CZ102797A3 - Sloučeniny na bázi omega-aminokyselin, způsob jejich přípravy jejich použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akceleranty transdermální penetrace těmito sloučeninami tvořené - Google Patents

Sloučeniny na bázi omega-aminokyselin, způsob jejich přípravy jejich použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akceleranty transdermální penetrace těmito sloučeninami tvořené Download PDF

Info

Publication number
CZ102797A3
CZ102797A3 CZ971027A CZ102797A CZ102797A3 CZ 102797 A3 CZ102797 A3 CZ 102797A3 CZ 971027 A CZ971027 A CZ 971027A CZ 102797 A CZ102797 A CZ 102797A CZ 102797 A3 CZ102797 A3 CZ 102797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
transdermal penetration
hydrochloride
preparation
mol
Prior art date
Application number
CZ971027A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295797B6 (cs
Inventor
Csc. Hrabálek Alexandr Pharmdr.
Csc. Doležal Pavel Rndr.
Oldřich Mgr. Farsa
Aleš Mgr. Krebs
Aleš Mgr. Kroutil
Martin Pharmdr. Csc. Roman
Zdeňka Pharmdr. Škubalová
Original Assignee
Hrabálek Alexandr Pharmdr., Csc.
Doležal Pavel Rndr., Csc.
Oldřich Mgr. Farsa
Aleš Mgr. Krebs
Aleš Mgr. Kroutil
Martin Pharmdr. Csc. Roman
Zdeňka Pharmdr. Škubalová
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hrabálek Alexandr Pharmdr., Csc., Doležal Pavel Rndr., Csc., Oldřich Mgr. Farsa, Aleš Mgr. Krebs, Aleš Mgr. Kroutil, Martin Pharmdr. Csc. Roman, Zdeňka Pharmdr. Škubalová filed Critical Hrabálek Alexandr Pharmdr., Csc.
Priority to CZ19971027A priority Critical patent/CZ295797B6/cs
Priority to DE69803751T priority patent/DE69803751T2/de
Priority to PL336260A priority patent/PL191816B1/pl
Priority to PCT/CZ1998/000017 priority patent/WO1998045233A2/en
Priority to US09/402,388 priority patent/US6187938B1/en
Priority to AT98909273T priority patent/ATE212962T1/de
Priority to AU63902/98A priority patent/AU6390298A/en
Priority to EP98909273A priority patent/EP0973710B1/en
Publication of CZ102797A3 publication Critical patent/CZ102797A3/cs
Publication of CZ295797B6 publication Critical patent/CZ295797B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Název Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin, způsob jejich přípravy/.z'použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akceleranty transdermální penetrace těmito sloučeninami tvořené
Oblast techniky
—-—**
< •Ό
D r~* X
XX > O
r2’ 07 s c
• —1 -<
ZZ 07 I >
O C3 □
—! < ΓΠ»
<
o
• o to,
O o
CSX > rc ) tn c
o o<
použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akcelerantů transdermální penetrace určených ke zvýšení průniku fyziologicky účinných látek externě aplikovaných na kůži lidskou nebo zvířecí s cílem dosažení efektivních koncentrací účinných látek v hlubších vrstvách kůže nebo dosažení efektivních koncentrací účinných látek v systémovém oběhu živého organismu tvořených těmito sloučeninami..
Dosavadní stav techniky
Potenciální přednosti transdermální aplikace účinných látek do systémového tělního oběhu zahrnují především principiální omezení vlivu first pass efektu v důsledku hiotransformace účinných látek v játrech, snížení rizika předávkování a rizika nežádoucích vedlejších účinků xenobiotik. K dalším přednostem patří její kontinuální charakter a možnost jednoduchého přerušení aplikace při vzniku problematických situací. Tyto skutečnosti vedly po roce 1981 ke snaze o využití transdermální aplikace účinných látek v podobě konkrétních farmaceutických přípravků. Od té doby bylo v uvedené oblasti dosaženo řady významných výsledků, které znamenaly úspěchy z hlediska terapeutického, ale také komerčního. Rozsáhlý přehled na toto téma obsahuje stať Cleary, G. W., Transdermal delivery systems: A medical rationale. In.: Shah, V. P., Maibach, H. I.: Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration. Plenům Press, New York, London, 1993. s. 16 - 68 nebo kompendium Chien, Y. W.: Novel Drug Delivery Systems. 2. Ed., Marcel Dekker, New York, Basel, Hong Kong, 1992, 797 s.
Transdermální aplikace je ovšem pro převážnou většinu účinných látek jako takových principiálně limitována přirozenými bariérovými vlastnostmi kůže. Proto jsou používány různé přístupy umožňující transdermální absorpci účinných látek reverzibilně zvýšit. Zahrnují například využití okluze, manipulace s polaritními vlastnostmi vehikul, iontoforézu, sonoforézu a především využití akcelerantů kožní absorpce neboli urychlovačů transdermální penetrace, respektive permeace. Uvedená problematika je uceleně pojednána v monografii Walters, K. A., Hadgraft, J. (Eds.) Marcel Dekker, New York, Basel, Hong Kong 1993, 440 s.
