JPS645579B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は生理的活性剤（以後しばしば単に“活
性剤”と略する。）の経皮吸収を促進する方法に
関する。 活性剤は通常、局部的患部を治療するために皮
膚または粘膜組織に投与され、そして活性剤の全
身投与は通常、ピル摂取または注射により行なわ
れる。しかしながら、最近、皮膚または粘膜組織
に対する局部的な適用により活性剤の全身投与を
達成する試みが行なわれている。全身投与を行な
うかかる局部的手段は所望の血中濃度を容易に達
成することができ、且つ治療の期間を容易に制御
できるように維持できる利点を有する。すなわ
ち、活性剤の過剰投与に基づく副作用を防ぐこと
ができる。また、経口投与した場合のインドメサ
シンのような一定の薬剤の特徴である肝臓を通る
第１通路に基づく代謝および胃障害もまた除去す
ることができる。 しかしながら、治療剤の所望血中濃度は経皮吸
収により達成することができないので殆どの治療
剤に対し、正常な皮膚は比較的に浸透性でない。
治療剤の経皮吸収は、しかしながらアジユバント
または浸透促進剤により高められる。 かような浸透性アジユバントの最も良く知られ
た一つはジメチルスルフオキシドであり、その用
途は米国特許第3551554号（Herschler等）に詳
細に記載されている。この特許はベンゾジアゼピ
ン誘導体のような精神薬理学的薬剤用の浸透性ア
ジユバントとしてジメチルスルフオキシドの使用
を広く示唆している。 英国特許第1504302号（Brooker等）は鎮静法
および組成物を扱つており、そして人間でない動
物の皮膚に、芳香族炭化水素またはパラフイン、
ハロゲン化脂肪族炭化水素、ケトン、エステル、
エーテル、２〜８個の炭素原子を有するアルコー
ル、アミド例えばジメチルアセトアミド又はスル
フオンのような炭化水素のような種々の浸透性ア
ジユバント中の１種またはそれ以上の鎮静剤化合
物を鎮静させる量で適用することによる鎮静剤の
投与を開示している。ブルーカー等は前記液剤の
１種またはそれ以上を配合して使用できることを
広く示しているが、しかしハロゲン化脂肪族炭化
水素を四塩化炭素のみで例示しそしてアミドをジ
メチルフオルムアミドのみで例示しているにすぎ
ない。 特願昭52−148614号（未審査、Yonemushi）
はデータの裏付けまたは物質の説明なしに石油の
精製で副生したスルフオンの用途を“皮膚病用薬
剤の効能を高める溶媒として”および“薬剤浸透
促進剤として”開示している。 米国特許第4202888号（Eckcrt等）は鎖長が中
程度の少なくとも一部グリセライドの脂肪酸の吸
収を促進する量からなるビヒクルに分配された少
なくとも１種の強心剤グリコシドからなる吸収性
薬剤組成物を開示している。 米国特許第3472931号（Stoughton）は低級ア
ルキルアミドを使用する経皮吸収に関し、ジメチ
ルアセトアミドとエタノール、ジメチルアセトア
ミドとイソプロピルアルコールおよびジメチルア
セトアミドとイソプロピルパルミテートからなる
二成分系を例示している。ストートンは高分子量
アルコールとジメチルアセトアミドとの配合を例
示または開示していない。ストートンは第５欄で
ラノリンアルコールおよび脂肪酸アルコールを一
般に包含する皮膚軟化剤が増大した経皮吸収およ
び増大した保持力を与えて、改善された軟化およ
び湿潤効果をもたらすことを示唆している。スト
ートンの経皮吸収系で使用される主な成分はＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドを包含するアミドであ
る。 米国特許第3969516号（Stoughton）は約0.1〜
10重量％のリンコマイシン属の抗生物質からなる
にきび治療の組成物および方法を開示している。
ストートンはステアリルアルコールを含むかよう
な処方で使用できる追加成分の実質的な数値を挙
げそしてアルコールを含む好ましい成分および２
−ピロリドンおよび２−ピロリドン置換されたＮ
−低級アルキルのような経皮吸収を高めるその他
の原料を示している。実施例において、処方は
とりわけ、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびス
テアリルアルコールを包含して調製されている。
ステアリルアルコールは約37℃において固形であ
るC₁₈アルコールである。 米国特許第3989816号（Rajadhyaksha）は一
定の１−置換−アザシクロヘプタン−２−オンの
有効、非毒性的な量からなる皮膚のような体膜を
