-
Verfahren zur Herstellung wäßriger, insbesondere konzentrierter wäßriger
Lösungen der Vitamine D2 und/oder D3
Es ist bereits bekannt, daß man zu wäßrigen
Lösungen von in Wasser unlöslichen Vitaminen, insbesondere der Vitamine A, D und
E, gelangen kann, wenn man Polyoxyäthylenäther mit langkettigen (I2 bis 22 C), aliphatischen
Alkoholen als Lösungsvermittler verwendet.
-
Auch lassen sich zum gleichen Zweck Komplexe, welche aus Fettsäureestern
mehrwertiger Alkohole und Ätnylenoxyd bestehen, verwenden. Als solche Verbindungen
sind beispielsweise erwähnt worden: Sorbitanmonolaurat- (äthylenoxyd)20, die analogen
Komplexe mit Palmitin- oder oelsäure sowie Propylenglykolmonostearat- (äthylenoxyd)
25 Im weiteren ist ein Verb wahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen der Vitamine
A und D mittels Fettsäureestern von Polyäthylenglykolen beschrieben worden. Als
Fettsäurekomponenten sind Palmitin-, Stearin-, 01-, Linol-, Arachin- und Margarinsäure
erwähnt.
-
Endlich ist die Herstellung von Kondensationsprodukten aus Äthylenoxyd
oder Polyglykoläthern und Fettsäuren bereits beschrieben worden - die Ricinolsäure
wird ebenfalls genannt -, welche wasserlöslich sind und ein gutes Netzvermögen besitzen.
Sie eignen sich als Dispergier- und Lösemittel für Fette, Ole, Harze, Wachse, Farbstoffe,
Ruß, Asphalt, Kohlenwasserstoffe u. dgl. sowie als Schutzkolloide, ferner auch als
Weichmachungsmittel für Textilien und können als Netz- und Emulgiermittel in der
kosmetischen, pharmazeuti-
sehen und in der Seifen- und Nahrungsmittelindustrie
Verwendung finden. In der letztgenannten Patentschrift sind keine Andeutungen dahingehend
enthalten, daß die dargestellten Fettsäureester von Polyäthylenglykolen sich für
die Herstellung von wäßrigen Lösungen von lipoi dlöslichen Vitaminen eignen.
-
Es wurde nun gefunden, daß mit Monoestern von Polyäthylenglykolen
mit langkettigen Oxyfettsäuren, insbesondere der Ricinolsäure, haltbare, klare,-
wäßrige Lösungen von lipoidlöslichen Vitaminen hergestellt werden können, gegebenenfalls
unter Zusatz von geringen Mengen eine oder mehrwertiger Alkohole oder Gemischen
derselben. aber raschenderweise lassen sich wäßrige Lösungen, insbesondere der Vitamine
D2 und D2, in Konzentrationen herstellen, welche alles bisher Bekannte bei weitem
übertreffen. Es liegt auf der Hand, daß solche hochkonzentrierte wäßrige Lösungen
für die medizinische Stoßtherapie mit D-Vitaminen von größter Bedeutung sind. Die
nachfolgend beschriebenen Lösungen sind hitzesterilisierbar und unbegrenzt halthar,
lassen sich intravenös und intramuskulär injizieren und werden auf beiden Wegen
äußerst schnell verwertet. Mit den in den oben zitierten Schriften erwähnten Lösungsvermittlern
sind die in den nachstehenden Beispielen beschriebienen Lösungen nicht herstellbar.
Überraschend ist im weiteren das ausgezeichnete Lösevermögen, werden doch auf I
Teil kristallinisches Vitamin D nur 6 Teile Netzmittel benötigt, was aus toxikologischen
Finden, insbesondere bei der intravenösen Applikation, von großer Bedeutung ist.
Es stellte sich zudem heraus, daß das Polyäthylenglykol-(4o)-monoricinoleat sich
im Vergleich mit den anderen in den erwähnten Schriften beschriebenen Lösungsvermittlern
im Tierversuch als am wenigsten toxisch erwies, was als ein weiterer Fortschritt
für die therapeutische Verwendung der Lösungen gewertet werden kann.
-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mindestens
ein lipoidlösliches Vitamin, nämlich D2 und/oder D3 enthaltenden, haltbaren, wäßrigen
Lösungen, die mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar sind, ohne Emulsionen zu geben,
und für therapeutische Zwecke Verwendung finden sollen. Das Verfahren besteht darin,
daß man das bzw. die Vitamine in einem Monoester eines Polyäthylenglvkols - enthaltend
30 bis 50 Moleküle Äthylenoxyd - mit einer langkettigen Oxyfettsäure löst und die
erhaltene Lösung nach Bedarf mit Wasser verdünnt.
-
Es zeigte sich, daß es mit den erfindungsgemäßen Lösungsvermittlern
möglich ist, haltbare, wäßrige Lösungen von lipoidlöslichen Vitaminen von solch
hohen Konzentrationen herzustellen, wie dies bisher nicht möglich war. Die erfindungsgemäß
zu verwendenden Polyäthylenglykolmonoricinoleate, bei denen die Äthylenoxydpolymerisate
aus 30 bis 50 Molekülen bestehen erwiesen sich als von erstaunlich geringer Toxizität,
was sich als weiterer Vorteil erwies, denn es lassen sich nun sehr konzentrierte
injizierbare Lösungen herstellen.
