DE1210127B

DE1210127B - Verfahren zur Stabilisierung von lipophile Substanzen enthaltenden waessrigen Loesungen

Info

Publication number: DE1210127B
Application number: DEH53984A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Klaeui
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-11-01
Filing date: 1964-10-09
Publication date: 1966-02-03
Also published as: NL6412482A; GB1041890A; FR4084M; CH437995A; US3436459A; IL22301A; DK109224C; BE654925A; NL145764B; ES305555A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

A61k

Deutsche KL: 30 h-2/20

1210 127
H 53984IV a/30 h
9. Oktober 1964
3. Februar 1966

Die Herstellung wäßriger Lösungen von lipophilen Substanzen mit Hilfe von nichtionogenen Emulgatoren ist bekannt und vielfach in der Literatur beschrieben worden. Besonderes Interesse besitzen die nichtionogenen Emulgatoren auf pharmazeutischem Gebiet, da sie sich bis zu einem gewissen Grade dazu eignen, fettlösliche Vitamine, wie Vitamin A, D, E und K₁, zu solubilisieren, wodurch diese lipophilen Verbindungen einer breiteren Verwendung zugängüch werden. In diesem Zusammenhang ist auf die deutsche Patentschrift 970 772, auf Pharmazie, 11 (1956), S. 624, und auf Archiv der Pharmazie, 296 (1963), S. 145, hinzuweisen.

Ein zusätzlicher Vorteil der nichtionogenen Emulgatoren ist ihre Kompatibilität mit zahlreichen Wirk- und Hilfssubstanzen, welche in der pharmazeutischen Industrie und auf dem Lebensmittel- und Futtermittelsektor verwendet werden. Beispielsweise werden die nichtionogenen Emulgatoren im allgemeinen durch Änderung der Wasserstoffionenkonzentration, durch nicht zu hohe Zusätze von Salzen, wie Kochsalz und Natriumcarbonat, von Säuren, wie Zitronensäure, von Lösungsmitteln, wie Alkohol, Aceton und Hexan, von Polyolen, wie Saccharose, Glucose, Glycerin und Sorbit, in ihrer Wirksamkeit wenig beeinflußt.

In zahlreichen Fällen hat sich jedoch gezeigt, daß solche mit nichtionogenen Emulgatoren hergestellten Lösungen nur kurzzeitig oder überhaupt nicht verwendbar sind, da sie nicht über die notwendige physikalische Stabilität verfügen. Beispielsweise treten oft Zunahme der Opaleszenz oder Trübungen auf, wenn die Präparate Polyole, wie Zuckersirup, Invertzuckersirup, Sorbitsirup, Glucosesirup, Stärkesirup u. dgl., oder Salze, wie Natriumchlorid und Natriumcarbonat, in relativ hoher Konzentration enthalten. Ferner kann auch die Anwesenheit gewisser hydrophiler Kolloide (Verdickungsmittel), wie z. B. Methylcellulose, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Guar und Pectin, die Stabilität beeinträchtigen. Eine Zumischung wasserlöslicher Wirkstoffe, vor allem von Vitaminen, insbesondere zu den oben angeführten Sirupen, kann, je nach verwendeten Mengenverhältnissen, ebenfalls destabilisierend wirken. In allen diesen Lösungen tritt eine mehr oder weniger ausgeprägte Abschwächung der emulgierenden Wirkung der gebräuchlichen nichtionogenen Emulgatoren ein, deren graduelle Abstufung vom Gehalt an Polyolen abhängt. Besonders deutlich wird diese Abschwächung bei Polyolkonzentrationen von über 30%· Nach kürzerer oder längerer Lagerung, häufig schon bei der Herstellung, trennt sich die Lösung in Schichten, wobei meistens die lipophile Substanz mit einem großen Teil Verfahren zur Stabilisierung von lipophile
Substanzen enthaltenden wäßrigen Lösungen

Arrmeldei;:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Heinrich Kläui, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom !.November 1963 (13 426)

des nichtionogenen Emulgators aufrahmt. Diese Entmischung tritt besonders rasch und ausgeprägt bei höheren Temperaturen ein, wie sie beim Transport, bei Lagerung oder bei sonstigen Streßsituationen, wie z.B. bei zeitsparenden Haltbarkeitsversuchen, nicht zu vermeiden sind. Die Entmischung kann auch langsam vor sich gehen und führt dann zu einer stetig abnehmenden Homogenität des Produktes, so daß dessen praktische Anwendung in Frage gestellt oder vollkommen unmöglich gemacht wird.