通つて生理的活性剤を運ぶ方法を開示している。
例示されていないが、ラジヤドヒヤクシヤの処方
は例えばメチルカプロラクタムを包含するに充分
広いものである。ラジヤドヒヤクシヤの組成物に
おいては、不活性担体を使用することができる。
実施例３において、イソプロピルミリステートが
使用され、実施例５においてステアリルアルコー
ル（59℃の融点を有するC₁₈アルコール）を使用
し、そして実施例８および11において、セチルア
ルコール（および49℃の融点を有するC₁₇アルコ
ール）を使用している。 米国特許第4017641号（DiGiulio）は約10〜20
個の炭素原子の脂肪族直鎖状脂肪酸およびアルコ
ールを含む好適な油およびワツクスを使用するこ
とができる２−ピロリドンからなる皮膚湿潤組成
物を扱つている。しかしながらこの特許は生理的
活性剤の経皮吸収を扱つていない。 殴州特許出願第0043738号はアルコール、エス
テル、アミドなどのような第２成分と配合するモ
ノグリセリド、ジオールまたはジオールエーテル
からなる２成分経皮投与系を開示している。 本発明は前記先行技術に開示された系とは異な
る生理的活性剤の経皮投与のための多成分担体系
を包含する。 本発明によつて、一定の多成分担体系が生理的
活性剤の高められた経皮投与を提供することが見
出された。 本発明の担体系は少なくとも１種のアジユバン
ト（成分Ａ）および少なくとも１種の溶媒（成分
Ｂ）からなる。 本発明のアジユバントは高級脂肪族モノアルコ
ールまたは高級脂肪族モノアルコールの混合物で
ある。使用するいずれの高級脂肪族モノアルコー
ルも38℃以下の融点を有していなければならず、
従つて14個以上の炭素原子を含有するいずれの高
級脂肪族モノアルコールも少なくとも１個の不飽
和結合、少なくとも１個の分枝状鎖および／また
は少なくとも１個の脂肪族基をその分子中に含有
せねばならない。 本発明の溶媒はチオグリセロール、乳酸または
そのエステル、環状尿素、一般式
R₁R₂NCONR₃R₄で表わされる化合物、ピロリド
ン型化合物、アミド、ラクトンまたはこれらの混
合物から選択される。 本発明によつて、生理的活性剤をこれと成分Ａ
および成分Ｂの配合とで混合し、且つこれを皮膚
に適用することにより経皮的に投与することがで
きる。 前記組成物は上皮に適用できる活性剤を含む医
薬製剤用の基材として使用することができる。 本発明の第１の目的は皮膚を通じての活性剤の
浸透性および活性剤の経皮吸収を高める外用医薬
製剤用の基礎組成物または経皮吸収を促進する配
合（以後しばしばPAECと略称する。）を提供す
ることにある。 本発明の第２の目的は皮膚を通じての活性剤の
良好な浸透性および活性剤の経皮吸収を提供する
外用のPAECからなる薬剤組成物を提供すること
にある。 本発明の第３の目的は皮膚を通じての活性剤の
浸透性および本発明に係るPAECを使用する活性
剤の経皮吸収を高める方法を提供することにあ
る。 好ましい態様において、経皮吸収を高める本発
明の配合は１種またはそれ以上の高級脂肪族モノ
アルコールからなる。 本発明の第４の目的は人間またはその他の動物
における生理的活性剤の急速な経皮投与を確実に
するPAECを提供することにある。 本発明の第５の目的は人間およびその他の動物
の治療のために治療力のある範囲で薬剤血中濃度
を提供するかような急速な経皮投与を提供するこ
とにある。 本発明の第６の目的は経皮投与により、適当に
調整された速度で、血中濃度時間超過における広
汎な変動から生ずる副作用および減少した治療効
果を避けるような比較的一定の治療力を有する血
中濃度を提供することにある。 成分Ａの例としては分枝状、直鎖状、飽和、不
飽和または環状であり、且つ第１級、第２級また
は第３級である10〜26個の炭素原子を有する高級
脂肪族モノアルコールが挙げられる。 前に指摘したように、いずれの高級脂肪族モノ
アルコールも38℃以下の融点を有しておらねばな
らず、従つてそのものが14個以上の炭素原子を含
有する場合、少なくとも１個の不飽和結合、少な
くとも１個の分枝状鎖および／または少なくとも
１個の脂環基をその分子中に含有せねばならな
い。用語“少なくとも１個”は所望により14個以
上の炭素原子を含有する高級脂肪族モノアルコー
ルがこれらの基準を２または３同時に充たすこと
ができる事実を反映している。 一般に、約４または５個以上の不飽和結合、す
なわち炭素−炭素不飽和結合は、これが制限的で
はないとはいえ、かかる高級脂肪族モノアルコー
ル中には存在しない。さらに、少なくとも１個の
不飽和結合が最も好ましくは高級脂肪族モノアル
