DE1227617B - Penetrationsvermittler - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

A61k

Deutsche KL: 30 h-9/04

Nummer: 1227 617

Aktenzeichen: M 67224IV a/30 h

Anmeldetag: 20. Juli 1961

Auslegetag: 27. Oktober 1966

Die Erfindung betrifft Penetrationsvermittler, sie besteht darin, daß einwertige, primäre, gesättigte oder ungesättigte aliphatische cycloaliphatische oder aromatische Alkohole mit 4 bis 12 C-Atomen, wie Hexanol, Hexenol, Cyclohexanol, Benzylalkohol als Penetrationsvermittler für die äußerliche Applikation von Arznei- und anderen Wirkstoffen verwendet werden.

Penetrationsvermittler sollen einen oder mehrere Wirkstoffe in tiefe Schichten der Haut transportieren. In der Regel befördern sie den Wirkstoff schnell und sicher bis ins gefäßhaltige Corium und schaffen hierdurch die Möglichkeit zu einer Resorption, zur Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf.

Noch vor wenigen Jahrzehnten war die Auffassung weit verbreitet, daß die äußere' Haut des Warmblüters in der Richtung von außen nach innen völlig impermeabel sei. Obwohl wir heute wissen, daß sie ihre Schutzfunktion gegen chemische Einflüsse nicht lückenlos ausübt (aus Beispielen der Toxikologie sind ao medizinale Vergiftungen mit salicylsäurehaltigen Salben oder gewerbliche Intoxikationen mit Alkylphosphaten und anderen Kontaktinsektiziden bekannt), ist die Haut ziemlich undurchlässig, und so werden auch bei der bisher üblichen Applikation von Salben, Pudern, Gelees und Einreibemitteln immer nur sehr kleine Mengen aufgenommen. Die in solchen Zubereitungen enthaltenen kosmetischen oder anderen Wirkstoffe penneieren meistens nicht oder nur so langsam, daß es kaum möglich ist, in tiefen Schichten der Haut (einschließlich Corium und Subcutis) sichere Wirkungen zu erzielen: Der weitaus größte Teil der applizierten Menge dringt nur sehr oberflächlich in die sogenannten Poren (die aber sicher keine Eintrittspforten sind) ein, wird dort vielleicht emulgiert oder später wieder abgerieben oder abgewaschen. Zu einer sicheren Penetration der Epidermis (Aufnahme in die Haut) bzw. zu einer percutanen Resorption in den allgemeinen Kreislauf (Aufnahme durch die Haut) indessen kommt es nur ausnahmsweise und nur in kleinen Mengen. Ein Beweis für die sichere Penetration oder Resorption wird trotz gegenteiliger Behauptungen nur selten erbracht. Das Verhältnis zur applizierten Menge liegt meistens jenseits 1:1000.

Da die Penetration der Epidermis im allgemeinen somit entweder nicht oder nur sehr langsam erfolgt, wurde immer wieder versucht, die Einwirkungsdauer auf Tage oder gar Wochen auszudehnen. Ein Erfolg war diesen Bemühungen im allgemeinen nicht beschieden. Zahlreiche Vorrichtungen, die zu diesem Zweck bekanntgeworden sind, erschöpfen sich darin, Penetrationsvermittler

Anmelder:

Dr. med. Friedrich Meyer,

Hamburg-Wilhelmsburg, Schönenfelder Str. 20

Als Erfinder benannt:
Dr. med. Friedrich Meyer,
Hamburg-Wilhelmsburg

die äußerlich applizierte Zubereitung möglichst über lange Zeit am Ort der Einwirkung festzuhalten.

