JPS61122225A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術〕

従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口錠や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口錠の場合は、吸収後、肝−次代謝を受は易いことや
、効果の持続を図るには一次的に必要以上の高濃度の体
内濃度になる欠点があった。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝−次代謝を受けにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への浸入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は局所用途に限られていた。このため
、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必
要であり、近年各種のものが提案されている。たとえば
、米国特許第３．５５１，５５４号には、ジメチルスル
ホキシドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルフ
ォルムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示され
ている。

又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助剤として
、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、イソプロピルパルミテート（米国特許
第３，４７２，４３１号）や、２−ピロリドンと適当な
オイル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組合せた
例（米国特許第４，０１７゜６／ＩＩ号）等があるが、
これら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用感の点で未
だ十分とはいえない。

かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ねてきたと
ころ、次の知見を得た。即ち、後記特定のニコチン酸エ
ステル（１）が薬物の皮ｆＪ過性、経皮吸収性を高める
こと、さらには当該ニコチン酸エステル（１）を特定の
極性化合物と併用することによってその効果が更に高め
られることを見いだした。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮ｒｆ＃′透過性、経皮吸収
性を高めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮Ｊｆ透過性、経皮吸収
性を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、 ■一般式 （式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和または環状ア
ルキルを示す） で表わされるニコチン酸エステル（［）を含有してなる
外皮投与用組成物、 ■ニコチン酸エステル（［）に加えて、更に下記特定の
極性化合物を含有する外用製剤基剤組成物および ■ニコチン酸エステル（Ｉ）、好ましくは更に下記特定
の極性化合物の存在下に薬物を外皮投与することを特徴
とする薬物の皮Ｊｆ透過性、経皮吸収性を高める方法に
関する。

本明細書において、低級アルキルとしては、メチル、エ
チル、ｉ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
１ｓｏ−ブチルなどの炭素数１〜４のものが例示される
。

一般式（Ｉ）に関して、Ｒで表わされる炭素数５以上の
アルキルは飽和、不飽和または環状のいずれでもよい。

かかるアルキルの好ましい炭素数へ は６〜２４である。飽和アルキルの炭素数は５〜２０が
好ましく、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−
ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、
ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシ
ル、ｎ−エイコシル等の直鎖状のもの、２−メチルヘキ
シル、２〜エチルヘキンル、３，７−シメチルオクチル
、２−へキシルデシル１．２−オクチルドデシル、２，
４．４−１−ツメチルｌ−ペンチル、ｌ−メチルオクチ
ル等の分岐状のものがあげられる。

不飽和アルキルの炭素数は６〜２４が好ましく、例えば
ｃｉｓ−３−へキセニル、オレイル、リルイル等が挙げ
られる。環状アルキルの全炭素数は６〜１２が特に好ま
しく、例えば２−シクロヘキシルエチル、シクロへブチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロオクチル、４−シク
ロへキシルブチル、３−シクロペンチルプロピル、５−
メチル−２−イソプロピルシクロヘキシルなどの金環ア
ルキルが挙げられ、その環状部分を形成する炭素数は６
〜８、即ち６〜８員環が好ましい。

本発明にて使用される特定極性化合物は、低級アルコー
ル、グリセリン、グリセリンエステル、チオグリセロー
ル、乳酸、乳酸エステル、一般式％式％） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素または低級アルキル
（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ
−プロピルなどの炭素数１〜３のもの）を示す〕 で表わされる環状尿素、一般式 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピルなどの炭素数１〜３のもの）
を示す〕 で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
ラクトン、一般式 〔式中、Ｒｓ　、Ｒ７、ＲｅおよびＲ９はそれぞれ水素
原子または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの
炭素数１〜４のもの）、ニトロまたは炭素数１〜２のア
シルを示す〕 で表わされる尿素化合物、一般式 〔式中、ＲＩＯは水素原子、低級アルキル（好ましくは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピルな
どの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性化合物
の具体例は次の通りである。

■低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−’７’口ピ
ルアルコール、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチ
ルアルコール、１ｓｏ−ブチルアルコール、ＳｅＣ−フ
チルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルア
ルコール、１３０−アミルアルコール、ｎ−ヘキシルア
ルコール、シス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の
Ｈｉｔアルコールが好ましいものとして例示される。

■グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、とく
に酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセテ
ート、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール部分としては炭素数１〜４
の脂肪族１価アルコールが好ましい。具体的には、乳酸
メチル、乳酸エチル、乳酸ブチルなどが列挙される。

■環状尿素（■）　： ５員環のものが好ましく、低級アルキルで置換されてい
てもよい。具体的には、Ｎ、Ｎ’　　−ジメチルエチレ
ン尿素、エチレン尿素などが列挙される。

■アミド化合物（［ＩＩ）　　二 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジエチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオン
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ−
ジエチルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１．３−プロパンジオ
ール、ｌ、２−プロパンジオール、ブタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル、２−エチル−１゜３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどがあげられる。