コールの主鎖に存在する一方で、それは分枝状鎖
が存在する場合、分枝状鎖に、また脂環分が存在
する場合、脂環分に存在することができる。 分枝状鎖は少なくとも１個の炭素原子（すなわ
ちメチルであり得る。）を含有せねばならない。
しかしながら、典型的には分枝状鎖は約13個以上
の炭素原子を含有せず、従つて、26個の炭素原子
の高級脂肪族モノアルコールについては分枝およ
び主鎖は同数の炭素原子を有する。分枝状鎖は、
前述の如く少なくとも１個の不飽和結合を含有す
ることができそして／またはここで検討している
ように脂環分を含有できる。 14個以上の炭素原子を含有する高級脂肪族モノ
アルコールもまた非芳香族環でなければならない
少なくとも１種の脂環分を含有できる。この脂環
分は少なくとも３個の炭素原子を含有せねばなら
ずそして一般に12個以上の炭素原子を含有しな
い。所望により、１個以上の脂環分が存在しても
よく、且つ前に指摘したように脂環分、例えばシ
クロヘキシル基は少なくとも１個の不飽和結合を
含有することができそしてそこには置換された少
なくとも１個の分枝状鎖を有することができる。
脂環基はアルコールの主鎖または分枝鎖に存在し
得るかまたはそこで置換され得る。 要約すれば、14個以上の炭素原子を含有する本
発明に係る有用な高級脂肪族モノアルコールが少
なくとも１個の不飽和結合、少なくとも１個の分
枝状鎖および／または少なくとも１個の脂環基を
その分子中に含有せねばならないという要求を前
記の可能性のいずれかにより充たすことができそ
して少なくとも１個の不飽和結合および少なくと
も１個の脂環基が高級脂肪族モノアルコールの主
鎖に存在し得るが、しかし必要ではないことを理
解すべきである。 成分Ｂの例として次の化合物が挙げられる。 (1) 一般式 〔式中、R₅およびR₉は水素または１〜４個の
炭素原子を有する低級アルキル基（メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルその他）
を表わす〕で表わされる化合物。 これの具体的な例としては２−ピロリドン、
Ｎ−メチル−ピロリドンなどが挙げられる。 (2) 一般式 〔式中、R₈はメチル基、R₆およびR₇は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基（メチル、エ
チル、ｎ−プロピルその他）を表わし、R₆、
R₇およびR₈は総計で少なくとも３個の炭素原
子を有する〕で表わされる化合物。 これの具体例としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなど
が挙げられる。 前記に加えて、本発明に係る一定の最も好まし
いPAECがあり、これらについては後に検討す
る。 本発明の最も好ましいPAECの配合により高め
られた経皮吸収が提供される理由については不確
かであるが、本発明者等が得たデータは２群の原
料間に相乗効果があることを示している。 本発明者等は高級脂肪族モノアルコールのよう
な原料が基本的にアジユバント機能を果し、そし
てピロリドン型化合物のような原料がアジユバン
トの溶媒和を高める溶媒として作用をすると考え
ている。本発明者等はさらに溶媒が活性剤を運ぶ
一方で、アジユバントが角質層上に広がると信じ
ている。本発明者等はこれらの理論により束縛さ
れることを望まずそして本発明者等は用語“溶
媒”および“アジユバント”を配合において必須
成分として使用される２種類の原料間を区別する
線を維持するために使用するにすぎない。 本発明の成分Ａとして最も好ましいアジユバン
トは10〜24個、最も好ましくは12〜22個の炭素原
子を有する脂肪族モノアルコールである。脂肪族
モノアルコールは分枝状鎖、直鎖、飽和、不飽和
または環状であり得る。 ピロリドンは好ましくは式 （式中、R₁は４個までの炭素原子を含有するア
ルキル基である）で表わされるアルキルピロリド
ンである。 アミドは好ましくは式 （式中、R₂はメチル基、R₃およびR₄は３個まで
の炭素原子を有するアルキル基である）で表わさ
れる化合物である。 本発明の基本組成物は成分Ｂに成分Ａを溶解す
ることにより調製することができる。使用すべき
成分Ａの量は一般に成分ＡおよびＢの総重量を基
準にして0.1〜80重量％であり、好ましくは0.5〜
50重量％である。勿論、薬学的に受入れ可能な添
加剤、例えば水、その他もまた基本組成物に添加
することができる。 本発明に係る局所適用のための薬剤組成物は活
性剤を前記組成物と共に混合することにより調製
することができる。活性剤が全身的に効力があ
り、且つ経皮的に適用できる限り使用する活性剤
