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮
膚透過性、経皮吸収性を高めるものであり、当該
組成物の存在下に薬物を外皮投与すればよいが、
好ましくは、本発明組成物中に予め薬物を配合し
ておくことが好ましい。本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外
皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、局所
作用を目的とする薬物であれば深部まで薬物を浸
透することを目的とし、また全身作用を目的の場
合は、速やかに当該薬物が血中へ移行する。局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤
（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸
ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、酢酸
ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジフ
エンヒドラミン、マレイン酸クロルフエニラミ
ン、マレイン酸ブロムフエニラミン、ジフエニー
ルイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗生物質
（例、リンコマイシン、ペニシリンＣ、エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、クリンダマイ
シン、カナマイシン、オキシテトラサイクリン、
クロラムフエニコール、フラジオマイシン、ナイ
スタチン、塩酸グラミシジン、バシトラシン）、
抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−メチル−
Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン酸−２−ナフ
チルエステル、塩酸ジアメタゾール、オレオスリ
シン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。全身用薬物としては、具体的にはベンゾジアゼ
ピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジア
ゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザ
イド類（例、ベンドロフルメチアジド、ポリチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、チクロペンチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、
降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、
アミノエーテル類（例、ジフエンヒドラミン、カ
ルビノキサミン、ジフエニルピラリン）、エチレ
ンジアミン類（例、フエンベンズアミン）、モノ
アミン類（例、クロルフエニラミン）〕、非ステロ
イド系消炎剤（例、インドメタシン、イブプロフ
エン、イブフエナツク、アルクロフエナツク、ジ
クロフエナツク、メフエナム酸、フルルビプロフ
エン、フルフエナム酸、ケトプロフエン）、抗悪
性腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、
シタラビン、ブロクスウリジン〕、ステロイド系
消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロ
ン、デキサメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんか
ん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療剤（例、
アジマリン、プラジマリン、ピンドロール、プロ
プラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、
クロフルペリロール、トリフルペリドール、ハロ
ペリドール、モペロン）、スコポラミン類（例、
メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、ク
ロロプロマジン、アトロピン酸（例、臭化メチル
アトロピン、臭化メチルアニソトロピン）〕、血管
拡張剤（例、イソソルビツトジナイトレート、ニ
トログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、
プロパニルニトレート、ジピリダモール）、抗生
物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリ
ン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロ
ラムフエニコール類、エリスロマイシン類〕など
があげられる。薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な
量であればよく、それは薬物の種類、患者の体
重、症状などによつて異なるものであり、これら
条件に応じて適宜選択すればよい。一般的には、
ニコチン酸エステル（）及び極性化合物の総量
に対して0.01〜20重量％、就中0.2〜10重量％で
あることが好ましい。なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減す
ることによつて、薬物の使用量を調整できるの
で、必ずしも上記の配合量に限定されるものでは
ない。本発明に係る外用医薬組成物は、そのままある
いは製薬上許容される既知の第三成分などを添加
して、軟膏、硬膏、ローシヨン、粘着テープ剤、
含浸剤、ゲル剤などの外用製剤として外皮に投与
される。含浸剤としては、たとえば当該外用医薬
組成物あるいはさらに既知の第三成分を配合した
組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜
等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによつて外皮に適用さ
れる。また、ゲル剤としては、たとえばジペンジ
リデンソルビトール〔例、ゲルオールＤ（新日
本理化社製）〕を用いてゲル状となし、支持体上
に展着したものなどがあげられる。また粘着テー
プ剤の基剤としては、アクリル系共重合体、ポリ
ビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合物など