■ラクトン： ４員環または５員環のものが好ましく、具体的にはプロ
ピオラクトン、ブチロラクトンなどがあげられる。

［相］尿素化合物（■）： 具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、１．　　ｌ−ジメチル尿素、１．３−ジ
メチル尿素、１．１−ジエチル尿素、１．３−ジエチル
尿素、ｌ、ｌ、３．３−テトラメチル尿素、Ｎ−アセチ
ル−Ｎｏ　−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される
。

■ラクタム化合物（■）： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。

ニコチン酸エステル（１）は、好ましくは極性化合物と
ニコチン酸エステル（１）の総量に対し、０．５〜７０
重量％の割合で配合される。

また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮膚透過性
、経皮吸収性を高めるものであり、当該組成物の存在下
に薬物を外皮投与すればよいが、好ましくは、本発明組
成物中に予め薬物を配合しておくことが好ましい。

本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外皮投与可
能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的とす
る薬物であれば深部まで薬物を浸透することを目的とし
、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物が血
中へ移行する。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸プロ力イン、塩酸テ１〜ラカイン、塩酸ジブ力イン、
リドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗
ヒスタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン
、ジフェニールイミダゾール、塩酸クレミゾール）、抗
生物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ１エリスロ
マイシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、
カナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラ
ミシジン、バシトラシン）、抗真菌剤（例、グリセオフ
ルビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミ
ン酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オ
レオスリシン、トリフマイシン、ビロールニトリル、５
−フル中口シトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはペンゾジアゼ）　　　
　　　ピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジ
アゼパム、ロラゼバム、プラゼパム、フルジアゼパム、
クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペ
ンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジ
ド、トリクロルメチアジド、チクロペンチアジド、ヘン
チルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブ
メタニド）、降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン
類〔例、アミノエーテル類（例、ジフェンヒドラミン、
カルビノキサミン、ジフェニルビラリン）、エチレンジ
アミン類（例、フエンヘンズアミン）、モノアミン類（
例、クロルフェニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（
例、インドメタシン、イブプロフエン、イフ′フエナ・
ンク、アルクロフェナック、ジクロフェナック、メフェ
ナム酸、フルルビプロフェン、フルフェナム酸、ケトプ
ロフェン）、抗ｉ　性ＩＩ！瘍剤〔例、５−フルオロウ
ラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシル、シタラビン、プロクスウリジン〕、ステロ
イド系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキ
サメサゾン、ベタメサゾン）、抗てんかん剤（例、エト
サクシミド）、不整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシ
マリン、ピンドロール、プロプラノロール、キニジン）
、精神神経用剤〔例、クロフルペリロール、トリフルペ
リドール、ハロペリドール、モペロン）、スコポラミン
類（例、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、
クロロプロマシン、アトロピン類（例、臭化メチルアト
ロピン、臭化メチルアニソトロピン）〕、血管拡張剤（
例、イソソルビットシナイトレート、ニトログリセリン
、四硝酸ペンタエリスリトール、プロパニルニトレート
、ジフェニ−ル）、抗生物質〔例、テトラサイクリン類
（例、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メ
タサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、
クロラムフェニコール類、エリスロマイシン類〕などが
あげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよ（、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件に応じて適宜選択す
ればよい。一般的には、ニコチン酸エステル（１）及び
極性化合物の総量に対して０．０１〜２０重量％、就中
０．２〜１０重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮ＪＩ′塗付面積を増減するこ
とによって、薬物の使用量を凋整できるので、必ずしも
上記の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容°される既知の第三成分などを添加して、軟膏、
硬膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤など
の外用製剤として外皮に投与される。含浸剤としては、
たとえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既知の第三
成分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、
多孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、これは一般
に粘着テープで固定することによって外皮に適用される
。また、ゲル剤としては、たとえはジベンジリデンソル
ビトールＣ例、ゲルオールＤ■（新日本理化社製）］を
用いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあ
げられる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル
系共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性
混合物など自体既知のものが挙げられる。そのイカの外
用製剤も自体既知の手段にて容易に８１１１製すること
ができる。

以下実施例、実験例によって本発明をより具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

製造例１ 一般式（１）中、Ｒ＝　　（ＣＨ２）ｕＣＨ３のニコチ
ン酸ｎ−ドデシルエステルの製造：ニコチン酸４．９　
ｇ　（０，０４ｍｏｌ）をヘキサメチルホスホルアミド
ｌｏｏｍｌにとかし、２５％水酸化ナトリウム（０，０
６ｍｏｌ）水溶液を加えて、マグネチノクスクーラーで
室温で１時間攪拌した。次にラウリルブロマイド２９．
８　ｇ　（０，１２ｍｏｌ　）を加えて更に２４時間攪
拌した。その後反応液を５％塩酸溶液２００＋ｗｌに加
え、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒留去し、カラムクロマトグラフィーで精製する
ことによりニコチン酸ｎ−ドデシルエステルの無色の液
体９ｇを得た。収率は７７％にニコチン酸からの収Ｎ）
であった。