に特別な制限はない。 活性剤の特別な例としてはベンゾジアゼピン
（例えばジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラ
ゼパム、ロラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼ
パム）、利尿剤〔例えばサイアザイド（例えばベ
ンドロフルメチアザイド、ポリチアザイド、メチ
クロチアザイド、トリクロロメチアザイド、シク
ロペンチアザイド、ベンチルヒドロクロロチアザ
イド、ヒドロクロロチアザイド、ブメタニド）〕、
抗高血圧剤（例えば、クロニジン）、抗ヒスタミ
ン剤〔例えばアミノエーテル（例えばジフエンヒ
ドラミン、カルビノキサミン、ジフエニルピラリ
ン）、エチレンジアミン（例えばフエンベンザミ
ン）、モノアミン（例えば、クロロフエニルアミ
ン）〕、非ステロイド抗炎症剤（例えば、インドメ
サシン、イブプロフエン、イブフエナツク、アル
コフエナツク、ジクロフエナツク、メフエナミン
酸、フルルビプロフエン、フルフエナミン酸、ケ
トプロフエン）、抗腫瘍剤（例えば、５−フルオ
ウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フルオロウラシル、シタラビン、フルオクスウリ
ジン）が挙げられる。ステロイド抗炎症剤（例え
ば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサ
メタゾン、ベタメタゾン）、抗てんかん剤（例え
ばエトスクシンイミド）、抗不整脈剤（例えばア
ジマリン、プラジマリン、ピンドロール、プロパ
ノロール、キニジン）、向精神剤〔例えば、クロ
フルペロール、トリフルペリドール、ハロペリド
ール、モペロン）、スコポラミン（例えば、メチ
ルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、メトク
ロプラミド、クロルプロマジン、アトロピン（例
えば、メチルアトロピンブロミド、メチルアニソ
トロピンブロミド）、血管拡張剤（例えば、イソ
ソルビドジニトレート、ニトログリセリン、ペン
タエリトリトールテトラニトレート、プロパニル
ニトレート、ジピリダモール）、抗生物質、例え
ばテトラサイクリン（例えば、テトラサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、
ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、クロラム
フエニコール、エリスロマイシン〕その他。本発
明の方法もまたLH−RH、インシユリンなどの
ような経皮投与剤ペプチドにも利用できる。勿
論、塩化水素、ナトリウム、カリウム、ヒドロブ
ロミド、その他薬学的に受入れ可能な塩を使用す
ることができる。 本発明はベンゾジアゼピン原料に関して特別な
適用があるので、これらについては後に一層詳細
に検討する。とくに好ましいベンゾジアゼピン原
料は次式 〔式中、ＸはCl、BrまたはNO₂であり、Ｙは下
記の式で示すように１、２、３、４および５位に
おいて種々の程度の不飽和および置換を伴なう。

【式】 【式】

【式】

【式】 (a) １，２および４，５は不飽和であり、R₁お
よびR₃はＨであり、R₂は

【式】（式中、Ｒ はＨまたはCH₃である。）でありそしてＮ−Ｚ
はＮ→Ｏである。 (b) １，２は飽和しておりそして４，５は不飽和
である。R₃はＨまたはOHであり、−R₂は−Ｈ
または＝N^*であり；R₁は

【式】（式中、Ｒ はＨ、CH₃または

【式】）またはCH₂− CH₂−Ｎ（C₂H₅）₂またはR₁はＣ（Ｒ）＝N^*（式
中、ＲはＨまたはCH₃である。）であり、且つ
次の如く “※”（単一結合）を経てR₂に結合してい
る。 (c) １，２および４，５は飽和しており、R₁は
Ｈであり、−R₂は＝Ｏであり、R₃はＨであり、
そして４および５の位置は次の式 （式中、ＲおよびR¹はＨおよびCH₃である。） で示されるような第２環系を構成する。〕で図式
的に示されるようなベンゾジアゼピン骨格を有す
るものである。 本発明の活性成分／浸透アジユバント配合を使
用する経皮的に投与可能なベンゾジアゼピンの特
別な例としては次のものが挙げられる。 (a) クロルジアゼポキシド；７−クロロ−２−メ