自体既知のものが挙げられる。その他の外用製剤
も自体既知の手段にて容易に調製することができ
る。以下実施例、実施例によつて本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限
定されるものではない。製造例１一般式（）中、Ｒ＝−（CH₂）₁₁CH₃のニコチ
ン酸ｎ−ドデシルエステルの製造：ニコチン酸4.9ｇ（0.04mol）をヘキサメチルホ
スホルアミド100mlにとかし、25％水酸化ナトリ
ウム（0.06mol）水溶液を加えて、マグネチツク
スターラーで室温で１時間攪拌した。次にラウリ
ルブロマイド29.8ｇ（0.12mol）を加えて更に24
時間攪拌した。その後反応液を５％塩酸溶液200
mlに加え、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去し、カラムクロマトグ
ラフイーで精製することによりニコチン酸ｎ−ド
デシルエステルの無色の液体９ｇを得た。収率は
77％（ニコチン酸からの収量）であつた。製造例２〜５以下のエステル基を有するニコチン酸エステル
を製造例２〜５で製造例１と同様の方法で製造し
た。製造例一般式（）のＲ２ −（CH₂）₉CH₃
ニコチン酸ｎ−デシルエステル３ −（CH₂）₁₇CH₃
ニコチン酸ｎ−オクタデシルエステル４ −（CH₂）₁₅CH₃
ニコチン酸ｎ−セチルエステル５ −（CH₂）₇CH₃
ニコチン酸ｎ−オクチルエステル製造例６一般式（）の

【式】のニコチン酸２−エチルヘキシルエステルの製
造：ニコチン酸10ｇ（0.08mol）、塩化チオニル25
ｇ（0.21mol）、ジメチルホルムアミド1.5ml、ベ
ンゼン200mlをナスコルベンに入れ、３時間還流
し、溶媒留去し、これに２−エチルヘキシルアル
コール20.8ｇ（0.16mol）とベンゼンを加え、さ
らに４時間還流した。その後、飽和重曹水に注ぎ、ベンゼン層を分取
し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、減圧蒸溜及び
カラムクロマトグラフイーで精製し、ニコチン酸
２−エチルヘキシルエステル9.1ｇを得た。収率
は、70％であつた。製造例７〜14 以下のエステル基を有するニコチン酸エステル
を、製造例６と同様の方法で製造した。製造例一般式（）のＲ

【表】実施例１〜30 基本処方 (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 74重量％ (3) ニコチン酸エステル（） 25重量％ (1)，(2)及び(3)として第１表に示したものを各々
用いて、上記基本処方の液状組成物をまず(3)を(2)
に混合し、更に(1)を溶解することによつて調製し
た。対照処方 (1) 薬物１重量％ (2) ジメチルスルホキシド 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。比較例１〜５ (1) 薬物１重量％ (2) 極性化合物 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。 (1)及び(2)としては、第２表記載のものを使用し
た。実施例 31〜38 (1) 薬物１重量％ (2) ニコチン酸エステル（） 99重量％ (1)を(2)に溶解することにより調製した。 (1)及び(2)としては、第３表記載のものを使用し
た。実施例 39〜64 (1) 薬物１重量％ (2) ニコチン酸エステル（） 10重量％ (3) 極性化合物 89重量％ (1)，(2)及び(3)として第４表に記載のものを使用
した。実施例実施例１〜64、対照処方、比較例１〜５の組成
物における薬物の皮膚透過量を切除したラツト腹
部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表、第３表及び第４表に示した。なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中の
Ｑ値は、次のことを意味する。Ｑ＝Ｃ／ＤＣ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対照処方１における薬物の皮膚透過量（測定方法）皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接
し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水に接
するようにラツト皮膚をガラス製透過セルに取り
つけ、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液
体クロマトグラフイーにて定量した。なお、この
実験は密封容器内で行つた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】（式中、Ｒは炭素数５以上のアルキルを示す）で表わされるニコチン酸エステル（）を含有し
てなる外皮投与用組成物。２ニコチン酸エステル（）に加えて、更に低
級アルコール、グリセリン、グリセリンエステ
ル、チオグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一
般式【式】（式中、R₁，R₂はそれぞれ水素または低級ア
ルキルを示す）で表わされる環状尿素、一般式【式】（式中、R₃，R₄及びR₅はそれぞれ水素原子ま
たは低級アルキルを示す）で表わされるアミド化合物、アルキレングリコー
ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキ
ルエーテル、ラクトン、一般式【式】（式中、R₆，R₇，R₈およびR₉はそれぞれ水素
原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
のアシルを示す）で表わされる尿素化合物、一般式【式】（式中、R₁₀は水素原子または低級アルキル、
ｎは３〜５の整数を示す）で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なく
とも一種の極性化合物とを含有することを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の外皮投与用組成
物。３ニコチン酸エステル（）の配合量がニコチ
ン酸エステル（）と極性化合物との総量に対し
て、0.5〜70重量％である特許請求の範囲第２項
記載の外皮投与用組成物。４更に薬物を含有する特許請求の範囲第１〜３
項のいずれかに記載の外皮投与用組成物。５ニコチン酸エステル（）の配合量が、ニコ
チン酸エステル（）と極性化合物との総量に対
して、0.5〜70重量％であることを特徴とする特
許請求の範囲第４項記載の外皮投与用組成物。