Akceleranty transdermální penetrace jsou látky, které interagují s komponentami kůže, případně také vehikul farmaceutických přípravků nebo s účinnými látkami tak, že reverzibilně zvyšují propustnost kůže pro účinné látky. Akceleranty transdermální penetrace tak rozšiřují možnosti topické aplikace látek za účelem systémové i lokální léčby.
Informace existující k tomuto tématu do roku 1981 jsou obsažně pojednány v monografii Bány, B.W., Dermatological Formulations. Percutaneous Absrption. Marcel Dekker, New York, Basel, 1983, 408 s. Novější informace v dané oblasti jsou k dispozici v práci Walters, K. A., Penetration enhancers and ťheir use in transdermal ťherapeutic systems. In: Hadgraft, I, Guy, R. H. (Eds.): Transdermal Drug Delivery. New Yorl, Marcel Dekker, 1989, s. 197-246 nebo rozsáhlém přehledu Williams, A. C., Barry, B. W.: Skin absorption enhancers. CRC Critical Reviews in Ťherapeutic Drug Carrier Systems, 9 (3,4), 1992, s. 305-353. Obsažný přehled shrnující patentovou literaturu v oblati peimeačních akcelerantů do roku 1992 podává práce Santus, G. C., Baker, R. W.: Transdermal enhancer patent literatuře. J. Control. Release 25, 1993, s. 1 - 20. Aktuální informace k problematice akcelerantů kožní absorpce jsou pojednány v přehledném článku Kalbitz, J., Neubert, R., Wohlrab, W: Modulation der Wirkstoffpenetration in die Haut. Pharmazie 51(9), 1996, s. 619-637 nebo monografii Ranade, V. V., Hollinger, M. A.: Drug Delivery Systems. CRC Press, Boča Raton, 1995. 364 s.
Látek, které interagují s kůží a jejím stratům comeum je velké množství. Akceleranty transdermální penetrace jako látky používané ve farmaceutických přípravcích však musejí splňovat řadu kvalitativních kritérií: nesmějí být toxické, nesmějí alergizovat ani sensibilizovat, mají být farmakologicky inertní. Jejich efekt má být bezprostřední, předvídatelný a reverzibilní, přičemž mají být dobře zpracovatelné do farmaceutických přípravků a kosmeticky akceptabilní (Barry, B. W., Dermatological Formulations. Percutaneous Absorption. Marcel Dekker, New York, Basel, 1983, s. 167-172; Hadgraft, I, Penetration enhancers in percutaneous absorption. Pharm. Int., 5, 1984, s. 252-4; Pfister, W. R., Hsieh, D. S. T., Permeation enhancers compatible wiťh transdermal drug delivery systems. Part I., Π. Pharm. Technol. Int., 3 (1) 1991. s. 32-6, 3 (2), 28-32.
Mezi velmi nadějné a v poslední době intenzivně studované látky vykazující transdermálně akcelerační efekt je možno zahrnout deriváty ω-aminokyselin, a to cyklické i lineární. Nejvýznamnější látkou z této skupiny je 1-dodecylazacykloheptan2-on (laurokapram, Azone®), patentovaný v roce 1976 (Rajadhyaksha V.J., Vieo M.: U.S. Patent 3,989,815 a U.S. Patent 3,989,916). Dalšími látkami k tomuto účelu využitelnými jsou l-methyl-2-pyrrolidon (U.S. Patent 3,969,516) a různě substituované deriváty azepanonu (Santus G.C., Baker R.W.: J. Control. Release 25, 1993, s. 1 - 20). Jejich nevýhodou je, že pro vykázání patřičného efektu nemohou být dispergovány ve formě roztoku a jejich účinek je inhibován přítomností řady pomocných látek běžně užívaných ve farmaceutických přípravcích. Pomocné látky typu parafínických uhlovodíků mohou zcela inhibovat akcelerační účinek například laurokapramu (Stoughton R.B., McClure W.O.: Azone®: A new non-toxic enhancer of cutaneous penetration. Drug. Dev. Ind. Pharm. 9, 1983, s. 725-744). Z lineárních derivátů ω-aminokyselin je možno uvést estery lysinu (Evropská patentová přihláška č. 84200822) nebo estery ε-aminokapronové kyseliny (CZ Pat. 276300). Nevýhodou těchto látek je poměrně malá stabilita, zvláště esterů se sekundárními alkoholy, kde existuje nebezpečí intramolekulámí cyklizace za vzniku příslušných neúčinných laktamů.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny na bázi ω-aminokyselin obecného vzorce (I)
Ri-^H-ÍCHzV-COO-ÍCHzV-Y (I) kde R1 je H, CH3, X je H, NR2R3, kde R2 je H, CH3, COH, COCH3, R3 je H, CH3, COOZ, kde Z je R2R3 NHTCHR1(CH2)nCOO(CH2)mCH2Y, kde Y je CH3, NHR4, kde R4 je COO-NH3+CH2(CH2)mOOC(CH2)nCH3, přičemž m je 4 až 15, n je 3 až 14.