チルアミノ−５−フエニル−3H−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−４−オキシド (b) ジアゼパム；７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フエニル−2H−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン (c) オキサゼパム；７−クロロ−１，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−５−フエニル−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン (d) テマゼパム；７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−2H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン (e) ロラゼパム；７−クロロ−５−（ｏ−クロロ
フエニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン (f) プラゼパム；７−クロロ−１−シクロプロピ
ルメチル−１，３−ジヒドロ−５−フエニル−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン (g) フルジアゼパム；７−クロロ−１，３−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフエニル）−１−メチ
ル−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン (h) フルラゼパム；７−クロロ−１−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−５−（ｏ−フルオロフエ
ニル）−１，３−ジヒドロ−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン (i) メタゼパム；７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フエニル−1H−５，４−
ベンゾジアゼピン (j) ブロマゼパム；７−ブロモ−５−（２−ピリ
ジル）−3H−１，４−ベンゾジアゼピン−２
（1H）−オン (k) ニトラゼパム；１，３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−５−フエニル−2H−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン (l) ニメタゼパム；１−メチル−７−ニトロ−５
−フエニル−１，３−ジヒドロ−2H−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン (m) クロナゼパム；５−（ｏ−クロロフエニル）
−７−ニトロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−（3H）−オン (n) フルニトラゼパム；５−（ｏ−フルオロフエ
ニル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７−
ニトロ−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン (o) エスタゾラン；８−クロロ−１，６−フエ
ニル−4H−ｓ−トリアゾロ（４，３−）（１，
４）−ベンゾジアゼピン (p) トリアゾラム；８−クロロ−６−（ｏ−クロ
ロフエニル）−１−メチル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ（４，３−）（１，４）−ベンゾジアゼピン (q) アルプラゾラム；８−クロロ−１−メチル
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ（４，
３−）（１，４）−ベンゾジアゼピン (r) オキサゾラム；10−クロロ−２，３，５，
６，７，11b−ヘキサヒドロ−２−メチル−
11b−フエニルベンゾ（６，７）−１，４−ジ
アゼピノ（５，４−ｂ）−オキサゾル−６−オ
ン (s) クロキサゾラム；10−クロロ−11b−（ｏ−
クロロフエニル）−２，３，５，６，７，11b
−ヘキサヒドロベンゾ（６，７）−１，４−ジ
アゼピノ−（５，４−ｂ）−オキザゾル−６−オ
ン (t) ハロキサゾラム；10−ブロモ−11b−（ｏ−
フルオロフエニル）−２，３，７，11b−テト
ラヒドロ−オキサゾロ（３，２，−ｄ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−６（5H）−オン とくに好ましいものはベンゾジアゼピン(b)、