-
Es ergibt sich ohne weiteres, daß sich zahlreiche Kombinationen von
öl löslichen und gegebenenfalls wasserlöslichen Vitaminen, beispielsweise mit Vitaminen
C oder mit den Vitaminen der B-Gruppe, herstellen lassen; auch Zusätze von Salzen
sind möglich.
-
Im allgemeinen geht man so vor, daß das kristallinische Vitamin mit
dem Lösungsvermittler unter leichtem Erwärmen homogen gemischt wird.
-
Auf Zusatz von Wasser entsteht gewöhnlich eine vollständig klare,
wäßrige Lösung; zeigt diese noch einige Opaleszens, so klärt sie sich oft völlig,
wenn einige Tropfen eines cin- oder mehrwertigen aliphatischen oder aromatischen
Alkohols oder eines Gemisches solcher Alkohole zugesetzt werden.
-
Als geeignete Alkohole erwiesen sich Äthanol, Propanol, Isopropanol,
sek. Butylalkohol, Propylen- oder Butylenglykole, Benzylalkohol oder Mischungen
von diesen.
-
Die vorzügliche Wirkung der Lösungsvermittler gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt besonders in dem Umstand, daß man weit höhere Konzentrationen an
Vitaminen erhalten kann als mit den bisher bekannten Mitteln. Infolgedessen ist
es möglich, mit geringen Mengen der Lösung die gleichen Wirkungen zu erzielen, fiir
welche man früher wegen der geringen Konzentration der Lösungen sehr große Lösungsmengen
verwenden mußte. Die Lösungen mit geringem Vitamingehalt konnte man bisher parenteral
nicht verwenden, weil man, um die erforderliche Vitaminmenge dem Patienten zu vermitteln,
sehr große Lösungsmengen benötigte.
-
Solche großen Mengen an Lösungsvermittler wurden aber von den Patienten
nicht vertragen oder verursachten unangenehme Nebenwirkungen.
-
Das vorliegende Verfahren vermeidet diese Schwierigkeiten.
-
Die als Lösungsvermittler verwendeten Substanzen sind in der Literatur
bisher ausschließlich als Netzmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel beschrieben
und finden vor allem in der Textilindustrie Anwendung.
-
Mit der hochkonzentrierten wäßrigen Vitamin D-Lösung intramuskulär
ist ungefär der gleiche Effekt zu erzielen wie bei der peroralen Vitamin D-Gabe,
aber nur unter der Voraussetzung einer guten intestinalen Resorption. Mit der intramuskulären
Darreichung der hochkonzentrierten wäßrigen D-Lösung ist man also unabhängig von
möglichen intestinalen Resorptionsstörungen und von der Zuverlässigkeit des Patienten.
Auch bei diesem Applikationsweg ist eine genaue Dosierung gewährleistet.
-
Die hochkonzentrierte wäßrige D-Lösung kann auch peroral verabreicht
werden und wird hierbei in gleicher Weise vertragen wie die alkoholische hochkonzentrierte
Lösung. Der öligen Lösung peroral wird sie vorgezogen, weil hierbei keine Oeldyspepsie
zu befürchten ist.
-
Die hochkonzentrierte wäßrige D-Lösung kann demnach ohne irgendwelche
Risiken auf allen drei Applikationswegen peroral, intramuskulär und intravenös verabreicht
werden.
-
Die intravenöse Gabe der wäßrigen D-Lösung erlaubt ein genaues klinisch-experimentelles
Arbeiten. wie das besonders bei Clearance-Untersuchungen wesentlich ist.
-
Beispiel I 250 mg kristallinisches Vitamin D2 (Calciferol) werden
in I,5 g (Äthylenglykol) eo-monoricinoleat unter Umrühren und leichtem Erwärmen
aufgelöst.
-
Durch Zusatz einiger Tropfen Isobutylalkohol oder Benzylalkohol kann
die Auflösung erleichtert werden. Das erhaltene Konzentrat wird mit destilliertem,
sauerstofffreiem Wasser allmählich auf 10 cm3 verdünnt. Eine solche wäßrige Lösung
enthält nun pro cm3 I 000 ooo IE Vitamin D2 und ist sterilisiert haltbar. Sie kann
mit Wasser beliebig verdünnt werden, wobei weder eine Trübung noch eine Emulsionsbildung
eintritt, höchstens eine schwache Opaleszenz.
-
Beispiel 2 I50 mg kristallinisches Vitamin D3 werden in o, 8 g (Äthylenglykol)
40-monoricinoleat unter Umrühren und leichtem Erwärmen aufgelöst. Man verdünnt allmählich
unter Zusatz von destilliertem Wasser, das frei von Sauerstoff ist, und bringt auf
ein Volumen von 10 cm3. Die klare, farblose Lösung enthält 6oo ooo 1E Vitamin D3
pro cm3 und läßt sich, ohne daß Trübung eintritt, nach Wunsch weiter mit Wasser
verdünnen. Das Präparat ist unter Luftausschluß ohne Absinken des Vitamingehaltes
haltbar.