Způsob přípravy sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle vynálezu spočívá v tom, že se na hydrochlorid aminokyseliny působí chloridem ťhionylu za teploty 10 °C až 40 °C a na vzniklý hydrochlorid aminoacylchloridu se působí nejméně ekvimolámím množstvím primárního nebo sekundárního nebo monocyklického nebo bicyklického nebo tricyklického nebo tetracyklického alkoholu v aprotickém prostředí při teplotě 20 °C až 90 °C za vzniku hydrochloridu esteru aminokyseliny, na který se působí aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí, načež je bazický ester podroben reakci s oxidem uhličitým.
Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin podle vynálezu lze rovněž připravit způsobem, při němž se na acylaminokyselinu působí za teploty 0° C až 40 °C nejméně ekvimolámím množstvím primárního nebo sekundárního nebo monocyklického nebo bicyklického nebo tricyklického nebo tetracyklického alkoholu v bezvodém aprotickém prostředí za přítomnosti kondenzačního činidla. Při tomto způsobu se podle vynálezu jako kondenzační Činidlo použije dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol.
Při přípravě sloučenin podle vynálezu lze dále postupovat způsobem, při němž se na chlorid karboxylové kyseliny působí za teploty 20 °C až 90 °C hydrochloridem α,ω-aminoalkoholu v aprotickém prostředí, načež se hydrochlorid aminoesteru podrobí reakci s aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí a bazický aminoester se ponechá reagovat s oxidem uhličitým.
Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin podle vynálezu lze rovněž připravit způsbem, při němž se na acylaminokyselinu působí za teploty 0° C až 40 °C přebytkem chloridu thionylu a na vzniklý acylamidoacylchlorid nejméně ekvimolámím množstvím primárního nebo sekundárního nebo monocyklického nebo bicyklického nebo tricyklického nebo tetracyklického alkoholu v bezvodém aprotickém prostředí, načež je surový acylamidoester chromatograficky přečištěn.
Dalším význakem vynálezu je použití sloučenin na bázi ω-aminokyselin jako akcelerantů transdermální penetrace účinných látek v topicky aplikovaných farmaceutických a kosmetických přípravcích.
Význakem vynálezu je dále použití sloučenin na bázi ω-aminokyselin jako akcelerantů transdermální penetrace z hydrofobního prostředí topického přípravku v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 2,5 % hmotnostních.
Podle předloženého vynálezu se sloučeniny na bázi ω-aminokyselin používají jako akceleranty transdermální penetrace z hydrofílního prostředí topického přípravku v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 1,0 % hmotnostních.
Vynález dále zahrnuje akceleranty transdermální transdermální pentrace určené ke zvýšení průniku fyziologicky účinných látek topicky aplikovaných na kůži lidskou nebo zvířecí s cílem dosažení terapeuticky efektivních koncentrací účinných látek v hlubších vrstvách kůže nebo dosažení efektivních koncentrací účinných látek v systémovém oběhu živého organismu tvořené nejméně jednou sloučeninou obecného vzorce (I).
Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin obecného vzorce (I) jsou stabilní látky, k jejichž výhodám patří skutečnost, že je lze s vysokou čistotou a vysokým výtěžkem vyrobit jednoduchými postupy laboratorně v malých množstvích, stejně jako ve velkých množstvích v provozním měřítku. Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin struktury podle obecného vzorce (I) jsou proto relativně ekonomicky snadno dostupné. Dosud testované sloučeniny podle vynálezu mají velmi nízkou toxicitu při perorálním podání a relativně nízkou toxicitu při intravenózní aplikaci. Například při perorálním podání 8g/kg dodecyloxykarbonylpentylamoniumdodecyloxykarbonylpentylkarbamatu skupině myší nebyla pozorována žádná mortalita ani významnější změny chování, hodnota střední smrtné dávky LD50 téže látky po intraperitoneální aplikaci činila 160 mg/kg hmotnosti laboratorních myší. Ve srovnávacích testech embryotoxicity prováděných metodou CHEST I na kuřecích zárodcích bylo prokázáno, že embryotoxický potenciál například výše uvedené sloučeniny podle vynálezu je o jeden řád příznivější než u N-decyl-2-pyrrolidonu a shodný s l-dodecylazacykloheptan-2onem (Azonem), látek jako již zavedených akcelerantů. Z jiných známých látek tak svojí embryotoxicitou odpovídá například ketoprofenu a ibuprofenu. Při aplikaci na kůži se jeví jako nedráždivé z hlediska požadavků kladených příslušným lékopisným článkem Československého lékopisu, 4. vyd., 1987, (ČSL 4).
