JPS61218530A - 外皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の経皮吸収性を高めうる外皮投与用組成
物ならびに薬物の経皮吸収を促進する方法に関する。

〔従来技術〕

従来、薬物を外皮に投与する場合、殺菌、消毒、鎮痛、
鎮痒、消炎など外皮またはその直下の皮下組織等局所的
に作用することを目的とするものであった。また、全身
的作用を目的とする場合は、経口錠や注射による投与が
従来より行われてきた。

経口錠の場合は、吸収後、肝−次代謝を受は易いことや
、効果の持続を図るには一次的に必要以上の高濃度の体
内濃度になる欠点があった。

また、インドメタシンの如く、経口投与により胃腸障害
を起こす例もある。

一方、注射による投与は速やかな吸収が得られるが、医
師等の専門家が必要である。

近年、上記副作用や欠点を改善するため全身作用を目的
とする経皮投与方法が提案されてきている。

医薬を経皮投与した場合、薬物の持続化が容易であり、
薬物の体内濃度のコントロールが可能になることや皮膚
組織から直接、血流に入るため肝−次代謝を受けにくい
等の利点がある。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への浸入を
防ぐバリアー機能を持っているため、皮膚を経由して医
薬を投与する目的は局所用途に限られていた。このため
、全身作用を目的とする場合には経皮吸収促進助剤が必
要であり、近年各種のものが提案されている。たとえば
、米国特許第３．５５１，５５４号には、ジメチルスル
ホキシドをはじめ、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、メチルデシルスルホキシド等が開示されて
いる。

又、低級アルキルアミドと組合せた吸収促進助剤として
、ジメチルアセトアミドとエチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、イソプロビルパピロリドンと適当なオ
イル、直鎖脂肪酸とアルコールのエステルを組合せた例
（米国特許第４．０１７゜６４１号）等があるが、これ
ら吸収促進助剤は、効果、安全性、使用感の点で未だ十
分とはいえない。

かかる実情下に本発明者らは、鋭意研究を重ねてきたと
ころ、次の知見を得た。即ち、後記特定のイソニコチン
酸エステル（１）が薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めること、さらには当該イソニコチン酸エステル（１）
を特定の化合物と併用することによってその効果が更に
高められることを見いだした。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、上記新知見に基づいて完成されたものであり
、その第１の目的は薬物の皮膚透過性、経皮吸収性を高
めうる外皮投与用組成物を提供することにある。

本発明の第２の目的は、薬物の皮Ｍ透過性、経皮吸収性
を高める方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、 ■−一般 式００Ｒ （式中、Ｒは炭素数５以上の飽和、不飽和または環状ア
ルキルを示す） で表わされるイソニコチン酸エステル（Ｉ）を含有して
なる外皮投与用組成物、 ■イソニコチン酸エステル（１）に加えて、更に下記特
定の極性化合物を含有する外用製剤基剤組成物および ■イソニコチン酸エステル（■）、好ましくは更に下記
特定の極性化合物の存在下に薬物を外皮投与することを
特徴とする薬物の皮膚透過性、経皮透過性、経皮吸収性
を高める方法に関する。

本明細書において、低級アルキルとしては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１ＳＯ−プロピル、ｎ−７”チル
、１ｓｏ−ブチルなどの炭素数１〜４のものが例示され
る。

一般式（１）に関して、Ｒで表わされる炭素数５以上の
アルキルは飽和、不飽和または鎖状、環状のいずれでも
よい。かかるアルキルの好ましい炭素数は６〜２４であ
る。飽和鎖状アルキルの炭素数は５〜２０が好ましく、
例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ
−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラ
デシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エ
イコシル等の直鎖状のもの、２−メチルヘキシル、２−
エチルヘキシル、２−オクチルドデシル、２，４．４−
　トリメチル１−ペンチル、１−メチルオクチル等の分
岐状のものがあげられる。不飽和鎖状アルキルの炭素数
は６〜２４が好ましく、例えばｃｉｓ−３−へキセニル
、オレイル、リルイル等が挙げられる。環状アルキルの
全炭素数は、６〜Ｉ２が好ましく、例えば２−シクロヘ
キシルエチル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル
、シクロオクチル、４−シクロへキシルブチル、イソプ
ロピルシクロヘキシルなどの合理アルキルが挙げられ、
その環状部分を形成する炭素数は６〜８、即ち６〜８員
環が好ましい。