製造例２〜５ 以下のエステル基を佇するニコチン酸エステルを製造例
２〜５で製造例１と同様の方法で製造した。

製造例　一般式（Ｉ）のＲ ２−（ＣＨ２）９ＣＨ３ニコチン酸ｎ−デシルエステル ３−（ＣＨ２）１７ＣＨ３ニコチン酸ｎ−オクタデシル
エステル ’　　　−（ＣＨ２）　１５ＣＨ３−’−２千７酸０−
セチルエステル ５−　（ＣＨ２＞　７ＣＨ３ニコチンｆｌｉｎ　−オク
チルエステル のニコチン酸２−エチルヘキシルエステルの製造：ニコ
チン酸１０　ｇ　（０，０８ｍｏｌ　）　、塩化チオニ
ル２５　ｇ　（０，２１ｍｏｌ　）　、ジメチルホルム
アミド１．５ｍｌ、ベンゼン２００ｍ１をナスコルヘン
に入れ、３時間還流し、溶媒留去し、これに２−エチル
ヘキシルアルコール２０．８ｇ　（０，１６ｍｏｌ　）
とベンゼンを加え、さらに４時間還流した。

その後、飽和重曹水に注ぎ、ヘンゼン層を分取し、飽和
型背水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒留去後、減圧蒸溜及びカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ニコチン酸２−エチルヘキシルエステル
９．１ｇを得た。収率は、７０％であった。

製造例７〜１４ 以下のエステル基を有するニコチン酸エステルを、製造
例６と同様の方法で製造した。

製造例　　一般式（１）のＲ ７−ＣＨ２ＣＨ２７−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＋２ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ（ＣＴ（３）２ニコチン酸３１７−シメチルオクチ
ルエステル ９　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３ニコチン
酸ｃｉｓ−３−ヘキシルデシル １０　　−ＣＩ（２（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１（２
）７ＣＨ３ニコチン酸オレイル１ｌ−ＣＨ２Ｃ１１＝Ｃ
（ＣＨ３）（Ｃ１１２）２Ｃ和Ｃ（ＣＨ３）２ニコチン
酸ゲラニル実施例１〜３０ 基本処方 （１１薬物　　　　　　　　　　　　１車量％（２）極
性化合物　　　　　　　　７４改量％（３）ニコチン酸
エステル（１）　　　２５重量％ｆｌ）、（２）及び（
３）として第１表に示したものを各々用いて、上記基本
処方の液状組成物をまず（３）を（２）に混合し、更に
（１）を溶解することによって調時した。

対照処方 ｆｌ）薬物　　　　　　　　　　　　ｌ虫七％（２）ジ
メチルスルホキシド　　　９９重量％（１）を（２）に
／８解することによりＳ１Ｍ　製した。

比較例１〜５ （１）薬物　　　　　　　　　　　　１重量％（２）極
性化合物　　　　　　　　９９重量％（１１を（２）に
溶解することにより調製した。

ｆｌ＋及び（２）としては、第２表記載のものを使用し
た。

実施例３１〜３８ （１１薬物　　　　　　　　　　　　　１重量％（２）
ニコチン酸エステル（１）　　　９９重ｉ１％（１）を
（２）に溶解することにより調製した。

（１）及び（２）としては、第３表記載のものを使用し
た。

実施例３９〜６４ ＋ｌ）薬物　　　　　　　　　　　　１重量％（２）ニ
コチン酸エステル（＋）　　　１０１１％（３）極性化
合物　　　　　　　　８９重量％（１）、（２）及び（
３）として第４表に記載のものを使用した。

実験例 さ　　　　　　　　実施例１〜６４、対照処方、比較例
１〜５の組成物における薬物の皮膚透過量を切除したラ
ット腹部皮膚を使用して測定し、その結果を第１表、第
２表、第３表及び第４表に示した。

なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中のＱ値は、
次のことを意味する。

Ｑ＝− Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対
照処方１における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

（以下余白） 第２表 第３表

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数５以上のアルキルを示す）で表わさ
   れるニコチン酸エステル（ I ）を含有してなる外皮投
   与用組成物。
2. （２）ニコチン酸エステル（ I ）に加えて、更に低級
   アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チオグ
   リセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素または低級アル
   キルを示す） で表わされる環状尿素、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ水素原子
   または低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
   ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
   ラクトン、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９はそれぞ
   れ水素原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
   のアシルを示す） で表わされる尿素化合物、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子または低級アルキル、ｎ
   は３〜５の整数を示す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種の極性化合物とを含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成物。
3. （３）ニコチン酸エステル（ I ）の配合量がニコチン
   酸エステル（ I ）と極性化合物との総量に対して、０
   ．５〜７０重量％である特許請求の範囲第（２）項記載
   の外皮投与用組成物。
4. （４）更に薬物を含有する特許請求の範囲第（１）〜（
   ３）項のいずれかに記載の外皮投与用組成物。
5. （５）ニコチン酸エステル（ I ）の配合量が、ニコチ
   ン酸エステル（ I ）と極性化合物との総量に対して、
   ０．５〜７０重量％であることを特徴とする特許請求の
   範囲第（４）項記載の外皮投与用組成物。