Výhodnost praktického použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako akcelerantů je v tom, že jsou technologicky dobře zpracovatelné s většinou kapalných nebo polotuhých vehikul obvykle používaných při tvorbě topických farmaceutických případně kosmetických přípravků. Může se přitom jednat o hydrofobní vehikula ze skupiny rostlinných olejů (například slunečnicový olej, olivový olej), syntetických kapalných vosků (například isopropylmyristat, isopropylpalmitat), nebo tekutý parafin, bílou vaselinu, apod., případně jejich směsi, stejně jako o běžná hydrofilní vehikula (například voda, propylenglykol, glycerol, nízkomolekulámí polyethylenglykoly), případně jejich směsi.
Výhodnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů je dále v tom, že jsou účinné již v poměrně nízkých koncentracích, a to v rozsahu od 0,1% do 5 %, s výhodou od 0,3% do 2,5%, vztaženo na celkovou hmostnost topického přípravku.
K aktivním látkám patřícím do terapeuticky zcela odlišných skupin, u kterých bylo při použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů transdermální penetrace zaznamenáno významné zvýšení průniku kůží, patří látky polární (například 5fluorouracil), látky střední polarity (například aciklovir, flobufen, theofylin), stejně jako látky nepolární, obecně velmi těžce rozpustné (například griseofulvin). Vybrané údaje o dosažených hodnotách zvýšení průniku aktivních látek zjištěných v in vitro „finite dose“ a při „flow out“ experimentech za použití excidované lidské kůže, respektive stratům comeum , dokládají účinnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů ve smyslu zvýšení topické biodostupnosti účinných látek, a jsou stručně uvedeny v příkladech.
Účinnost sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle vynálezu jako akcelerantů byla hodnocena v in vitro „finite dose“, resp.“flow out“ experimentech na excidované lidské kůži, resp. stratům comeum za podmínek podrobně popsaných v pracech
Doležal, P., Hrabálek, A., Semecký, V.: ε - Amino-caproic acid esters as transdermal penetration enhancing agents. Pharm. Res. 10, 1993, s. 1015-1019, resp. Akhter, S.A. et al.: An automated diffusion apparatus for studying skin penetration. Int. J. Pharm. 21, 1984, s. 17-26.
K závěrečnému vyjádření aktivity sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů bylo použito průměrných hodnot poměrů AP fluxu permeantu [pg/cm2.h_1 ] z donorových vzorků s obsahem akcelerantů k hodnotám fluxu permeantu z kontrolních donorových vzorků bez obsahu akcelerantů.
Příklady provedení
Příklad 1
Dodecyloxykarbonylpentylamoniumdodecyloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění ťhionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol dodekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 72 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 61-64 °C. IČ spektrum v (cm'1, KBr): 3430, 3355, 2953, 2919, 2850, 1735, 1617, 1468, 1377, 1194, 720. CHN analýza (%) pro C37H74N2O6 (vypoěteno/nalezeno): C 69,11/68,93; H 11,60/1173; N 4,36/4,21.
Test účinnosti:
AP = 43,6 ± 11,5 pro ťheofylin z vodného donorového prostředí saturovaného theofylinem a s obsahem 1% akcelerantu;
AP = 16,8 ± 5,8 pro theofylin z prostředí olivového oleje saturovaného theofylinem a s obsahem 1% akcelerantu;
AP = 4,2 ± 1,6 pro flobufen z prostředí oleokrému s obsahem 5,0 % flobufenu a 2,5% akcelerantu;
AP = 24,7 ± 8,2 pro griseofulvin ze směsi propylenglykol a vody (2:3) s obsahem 0,1% griseofulvinu a 2,0% akcelerantu;
AP = 7,8 ± 3,1 pro aciklovir z propylenglykolu s obsahem I % acikloviru a 1 % akcelerantu;
AP = 88,0 ± 37 pro 5-fluorouracil z vodného prostředí saturovaného 5-fluorouracilem a s obsahem 0,3% akcelerantu;
Příklad 2
Hexadecyloxykarbonylpentylamoniumhexadecyloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol hexadekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 65 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 86-90 °C. IČ spektrum v (cm'1, KBr): 3432, 3365, 2955, 2918, 2850, 1735, 1617, 1468, 1376, 1194, 720. CHN analýza (%) pro C45H90N2O6 (vypoěteno/nalezeno): C 71,57/71,45; H 12,01/12,22; N 3,71/3,93.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akcelerančního poměru činila pro theofylin AP = 15,9 ± 4,9.
Příklad 3
Pentyloxykarbonylhexylamoniumopentyloxykarbonylhexylkarhamat.
0,1 mol hydrochloridu 7-aminoheptanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 20 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění ťhionylchloridu byl k hydrochloridu 7-aminoheptanoylchloridu přidán roztok 0,11 mol pentanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě a protřepán 3 krát 50 ml diethyletheru k odstranění nezreagovaného pentanolu, pak přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl dieťhylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchám umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 71 % (na hydrochlorid 7-aminoheptanové kyseliny). Teplota tání 36-40 °C. IČ spektrum v (cm4, KBr): 3430, 3355, 2955, 2920, 2850, 1734, 1616, 1468, 1380, 1194, 722. CHN analýza (%) pro C25H5oN206 (vypočteno/nalezeno): C 63,26/63/06; H 10,62/10,83; N 5,90/6,05.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylin AP = 3,5 ± 1,2.