本発明にて使用される特定極性化合物は、低級アルコー
ル、グリセリン、グリセリンエステル、チオグリセロー
ル、乳酸、乳酸エステル、一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２は
それぞれ水素または低級アルキル（好ましくは、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピルなどの炭素
数１〜４のもの）を示す〕 で表わされる環状尿素、一般式 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子また
は低級アルキル（好、ましくは、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、１ｓｏ−プロピルなどの炭素数１〜３のもの
）を示す〕 ル、モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエー
テル、ラクトン、一般式 〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素原
子または低級アルキル（好ましくは、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルなどの炭
素数１〜４のもの）、ニトロまたは炭素数１〜２のアシ
ルを示す〕 で表わされる尿素化合物、一般式 〔式中、ＲＩＯは水素原子、低級アルキル（好ましくは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｊｓｏ−プロピルな
どの炭素数１〜３のもの）、ｎは３〜５の整数を示す〕 で表わされるラクタム化合物であり、かかる極性化合物
の具体例は次の通りである。

■低級アルコール： メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルア
ルコール、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルア
ルコール、１ＳＯ−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコ
ール、１ｓｏ−アミルアルコール、ｎ〜ヘキシルアルコ
ール、シス−３−ヘキセノール等の炭素数１〜６の１価
アルコールが好ましいものとして例示される。

■グリセリン、そのエステル： エステルとしては、モノ、ジ又はトリエステルのいずれ
でもよく、酸成分としては炭素数２〜６の脂肪酸、特に
酢酸が好ましい。具体的には、グリセリンモノアセテー
ト、グリセリンジアセテートなどが列挙される。

■チオグリセロール： モノ、ジ又はトリグリセロールのいずれでもよく、例え
ば、α−モノチオグリセロールが例示される。

■乳酸、そのエステル： エステルにおけるアルコール由来部分としては炭素数１
〜４の脂肪族１価アルコールが好ましい。

具体的には、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチルなど
が列挙される。

■環状尿素（■）： 具体的には、Ｎ、Ｎ”　−ジメチルエチレン尿素、エチ
レン尿素、Ｎ、　Ｎ”　−ジエチルエチレン尿素などが
列挙される。

■アミド化合物（■）： 具体的には、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセト
アミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルプロピオンアミドなどが列挙される。

■アルキレングリコール： アルキレンとしては、炭素数２〜８のものが好ましく、
具体的にはエチレングリコール、１．３−プロパンジオ
ール、１．２−プロパンジオール、フタンジオール、ベ
ンタンジオール、２−メチル−２，４−ベンタンジオー
ル、２−エチル−１，３−ヘキサンジオールなどが列挙
される。

■モノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテ
ル： モノアルキルエーテルにおけるアルキルとしては炭素数
１〜２のものが好ましい。具体的にはエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチル
エーテルなどがあげられる。

■ラクトン： ４員環または５員環のものが好ましく、具体的にはプロ
ピオラクトン、ブチロラクトンなどがあげられる。

［相］尿素化合物（■）： 具体的には尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチル尿素、Ｎ
−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿素、１．３−ジメチ
ル尿素、１，１−ジエチル尿素、１．３−ジエチル尿素
、ｌ、１，３．３−テトラメチル尿素、Ｎ−アセチル−
Ｎｏ　−メチル尿素、ニトロ尿素などが列挙される。

■ラクタム化合物（■）： 具体的には２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−メチルピペリドン、カプロラクタム、Ｎ−メチルカプ
ロラクタムなどが列挙される。

イソニコチン酸エステル（Ｉ）は、好ましくは極性化合
物とイソニコチン酸エステル（Ｉ）の総量に対し、０．
５〜７０重量％、好ましくは、１〜２５重量％の割合で
配合される。

また、本発明の外皮投与用組成物は、薬物の皮膚透過性
、経皮吸収性を高めるものであり、当該組成物の存在下
に薬物を外皮投与すればよいが、好ましくは、本発明組
成物中に予め薬物を配合しておくことが好ましい。

本発明外皮投与用組成物に配合される薬物は外皮投与可
能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を目的とす
る薬物であれば深部まで薬物を浸透することを目的とし
、また全身作用を目的の場合は、速やかに当該薬物が血
中へ移行する。