Allein hieraus geht aber schon hervor, daß die Penetrations- bzw. Resorptionsgeschwindigkeit nur sehr klein ist. Wie eingehende Untersuchungen ergeben haben, ist die Resorptionsgeschwindigkeit der üblichen Inhaltsstoffe von Salben, Gelees, Einreibemitteln und anderen flüssigen oder halbfesten Wirkstoffzubereitungen, sofern sie überhaupt nachweisbar ist, nur äußerst gering. Bevor meßbare Wirkstoffmengen aufgenommen werden, vergehen viele Stunden oder Tage.

Die bisher gebräuchlichen Vehikelsubstanzen, z. B. Glykole, Glycerin, Äthanol od. dgl., sind praktisch ausschließlich Lösungsmittel oder Lösungsvermittler. In bezug auf die Penetration bzw. Resorption verhalten sie sich indifferent. Ist ein Wirkstoff selbst percutan resorbierbar, wie z. B. einige Hormone, die Salicylsäure, Jod oder einige Nicotinsäureester, so mag dieses Vorgehen ausreichen, wenn eine lange Einwirkungsdauer (Tage) vertretbar ist. Dies ist aber nur ausnahmsweise der Fall. Die meisten kosmetischen und anderen Wirkstoffe sind percutan nicht oder praktisch nicht resorbierbar, vermögen somit auch die Penetration der Epidermis nicht allein zu vollbringen.

Im Schrifttum besteht einige Verwirrung über den Begriff der percutanen Resorption. Es ist daher erforderlich, zwischen Imbibition oberflächlicher Epithelschichten, Penetration der Epidermis und percutaner Resorption zu differenzieren. Die percutane Resorption beginnt erst nach der Penetration der Epidermis, denn die Aufnahme in den allgemeinen Kreislauf kann erst jenseits der gefäßfreien Epidermis: im gefäßhaltigen Corium erfolgen.

Es ist bekannt, daß Squalen und Squalan unter bestimmten Bedingungen die Haut zu permeieren vermögen. Hierbei handelt es sich um hochmoleku-

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lare Verbindungen mit 30 C-Atomen, die aber eine geringe Wirksamkeit besitzen. :.....:.■ .

Demgegenüber sind die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen um ein Mehrfaches wirksamer, sie vermögen Wirkstoffe mühelos und mit großer Geschwindigkeit in tiefe Schichten der Haut zu transportieren.

Durch das neue Verfahren wird ermöglicht,

a) die percutane Aufnahme an sich nicht jesorbierbarer Wirkstoffe zu vermitteln,

b) die percutane Aufnahme nur schwer oder langsam resorbierbarer Wirkstoffe entscheidend zu beschleunigen.

... Die Vorteile, welche, durch die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Alkohole als Penetrationsvermittler erzielt werden, bestehen darin, daß

1. die erforderliche Einwirkungsdauer sehr viel kürzer wird,

2. tiefere Schichten der Haut schnell und sicher erreicht werden,

3. die Penetrationsgeschwindigkeit in weiten Grenzen, variierbar ist und somit den jeweiligen Bedürfnissen mühelos angepaßt werden kann.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der angegebenen Penetrationsvermittler erfolgt die Penetration der Epidermis, und das Eindringen ins Corium, gegebenenfalls auch in die Subcutis und darunter gelegene Gewebe, die allerdings nicht mehr zur Haut gehören, in toto, d. h. Wirkstoff, Lösungsmittel und Penetrationsvermittler impenetrieren die Epidermis gemeinsam und ohne Selektion. Die Penetration der Epidermis erfolgt passiv und nicht als sogenannter aktiver Transport etwa vermittels irgendwelcher aktiver Zelleistungen.

Dieser dem Diffusionsgefälle folgende Transporteffekt war nicht voraussehbar. Die physikalischen Eigenschaften, die ihn" verursachen, sind bis heute nicht bekannt. Sicher ist aber, daß weder guteLipoidlöslichkeit noch geringe Viskosität noch sonst irgendeine Eigenschaft für die Penetrationsvermittlung allein verantwortlich, sind. Der an sich überraschende Effekt der transepidermalen Diffusion wird technisch dahingehend; ausgewertet, daß Wirkstoffe, auch kosmetische, in ;tiefe Schichten der Haut hinein- bzw. durch sie hindurchgebracht werden. - - ."