Příklad 4
Cyklododecyloxykarbonylpentylamoniumcyklododecyloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol ťhionylchloridu a při 40 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění ťhionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol cyklododekanolu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Po jednohodinovém zahřívání na 90 °C byl dimeťhylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol trietbylaminu a organická fáze vytřepána diethyletberem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 78 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 50-55 °C. IČ spektrum v (cm1, KBr): 3430, 3363, 2955, 2920, 2848, 1735, 1619, 1468, 1194, 721. CHN analýza (%) pro C37H70N2O6 (vypoěteno/nalezeno): C 69,55/69,48; H 11,04/10,93 ;N 4,38/4,22.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěmho poměru činila pro ťheoíylin AP = 2,8 ± 1,2.
Příklad 5
2-Indanyloxykarbonylpentylamonium-2-indanyloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrocbloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol 2indanolu ve 100 ml suchého dimethylformamidu. Po jednohodinovém zahřívání na 80 °C byl dimethylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn v suchém chloroformu, přidáno 200 ml suchého chloroformu nasyceného při 0 °C amoniakem a po 20 minutách míchání byl odfiltrován vzniklý chlorid amonný. Filtrát byl vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy amoniaku byly odstraněny ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 73 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 76-80 °C. IČ spektrum v (cm’1, KBr): 3430, 3363, 3112, 2920, 2848, 1735, 1615, 1468, 1194,
720. CHN analýza (%) pro C31H42N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 69,12/68,91; H 7,86/7,95; N 5,20/5,37.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro ťheofylin AP = 2,5 ±1,1. Příklad 6
1-Adamantyloxykarbonylpentylamonium-l-adamantyloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol ťhionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol 1adamantanolu ve 100 ml suchého dimeťhylformamidu. Po 2hodinovém zahřívání na 90 °C byl dimethylformamid vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn v suchém chloroformu, přidáno 200 ml suchého chloroformu nasyceného amoniakem při 0 °C a po 20 minutách míchání byl odfiltrován vzniklý chlorid amonný. Filtrát byl vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého při teplotě do 10 °C. Stopy amoniaku byly odstraněny ve vakuu nad kyselinou sírovou. Výtěžek: 52 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 15-20 °C. IČ spektrum v (cm'1, nujol): 3443, 3342, 1735, 1615, 1194. CHN analýza (%) pro C33H54N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 68,96/68,91; H 9,47/9,35; N 4,87/5,01.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylinAP = 2,9 ± 1,6.
Příklad 7
Cholesteryloxykarbonylpentylamoniumcholesteryloxykarbonylpentylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 40 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol cholesterolu ve 100 m1 suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyleťherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 81 % (na hydrochlorid 6-aminohexanové kyseliny). Teplota tání 90-95 °C. IČ spektrum v (cm-1, KBr): 3442, 3353, 2955, 2920, 2848, 1735, 1615, 1468, 1194, 990, 721. CHN analýza (%) pro C67H114N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 77,11/76,82; H 11,01/10,93; N 2,68/3,01.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylin AP = 4,8 ± 2,2.
Příklad 8
Dodecyloxykarbonyl-5-hexylamoniumdodecyloxykarbonyl-5-hexylkarbamat.
0,1 mol hydrochloridu 6-aminoheptanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 35 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-aminoheptanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol dodekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol triethylaminu a organická fáze vytřepána diethyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchám umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 42 % (na hydrochlorid 6-aminoheptanové kyseliny). Teplota tání 21-24 °C. IČ spektrum v (cm'1, nujol): 3430, 3355, 1734, 1616, 1194. CHN analýza (%) pro C39H78N2O6 (vypoěteno/nalezeno):C 69,80/6966; H11,72/11,89; N 4,17/4,39.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylin AP = 6,4 ± 3,1.
Příklad 9
Dodecyloxykarbonylpentylmethylamoniumdodecyloxykarbonylpentylmethylkarbamat. 0,1 mol hydrochloridu 6-methylaminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 30 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k hydrochloridu 6-methylaminohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol dodekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání při 45 °C byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový hydrochlorid aminoesteru rozpuštěn ve vodě, přidáno 0,15 mol diethylaminu a organická fáze vytřepána dieťhyletherem. Po vysušení síranem sodným byl diethylether vakuově odpařen a vzniklý olej za míchání umístěn na 1 hodinu do atmosféry oxidu uhličitého. Zbytky diethylaminu odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 58 % (na hydrochlorid 6-methylaminohexanové kyseliny). Teplota tání 32-37 °C. IČ spektrum v (cm'1, KBr): 2995, 2952, 2843, 1734, 1610, 1386, 1194, 720. CHN analýza (%) pro C39H78N2O6 (vypočteno/nalezeno): C 69,80/69,51;
H 11,72/11,53; N 4,17/4,41.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro theofylin AP = 39,3 ± 12,1.