局所用薬物としては、具体的には、局所麻酔剤（例、塩
酸ブロカイン、塩酸テトラヒドロ、塩酸ジブカイン、リ
ドカイン、塩酸リドカイン、酢酸ピペロ力イン）、抗ヒ
スタミン剤（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン、マレイン酸プロムフェニラミン、
ジフェニールイミダゾール、塩酸タレミゾール）、抗生
物質（例、リンコマイシン、ペニシリンＧ２エリスロマ
イシン、塩酸テトラサイクリン、タリンダマイシン、カ
ナマイシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、フラジオマイシン、ナイスクチン、塩酸グラミ
シジン、バシトラシン）、抗真菌剤〔例、グリセオフル
ビン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリル）チオカルバミン
酸−２−ナフチルエステル、塩酸シアメタゾール、オレ
オスリシン、トリコマイシン、ピロールニトリル、５−
フルオロシトシン〕などがあげられる。

全身用薬物としては、具体的にはペンゾジアゼピシ類（
例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロラ
ゼバム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム）
、利尿剤〔例、サイアザイド類（例、ペンドロフルメチ
アジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロル
メチアジド、チクロペンチアジド、ペンチルヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド）、降
圧剤（例、クロニジン）、抗ヒスタミン類〔例、アミノ
エーテル類（例、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミ
ン、ジフェニルビラリン）、エチレンジアミン類（例、
フェンベンズアミン）、モノアミン類（例、クロルフェ
ニラミン）〕、非ステロイド系消炎剤（例、インドメタ
シン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフェ
ナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビプ
ロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、抗悪性
腫瘍剤〔例、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラ
ヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シタラビン、
プロクスウリジン〕、ステロイド系消炎剤（例、コルチ
ゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾ
ン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン
）、抗てんかん剤（例、エトサクシミド）、不整脈治療
剤（例、アジマリン、ブラシマリン、ピンドロール、プ
ロプラノロール、キニジン）、精神神経用剤〔例、クロ
フルベリロール、トリフルペ’Ｊ　Ｖ−ル、ハＯペリト
ール、モペロン）、スコポラミンＩｉ　Ｃ例、メチルス
コポラミン、ブチルスコポラミン）、クロロプロマシン
、アトロビン類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチ
ルアニソトロピン）〕、血管拡張剤（例、イソソルビド
ジナイトレート、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリ
スリトール、プロパニルニトレート、ジフェニ−ル）、
抗生物質〔例、テトラサイクリン類（例、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキ
シサイクリン、メタサイクリン）、クロラムフェニコー
ル類、エリスロマイシン類〕などがあげられる。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに十分な量であれ
ばよく、それは薬物の種類、患者の体重、症状などによ
って異なるものであり、これら条件ニコチン酸エステル
（Ｉ）及び極性化合物の総量に対して０．０１〜２０重
量％、就中０．２〜１０重量％であることが好ましい。

なお、当該医薬組成物の皮膚塗付面積を増減することに
よって、薬物の使用量を調整できるので、必ずしも上記
の配合量に限定されるものではない。

本発明に係る外用医薬組成物は、そのままあるいは製薬
上許容される既知の第三成分などを添加して、軟膏、硬
膏、ローション、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの
外用製剤として外皮に投与される。含浸剤としては、た
とえば当該外用医薬組成物あるいはさらに既知の第三成
分を配合した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多
孔質膜等）に吸着させたものがあげられ、これは一般に
粘着テープで固定することによって外皮に適用される。

また、ゲル剤としては、たとえばジベンジリデンソルビ
トール〔例、ゲルオールＤ■（新日本理化社製）〕を用
いてゲル状となし、支持体上に展着したものなどがあげ
られる。また粘着テープ剖の基剤としては、アクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混
合物など既知のものが挙げられる。その他の外用製剤も
既知の手段にて容易に調製することができる。

以下実施例、実験例によって本発明をより具体的に説明
するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもので
はない。

製造例１ 一般式（１）中、Ｒ＝　−（ＣＨ２）　９　ＣＨ３（７
）イソニコチン酸ｎ−デシルエステルの製造 イソニコチン酸４．９　ｇ　（０，０４ｍｏｌ　）をヘ
キサメチルホスホルアミド１００ｍ１にとかし、２５％
水酸化ナトリウム（０，０６ｍｏｌ　）水溶液を加えて
、マグネチックスクーラーで室温で１時間攪拌した。

次にデシルブロマイド２６．５ｇ　（０，１２ｍｏｌ　
）を加えて更２４時間攪拌した。その後反応液を５％塩
酸溶液２００ｍ１に加え、エーテルで抽出し、水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、カラムクロマト
グラフィーで精製する事によりイソニコチン酸ｎ−デシ
ルエステル６．７ｇを得た。収率は、６３．７％（イソ
ニコチン酸から）であった。