(e)、(i)、(k)、(l)、（ｎ）および（ｏ）である。 混合される活性剤の量は、それが活性剤の種類
患者の体重、症状、その他により変化する所望の
薬学的効果を達成するために有効であるならば、
充分である。その量は従つてこれらの条件により
好適に選択できる。一般に、成分Ａおよび成分Ｂ
からなるPAECの総量に基いて0.01〜50重量％、
一層好ましくは0.05〜10重量％で用いられるのが
好ましい。 投与される活性剤の用量は薬剤組成物が適用さ
れる皮膚の領域を増加するかまたは減少すること
により制御することができる。従つて活性剤の量
は必ずしも前述のものに限定されない。 当業者には明白なように、活性剤濃度の増大に
より、活性剤の増大する量が主体により吸収され
る。次の検討は薬剤（プラズマのｎｇ／ml）の血
中濃度の項で与えられるが、これは領域で吸収さ
れる活性剤の量が実質的に面積と共に直線状に増
加するので、皮膚適用の総面積に基いている。 適用の一定の領域およびアジユバントの一定の
絶体量に関して、任意の与えられた時刻における
活性剤の血中濃度も組成物中の活性剤の濃度の関
数である。すなわち、その処方における活性剤の
増大した濃度が一層急速な活性剤浸透および一層
高い血中濃度をもたらす。 考慮せねばならない他の要素は吸収された活性
剤の量が適用の場所、例えば頭皮、前腕腹部、耳
のうしろ、胸、その他によるということである。
典型的には血管の多い領域が選択される。 最も多くの適用に関して、PAEC中の活性剤の
濃度は一般に0.01〜50％の範囲であり、適用され
たPAECの量はcm²当り約0.1〜100mgでありそして
適用の総領域は約0.5〜100cm²の範囲にあり、それ
は所望の活性剤について治療に有効な血中濃度を
提供する。 しかしながら、これらの範囲は限定的に考える
べきではない。 一般に、経皮的な活性剤吸収の速度は前に検討
した要素（PAECの性質および量、処方における
活性剤の濃度および皮膚適用の表面領域）による
経口吸収の速度に近づく。かくして活性剤のピー
ク血中濃度は一層緩慢にまたはほぼ同速度にて達
し、且つ経口投与にて得られたものとほぼ同濃度
に達する。別法として、経口一回投与により得ら
れる活性剤の血中濃度は次の活性剤の経皮投与に
より延長された期間の間維持することができる。
後者の場合に、最初の経口投与量は正常な治療的
経口投与量よりも一層少ないので、減少した経口
投与量により達せられた最小の治療に有効な血中
濃度よりも一層高い濃度に伴う副作用は適当な速
度において次の経皮投与により維持できる。 人間におけるジアゼパムの治療的経口投与量は
大よそ100nｇ／mlプラズマの血中濃度を作り出
す〔S.A.Kaplar M.L.Jack、K.Alexanderおよ
びR.E.Weinfielol、J.Pharm.Sci.、621789−1796
（1973）〕。かような血中濃度は本発明による経皮
投与により容易に達成でき、且つ人間のための適
当な動物モデル、例えばアカゲザルにおいて治療
効果の薬理学的（作用的）微候を作り出す。 本発明の方法は一般に哺乳類、とりわけ人間お
よび牛、羊、馬、犬、猫などのような家畜に適用
することができる。 本発明の薬剤組成物は単一混合物としてまたは
溶液、軟こう（ペースト含有クリームおよびゲ
ル）、ローシヨン、接着テープ、膏薬、その他の
形態で公知の薬学的に受入れ可能な第３成分を添
加することにより、医薬製剤として外皮に投与さ
れる。 例えば、溶液は単に任意成分、例えばグリセリ
ンと共にPAECに溶解した活性剤から構成された
ものでよく、そしてその溶液は吸収剤、例えばガ
ーゼ、多孔性膜、その他に混入させてもよい。 軟こう、ゲルまたはクリームはそれを形成する
ために慣用の成分（例えばポリエチレングリコー
ルおよびヒドロキシプロピルセルロース、その
他）を含有し、そしてこのものはバツキング材
料、例えばプラスチツクフイルム上に伸展するこ
とができる。 同様に、膏薬または接着テープは接着剤ベー
ス、例えばアクリル共重合体またはその他の合成
ガム中に活性剤およびPAECを含有できる。 前記の成分は系中で本質的に不活性であるべき
であり、そしてPAECの効果を増大または減少さ
せないものである。 PAECは所望により種々の量で、一般に10〜99
重量％でかかる組成物に添加することができる。 本発明を発展させて、本発明者等は拡散セルお
よび動物モデルを使用した。拡散セル法により経
皮吸収における活性剤／PAEC効果の質的評価が
得られた。動物モデルアカゲザル試験もまたJ.