Příklad 10 l-Decyl-5-acetamidopentanoat.
0,01 mol acetamidopentanové kyseliny a 0,01 mol dekanolu bylo smíseno s 50 ml suchého diethyletheru a za míchání byl k suspenzi přidáván roztok 0,01 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Směs byla míchána 12 hodin za laboratorní teploty, odfiltrována dicyklohexylmočovina a roztok zahuštěn. Krystalizace esteru byla provedena ze směsi eťhylacetat/petrolether.
Výtěžek: 84 %. Teplota tání 34-37 °C. IČ spektrum v (cm'1, KBr): 3450, 2980, 2950, 1735, 1665, 1520, 1250, 1185. CHN analýza (%) pro Ci7H33NO3 (vypoěteno/nalezeno): C 68,19/68,01; H 11,11/11,25; N 4,68/4,76.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylimAP = 4,8 ±1,0.
Příklad 11
4-Nonyl-8-acetamidooktanoat.
0,01 mol acetamidooktanové kyseliny, 0,01 mol 4-nonanolu a 0,001 mol pyrrolidinopyridinu bylo smíseno s 50 ml suchého diethyletheru a za míchání byl k suspenzi přidáván roztok 0,01 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Směs byla míchána 12 hodin za laboratorní teploty, pak přidány 0,2 ml kyseliny octové, odfiltrována dicyklohexylmoěovina a roztok zahuštěn. Olej byl přečištěn na sloupci mikrokrystalické celulózy. Jako mobilní fáze byl použit ethylacetát. Čistota byla kontrolována TLC na celulóze. Látka byla získána chromatograficky homogenní. Výtěžek: 75 %. Olej. IČ spektrum v (cm'1, CHC13): 3450, 2980, 2950, 1715, 1660, 1510, 1250, 1190.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleračního poměru činila pro ťheofylin?!? =1,7 ±1,1.
Příklad 12
Hexadekanoyloxyhexylamoniumhexadekanoyloxyhexylkarbamat.
0,01 mol hexadekanové kyseliny bylo smíseno s 0,15 mol chlorid thionylu a se 100 ml suchého toluenu. Reakční směs byla zahřívána l hodinu na teplotu varu a pak byl toluen a přebytečný chlorid thionylu vakuově oddestilován. Pak byla přidána suspenze 0,01 mol hydrochloridu 1,6-aminohexanolu v suchém chloroformu a reakční směs byla zahřívána při 64 °C do vzniku homogenního roztoku. Po ochlazení byl roztok zahuštěn, hydrochlorid aminoesteru překrystalován ze směsi eťhanol/dieťhyleťher a ve vodném roztoku podroben reakci s trieťhylaminem. Separovaná, vysušená a zahuštěná organická fáze pak byla míchána 1 hodinu v atmosféře oxidu uhličitého. Stopy triethylaminu byly odstraněny stáním ve vakuu nad kyselinou sírovou. Krystalizace byla provedena z toluenu.
Výtěžek: 69 %. Teplota tání 60-62 °C. IČ spektrum v (cm'1, KBr): 3450, 3346, 2995, 2955, 1735, 1617, 1468, 1376, 1194, 720. CHN analýza (%) pro 0,5Η9οΝ206 (vypoěteno/nalezeno): C 71,57/71,41; H 12,01/12,18; N 3,71/3,86.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylinM? = 16,9 ± 5,2.
Příklad 13
Undecyl-6-dimeťhylaminohexanoat.
0,01 mol hydrochloridu 6-dimethylaminohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,01 mol undekanolu, 0,01 mol dicyklohexylkarbodiimidu a s 50 ml suchého chloroformu. Suspenze byla míchána 24 hodin za laboratorní teploty, pak bylo přidáno 0,2 ml kyseliny octové a po půl hodině míchání byla odfiltrována dicyklohexylmoěovina. Hydrochlorid aminoesteru byl po zahuštění rozpuštěn ve vodě a smíchán s přebytkem uhličitanu sodného. Surový produkt byl vytřepán do toluenu a po vysušení roztoku síranem sodným přečištěn na sloupci mikrokrystalické celulózy za použití toluenu jako mobilní fáze. Homogenita produktu zkontrolována TLC na celulóze za použití toluenu jako mobilní fáze.
Výtěžek: 60 % . Olej. IČ spektrum v (cm'1, CHC13): 3430, 2929, 2857, 2776, 2726, 1725, 1467, 1376.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylinMP = 26,4 ± 13,3.
Příklad 14
7-tetradecyl-6-acetamidohexanoat.
0,1 mol 6-acetamidohexanové kyseliny bylo smíseno s 0,2 mol thionylchloridu a při 20 °C mícháno do rozpuštění. Po vakuovém odstranění thionylchloridu byl k
6-acetamidohexanoylchloridu přidán roztok 0,1 mol 7-tetradekanolu ve 100 ml suchého chloroformu. Po jednohodinovém zahřívání k varu byl chloroform vakuově oddestilován. Po vysušení směsi a odstranění chlorovodíku byl surový acetamidoester ve formě viskózního oleje přečištěn na sloupci mikrokiystalické celulózy. Jako mobilní fáze byl použit ethylacetat. Čistota byla kontrolována TLC na celulóze. Látka byla získána chromatograficky homogenní.