製造例２〜６ 以下のエステル基を有するイソニコチン酸エステルを製
造例２〜６で製造例１と同様の方法で製造した。

製造例　一般式（１）のＲ ２−（ＣＦ＋２）５ＣＨ３ イソニコチン酸ｎ−ヘキシルエステル ３　　−　（ＣＨ２）　ＩＩＣ）！３ イソニコチン酸ｎ−ドデシルエステル ４　　　　　　　　　（ＣＨ２）　　１１７ＣＨ３イソ
ニコチン酸ｎ−オクタデシルエス テル ５　　　　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）　３　ＣＨ３２ＵＳ イソニコチン酸２−エチルヘキシル エステル イソニコチン酸４−シクロへキシル ブチルエステル 実施例１〜３０ 基本処方１〜３０ （１１薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　８９重量％（３）イ
ソニコチン酸エステル（１）　　　１０重量％（１１、
（２）及び（３）として第１表に示したものを各々用い
て、上記基本処方の液状組成物をまず（３）を（２）に
混合し、更に（１１を溶解することによって調製した。

対照処方 （１）薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）ジメチルスルホキシド　　　　　９９重量％（１）を
（２）に？８解することにより８用型した。

比較例１〜１０ （１１薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　９９重量％（１）を
（２）に溶解することにより調製した。（１）及び（２
）としては、第２表記載のものを使用した。

比較例１１〜２１ （１１薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　８９重量％（３）イ
ソニコチン酸エチル　　　　　１０重１％（３）を（２
）に混合し、更に（１）を溶解することにより調製した
。＋１１及び（２）としては第３表記載のものを使用し
た。

比較例２２〜３４ （１１薬物　　　　　　　　　　　　　　１重量％（２
）極性化合物　　　　　　　　　　８９重量％（３）イ
ソニコチン酸ブチル　　　　　１０重量％（３）を（２
）に混合し、更に（１）を溶解することにより調製した
。（１）及び（２）としては第４表記載のものを使用し
た。

実験例 実施例１〜３０、対照処方、比較例１〜３４の組成物に
おける薬物の皮膚透過量を切除したラット腹部皮膚を使
用して測定し、その結果を第１表、第２表、第３表及び
第４表に示した。

なお、第１表、第２表、第３表及び第４表中のＱ値は、
次のことを意味する。

Ｑ＝Ｃ／Ｄ Ｃ：実施例又は比較例における薬物の皮膚透過量Ｄ：対
照処方における薬物の皮膚透過量（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物に接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水に接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取りつけ、生理食塩水中に透
過してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量
した。なお、この実験は密封容器内で行った。

（以下余白） 第２表 第３表

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数５以上のアルキルを示す）で表わさ
   れるイソニコチン酸エステル（ I ）を含有してなる外
   皮投与用組成物。
2. （２）イソニコチン酸エステル（ I ）に加えて、更に
   低級アルコール、グリセリン、グリセリンエステル、チ
   オグリセロール、乳酸、乳酸エステル、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素または低級アル
   キルを示す） で表わされる環状尿素、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ水素原子
   または低級アルキルを示す） で表わされるアミド化合物、アルキレングリコール、モ
   ノ又はジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、
   ラクトン、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９はそれぞ
   れ水素原子、低級アルキル、ニトロまたは炭素数１〜２
   のアシルを示す） で表わされる尿素化合物、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１＿０は水素原子または低級アルキル、ｎ
   は３〜５の整数を示す） で表わされるラクタム化合物から選ばれる少なくとも一
   種の極性化合物とを含有することを特徴とする特許請求
   の範囲第（１）項記載の外皮投与用組成物。
3. （３）イソニコチン酸エステル（ I ）の配合量がイソ
   ニコチン酸エステル（ I ）と極性化合物との総量に対
   して、０．５〜７０重量％である特許請求の範囲第（２
   ）項記載の外皮投与用組成物。
4. （４）更に薬物を含有する特許請求の範囲第（１）〜（
   ３）項のいずれかに記載の外皮投与用組成物。
5. （５）イソニコチン酸エステル（ I ）の配合量がイソ
   ニコチン酸エステル（ I ）と極性化合物との総量に対
   して、０．５〜７０重量％であることを特徴とする特許
   請求の範囲第（４）項記載の外皮投与用組成物。