Soc.、Cosmet.Chem.、30、297−307Sept.／
Cct.1979およびToxicol.Appl.Pharmacol.、32、
394−398、1975に示された如く人間のための受入
れ可能な薬理学的モデルを提供する。 実験例 拡散セル技術による生体外皮膚浸透研究 ラツトの充分な厚みの皮膚がミカエルの方法に
従う拡散セル法（AlchE Journal、21〔５〕、985
−996、1975）に使用された。ラツト皮膚は上流
および下流コンパートメント間に垂直な位置で拡
散セル中に置かれた。皮膚の露呈領域は大よそ
4.15cm²であつた。 その皮膚を250〜300ｇ重の雄アルビノラツトの
削毛した腹部から削り取り、そしてハサミで皮下
脂肪を注意深く除去した後普通の食塩水で洗滌し
た。 公知濃度の活性剤／PAEC溶液を、皮膚の上皮
側に露呈した、セルの上方コンパートメントに添
加し、正常食塩溶液を下方コンパートメントに置
いた。 浸透速度は30℃において熱安定なバスで調べ
た。適当な間隔をおいて、サンプルを下方コンパ
ートメントから回収し、次に標準分析法により活
性剤濃度を分析した。 別法として、フランツの制限投与技術〔Curr.
Probl.Dermatol.、Vol.7、P.58〜68（Karger、
Basel、1978）〕もまたラツト皮膚を拡散セル容
器中に水平に置き、皮膚の露呈領域が大よそ0.7
cm²で行なうことができる。 公知濃度の活性剤／PAEC溶液を上流コンパー
トメントに添加し、皮膚の上皮側を露呈し且つ普
通の食塩水を下流コンパートメントに添加した。 生成内アカゲザル実験 所望により、下記の如き生体内アカゲザル実験
もまた本発明のPAEC配合の効果を決定するため
に使用することができる。 10〜14Kg重の雄アカゲザルを対象として使用す
ることができる。サルの胸の適当な領域を薬剤適
用24時間前に削毛する。 PAECからなる薬剤処方を胸の一定領域に適用
する。サルが自分の胸に触るのを防ぐために、椅
子に縛りつける。 適用後、液サンプルを適当な間隔で採取する。
ヘパリン処理した血液を遠沈し、プラズマを除去
しそして分析するまで−20℃にて保存する。 プラズマ中のジアゼパムをアインガルスの
GLC法（J.Chromatog.、75、55−78、1973）に
従つて分析することができる。 以下本発明を実施例および実験例を参照して説
明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。 液体組成物を先ず成分Ａを成分Ｂと混合し次に
混合物中に活性剤を混合することにより調製す
る。成分Ｂが常温において固形であるか成分Ａと
均質的に混合しない場合に、成分ＡおよびＢの重
量基準でエチレングリコールモノブチルエーテル
20重量％を溶解補助剤として使用することができ
る。 さらに次の例において、下記の略称を使用す
る。 EtOH−エタノール MP−１−メチル−２−ピロリドン C₁₂OH−ドデカノール DMAc−ジメチルアセトアミド 他に指示がなければ、次の実施例の全てにおい
て活性剤はジアゼパムまたはメトクロプラミドヒ
ドロクロリドである。活性剤のフラツクスはμ
ｇ／cm²／８時間の条件で与えられる。成分Ａ＋成
分Ｂの容量に関して25容量％の成分Ａが活性剤の
2.5重量％と共に組成物で使用された。比較のた
めに、一定の例において溶媒単独およびアジユバ
ント単独の結果を挙げる。 実施例 １ 本実施例の結果（表１）は、飽和、不飽和、直
鎖、分枝および／または環状である成分Ａとして
の種々の脂肪族アルコールと配合した成分Ｂとし
てのピロリドンの使用を示す。また、比較とし
て、表１はMPまたはｎ−ドデカノール単独の使
用および本発明外の成分としての脂肪族アルコー