Výtěžek: 65 %. Olej. IČ spektrum v (cm'1, CHC13): 3453, 2988, 2952, 1715, 1662, 1510, 1250, 1191.
Test účinnosti:
Hodnota průměrného akceleraěního poměru činila pro theofylin^P = 3,8 ± 2,0.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny na bázi ω-aminokyselin obecného vzorce (I)
    R1—CH—(0Η2)—COO—(CH2^-Y (0/ kde R1 je H, CH3, X je H, NR2R3, kde R2 je H, CH3, COH, COCH3, R3 je H, CH3, COOZ, kde Z je R2R3NH+CHR1(CH2)nCOO(CH2)mCH2Y, kde Y je CH3, NHR4, kde R4 je COO'NH3+CH2(CH2)mOOC(CH2)llCH3, přičemž m je 4 až 15, n je 3 až 14.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na hydrochlorid aminokyseliny působí chloridem thionylu za teploty 10 °C až 40 °C a na vzniklý hydrochlorid aminoacylchloridu působí nejméně ekvimolámím množstvím alkoholu f vybraného ze skupiny zahrnující primární, sekundární, monocyklický, bicyklický, tricyklický a tetracyklický alkoholy aprotickém prostředí při teplotě 20 °C až 90 °C za vzniku hydrochloridu esteru aminokyseliny, na který se poté působí aminem ve vodném nebo bezvodém prostředí, načež se bazický ester podrobí reakci s oxidem uhličitým.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na acylaminokyselinu působí za teploty 0° C až 40 °C nejméně ekvimolámím množstvím alkoholu vybraného ze skupiny zahrnující primární, sekundární, monocyklický, bicyklický, tricyklický, tetracyklický alkohol v bezvodém aprotickém prostředí za přítomnosti kondenzačního činidla.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo použije dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na acylamidokyselinu působí chloridem ťhionylu za teploty 20 °C až 40 °C, načež se vzniklý acylamidoacylchlorid podrobí reakci s nejméně ekvimolámím množstvím alkoholu vybraného ze skupiny zahrnující primární, sekundární, monocyklický, bicyklický, tricyklický a tetracyklický alkohol v aprotickém prostředí při teplotě 20 °C až 90 °C.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na chlorid karboxylové kyseliny působí za teploty 20 °C až 90 °C hydrochloridem α,ω-aminoalkoholu v aprotickém prostředí, načež se hydrochlorid aminoesteru podrobí reakci s aminem ve vodném nebo bézvodém prostředí a bazický aminoester se ponechá reagovat s oxidem uhličitým.
  7. 7. Použití sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1 jako akcelerantů transdermální penetrace v topických farmaceutických a kosmetických přípravcích.
  8. 8. Použití sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1 jako akcelerantů transdermální penetrace z hydrofobního prostředí topického přípravku v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 2,5 % hmotnostních.
  9. 9. Použití sloučenin na bázi ω-aminokyselin podle nároku 1 jako akcelerantů transdermální penetrace z hydrofilního prostředí topického přípravku v množství 0,1 až 5 % hmotnostních, s výhodou v množství 0,5 až 1 % hmotnostních.
  10. 10. Akceleranty transdermální penetrace určené ke yvýšení průnikujfyziologicky účinných látek topicky aplikovaných na kůži lidskou nebo zvířecí s cílem dosažení terapeuticky efektivních koncentrací účinných látek v hlubších vrstvách kůže nebo dosažení terapeuticky efektivních koncentrací účinných látek v systémovém oběhu živých organismů tvořené nejméně jednou sloučeninou obecného vzorce (I) podle nároku. 2.