Diese Transportfunktion war ebenfalls nicht voraussehbar. Es hätte ebensogut sein können, daß der Wirkstoff, auch der echt gelöste (im Gegensatz zu dem in Salben u. dgl. »incorporierte«) auf der Hautoberfläche zurückbleibt, in den sogenannten Poren hängenbleibt oder adsorptiv in äußeren Schichten der Epidermis gebunden wird, ohne in tiefe Schichten der Haut, ins Gorium,.zu gelangen.
.. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der angegebenen Penetrationsvermittler kann die Penetrationsgeschwindigkeit der Wirkstoffe in die Haut durch, geeignete Wahl der Penetrationsvermittler oder durch Mischen mit einem Lösungsvermittler in weiten'Grenzen'variiert werden..-. Ist der Wirkstoff im Penetrationsvermittler. ausreichend löslich, so kann auf einen besonderen Lösungsvermittler selbstverständlich:verzichtet werden, wenn eine Steuerung der.'Resorptionsgeschwindigkeit nicht beabsichtigt ist.

· - - ■ , Beispiel 1 .

Der fluoreszierende Farbstoff' Rhodamin B als Modell für einen beliebigen Wirkstoff wird aus äthanolischer Lösungvon der intakten Haut des Warmblüters nicht aufgenommen. Wird neben Äthanol

ίο n-Hexanol verwendet, so läßt sich nach ein- bis zweistündigem Kontakt eine tiefe Penetration dadurch nachweisen, daß der im Fluoreszenzmikroskop direkt sichtbare Farbstoff in tiefe Schichten des Coriums gelangt ist. Die Geschwindigkeit „der .„Penetration nimmt mit steigendem Gehalt an n-Hexanol zu.

Beispiel 2

Rhodamin-B-Lösungen in n-Propanol sind ebenfalls nicht in der Lage, die Epidermis zu durchr dringen; sie führen lediglich zu einer Imbibition oberflächlicher Epithelschichten. Wird dagegen 4-Methyl-1-pentanol oder n-Hexenol als Penetrationsvermittler mit verwendet, so gelangt die Lösung in toto und ohne Selektion infolge intercellulärer Diffusion bis

ins Corium hinein. ......

Beispiels

Werden der im Fluoreszenzmikroskop leicht erkennbare Farbstoff Rhodamin B oder das im Lichtmikroskop verhältnismäßig gut sichtbare Fungizid Malachitgrün in einem zweiwertigen Alkohol gelöst, so dringen sie auch bei längerem Kontakt mit der äußeren Haut nur in oberflächliche Epithellagen ein (beginnende Imbibition), vermögen aber _: nicht bis zum stratum germinativum (Imbibition des Epithels) oder bis zum Corium (Penetration) vorzudringen. Wird einer solchen Lösung Cyclohexanol zugegeben, so werden die genannten Wirkstoffmodelle jenseits des Epithels, im Corium, deutlich sichtbar.

Beispiel 4

Benzylalkohol ist in der Lage, in Äthylglykol gelöstes Rhodamin B ins Corium zu befördern. Allerdings ist hierfür ein etwa 5O°/oiger Anteil erforderlieh, und die Penetration der Epidermis erfolgt langsamer als bei Verwendung des vorgenannten Penetrationsvermittlers. Die Untersuchungen beziehen sich auf eine Beobachtungsdauer von 4, 6 und 20 Stunden. .

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Die Verwendung von einwertigen, primären, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkoholen mit 4 bis 12 C-Atomen als Penetrationsvermittler für die äußerliche Applikation von Arznei- und anderen Wirkstoffen. : \_

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschriften Nr. 801 283, 870 323;
   Drug and Cosmetic Industry, März 1957, S. 376.

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