ル、オクタノールおよびシクロヘキシルエタノー
ルと配合したMPの使用を含んでいる。

【表】 ル
実施例 ２ ピロリドンおよび脂肪族アルコールの配合と共
にジアゼパム以外の活性剤を研究した。 プロプラノロール系は次の如く処方した。プロ
プラノロール10mgをＮ−メチル−２−ピロリドン
（総容量基準）中25容量％ドデカノール１mlに、
そして比較研究のためエチルアルコール１mlに溶
解した。 ８時間のフラツクス速度を表２に示す。

【表】 実施例 ３ この実施例は、実施例１に類似の方法で成分Ａ
としての種々の脂肪族アルコールと配合した成分
Ｂとしてアミドの使用を示している。 ８時間のフラツクス速度を表３に示す。

【表】 アセトアミド トラデカノール
実施例 ４ この実施例は溶媒として種々のピロリドンそし
てまた比較研究として１−ベンジル−２−ピロリ
ドンと配合したアジユバントとして１−ドデカノ
ールの使用を示している。活性剤としてメトクロ
プラミドHClを使用した。８時間のフラツクス速
度を表４に示す。

【表】 〓ピロリドン
実施例 ５ この実施例は１−ドデカノールと１−メチル−
２−ピロリドンとの配合についてメトクロプラミ
ド（遊離ベース）とこれのHCl塩との間の８時間
のフラツクス速度の比較を示す。結果を表５に示
す。

【表】 実施例 ６ 表６はMP中25％C₁₂OHによるフラツクスと比
較したMP中種々のアルコール25％を有するメト
クロプラミドHClの相対的フラツクスを示す。ま
た比較として、MP中25％C₁₂OHと比較したMP
中25％テトラエチレングリコールによる相対的フ
ラツクスを示す。

【表】 実施例 ７ 表７はMP中25％C₁₂OHによるフラツクスと比
較したMP中C₁₂OHの一層低い濃度について相対
的メトクロプラミドHClフラツクスを示す。

【表】 本発明が詳細に且つこれの特別な態様について
記載したけれども、種々の変更および修正を本発
明の精神および範囲を逸脱することなしに行ない
得ることは当業者には明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の成分Ａの少なくとも１種； 成分Ａ：10〜26個の炭素原子を有する脂肪族モ
   ノアルコールおよびその混合物、 次の成分Ｂの少なくとも１種； 成分Ｂ：一般式 （式中、R₅およびR₉は水素または１〜４個の炭
   素原子を有する低級アルキル基を表わす）で表わ
   されるピロリドンまたは一般式 （式中、R₈はメチル基、R₆およびR₇は１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル基を表わし、R₆、
   R₇およびR₈は総計で少なくとも３個の炭素原子
   を有する）で表わされる化合物、 からなり、成分ＡおよびＢは治療的に有効な速度
   の範囲内で経皮吸収を高めるのに有効な量で存在
   する混合物において、生理的活性剤を哺乳動物の
   皮膚に適用することからなる哺乳動物に生理的活
   性剤を経皮的に投与する方法。 ２ 成分Ａが12〜22個の炭素原子を有する脂肪族
   モノアルコールおよびその混合物から選択され、
   そして成分Ｂは式 （式中、R₁は１〜４個の炭素原子を有する低級
   アルキル基を表わし、R₉は水素または１〜４個
   の炭素原子を有する低級アルキル基を表わす）で
   表わされるピロリドン型化合物および一般式 （式中、R₂はメチル基、R₃およびR₄は３個まで
   の炭素原子を有するアルキル基であり、R₂、R₃
   およびR₄の炭素原子の総数は少なくとも３個で
   ある） で表わされるアミドからなる群から選択されるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。