CZ19971027A 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití CZ295797B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití
DE69803751T DE69803751T2 (de) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
PL336260A PL191816B1 (pl) 1997-04-04 1998-04-01 Sole kwasu karbaminowego, sposoby ich otrzymywania, ich zastosowanie oraz środki zwiększające przezskórne przenikanie
PCT/CZ1998/000017 WO1998045233A2 (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
US09/402,388 US6187938B1 (en) 1997-04-04 1998-04-01 ω-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
AT98909273T ATE212962T1 (de) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
AU63902/98A AU6390298A (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
EP98909273A EP0973710B1 (en) 1997-04-04 1998-04-01 Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ102797A3 true CZ102797A3 (cs) 1998-10-14
CZ295797B6 CZ295797B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=5462646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971027A CZ295797B6 (cs) 1997-04-04 1997-04-04 Sloučeniny na bázi derivátů omega-aminokyselin, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6187938B1 (cs)
EP (1) EP0973710B1 (cs)
AT (1) ATE212962T1 (cs)
AU (1) AU6390298A (cs)
CZ (1) CZ295797B6 (cs)
DE (1) DE69803751T2 (cs)
PL (1) PL191816B1 (cs)
WO (1) WO1998045233A2 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124141B2 (en) 2003-03-12 2012-02-28 Mitsui Norin Co., Ltd. Rapidly absorbing lipophilic skin compositions and uses therefor
TWI786519B (zh) 2020-01-29 2022-12-11 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
TW202136207A (zh) 2020-01-29 2021-10-01 美商艾德凡斯化學公司 胺基酸界面活性劑
AU2021233820B2 (en) * 2020-03-11 2024-01-04 Advansix Resins & Chemicals Llc Surfactants for inks, paints, and adhesives
AU2021236069B9 (en) 2020-03-11 2024-02-01 Advansix Resins & Chemicals Llc Surfactants for oil and gas production
BR112022017690A2 (pt) * 2020-03-11 2022-10-18 Advansix Resins & Chemicals Llc Formulação de cuidado de saúde sólida, formulação líquida para cuidado de saúde, e emulsão para cuidados de saúde
CA3169886A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Edward Asirvatham Surfactants for personal care and cosmetic products
MX2022011122A (es) 2020-03-11 2022-10-03 Advansix Resins & Chemicals Llc Tensioactivos para productos agricolas.
US20220008305A1 (en) * 2020-07-13 2022-01-13 Advansix Resins & Chemicals Llc Branched amino acid surfactants for personal care and cosmetic products

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299826A (en) * 1979-10-12 1981-11-10 The Procter & Gamble Company Anti-acne composition
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
JPH0717521B2 (ja) * 1986-03-27 1995-03-01 日東電工株式会社 外皮投与用組成物
US4980378A (en) * 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US5162315A (en) * 1989-05-08 1992-11-10 Rajadhyaksha Vithal J Penetration enhancers
CS276300B6 (cs) * 1989-07-13 1992-05-13 Pavel Rndr Csc Dolezal Urychlovač transderaálnl penetrace
DE3943385A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
JPH06509559A (ja) * 1991-03-19 1994-10-27 セラピューティック　パッチ　リサーチ　エヌ．ブイ． 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法
AU7977294A (en) * 1993-10-07 1995-05-01 Odontex, Inc. Absorption enhancers for topical pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998045233A2 (en) 1998-10-15
PL191816B1 (pl) 2006-07-31
AU6390298A (en) 1998-10-30
DE69803751T2 (de) 2002-09-05
ATE212962T1 (de) 2002-02-15
EP0973710B1 (en) 2002-02-06
PL336260A1 (en) 2000-06-19
WO1998045233A3 (en) 1999-01-28
US6187938B1 (en) 2001-02-13
EP0973710A2 (en) 2000-01-26
DE69803751D1 (de) 2002-03-21
CZ295797B6 (cs) 2005-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vavrova et al. Amphiphilic transdermal permeation enhancers: structure-activity relationships
RU2107515C1 (ru) Фармацевтическая композиция для трансдермального применения
NZ208597A (en) A penetration-enhancing topical pharmaceutical composition comprising 1-dodecylazacycloheptan-2-one
HU193774B (en) Process for producing pharmaceutical compositions with improved transmembanic and transdermal penetration of topicall and systhemically applicabel active agents
KR20030060769A (ko) 프로스타글란딘 ｅ₁을 함유하는 국소 조성물
EP0182635B1 (en) Composition for percutaneous administration
US4039664A (en) Topical griseofulvin composition and method
CZ102797A3 (cs) Sloučeniny na bázi omega-aminokyselin, způsob jejich přípravy jejich použití jako akcelerantů transdermální penetrace a akceleranty transdermální penetrace těmito sloučeninami tvořené
US6114337A (en) Zwitteronic-fatty acid compounds having anti-inflammatory properties
US3932653A (en) Composition and method for topical administration of griseofulvin
RU2165265C2 (ru) Усилители абсорбции для фармацевтических композиций местного применения
DE2948733A1 (de) Steroidspirothiazolidinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enhaltende arzneimittel
KR100251395B1 (ko) 피소스티그민 유도체와 이의 용도 및 이를 함유한 제약적 조제물
EP0255485A2 (en) Transdermal compositions
US5610160A (en) Topical 5-fluorouracil prodrug composition and method
US4973708A (en) 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and preparation thereof
US5334385A (en) New alkaloid derivatives, their use and pharmaceutical formulations containing them
EP0309624B1 (en) Composition for enhancing percutaneous administration of medicine
US6448251B1 (en) Zwitterionic-fatty acid compounds having anti-inflammatory properties
EP1033913A1 (en) Zwitterionic fatty acid compounds for anti-inflamation
JPS63203630A (ja) 経皮吸収促進剤
PH12014501379B1 (en) Method and improved pharmaceutical composition for enhancing transdermal delivery of pde-5 inhibitor
JPS62187415A (ja) 経皮吸収促進用組成物
WO1992022530A1 (en) Ketobemidone prodrugs
KR970008113B1 (ko) 엔(n)-노르말-알카노일아만타딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170404