Es wurde nun gefunden, daß durch Zusatz ionenaktiver Netzmittel die geschilderten Nachteile weitgehend eliminiert werden.

Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Stabilisierung wäßriger, nichtionische Emulgatoren als Lösungsvermittler und gegebenenfalls Polyole oder Hydrokolloide und/oder wasserlösliche Stoffe enthaltender wäßriger Lösungen von lipophilen Stoffen, besonders fettlöslichen Vitaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man ionenaktive Netzmittel, besonders das Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters oder Natriumlaurylsulfat als Stabilisator verwendet.

Im Vergleich zu den Produkten ohne ionenaktive Netzmittel besitzen diese Präparate eine wesentlich erhöhte Lagerungs- und Temperaturbeständigkeit. Das besonders durch den Gehalt an Polyolen bedingte

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Auftreten von Opaleszenz, Trübung oder Entmischung wird bis zu hohen Polyolkonzentrationen weitgehend unterbunden. Man erhält so Präparate, die einem großen Teil der Anforderungen der praktischen Verwertbarkeit gerecht werden.

Die Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Gewinnung klarer Lösungen von h'pophilen Stoffen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Präparat aus lipophilen Stoffen, nichtionogenem Emulgator und ionenaktivem Netzmittel mit einer wäßrigen Lösung von Polyalkoholen und/oder Hydrokolloiden vermischt. Die Konzentrationen an nichtionogenem Emulgator schwanken je nach Anwendung weit zwischen ungefähr 0,2 und 90 %, während die besonders vorteilhaften Konzentrationen an ionenaktivem Netzmittel zwischen etwa 0,01 und 2% liegen.

Besonders bevorzugte lipophile Substanzen sind fettlösliche Vitamine, wie A, D, E, K₁, dann lipophile Derivate wasserlöslicher Vitamine, wie z. B. Panthenolcetyläther, Pyridoxintripalmitat, sowie die Verbindungsklasse der Carotinoide. Weiter kommen in Betracht Aromaessenzen und Aromaöle sowie Öle, wie Ricinusöl usw.

Geeignete niehtionogene Emulgatoren sind Polyoxyäthylengruppen enthaltende Emulgatoren, wie z. B. polyoxäthyliertes Ricinusöl, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Polyoxyäthylenpolyoxypropylenäther.

Als ionenaktive Netzmittel werden kationenaktive, amphotere und insbesondere anionenaktive Netzmittel verwendet. Aus diesen drei Gruppen sind bevorzugt solche mit guter stabilisierender Wirkung, z. B. das Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters und der entsprechende Dihexylester, Natriumlaurylsulfat, Natriumisopfiopylnaphthalinsulfonat, glycocholsaures Natrium, taurocholsaures Natrium, Diäthanolaminpalmitat, polyoxyäthylenoctylphenolsulfonsäures Natrium, /5-Phenoxyäthyldimethyldodecylammoniumbromid, Trimethyldodecylammonium-methosulfat, Trimethyloctadecylammonium-methosulfat und das Natriumsalz von Fettsäurederivaten des !,ß-Diaza^-cyclopentens, ein amphoteres Netzmittel der Firma Miranol Chem. Corp., 227 Coit St., Irvington 11, N. J., USA. ■

Als Polyalkohole gelangen bevorzugt Zucker (Saccharose), Sorbit, Glucose, Invertzucker, Stärkesirup, Glycerin und als Hydrokolloide Methylcellulose, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Pectin und/oder Guar zur Verwendung.

Geeignete wasserlösliche Wirkstoffe sind wasserlösliche Vitamine, wie z. B. Ascorbinsäure, B₁, B₂, B₆ und Nicotinsäureamid.

Beispiel 1 Wasserfreies Konzentrat mit 200 000 IEA/g

14 g Vitamin A-Palmitat (mit 1,7 Mio. IEA/g), 2 g Natriumsalz des SuIf obernsteinsäuredioctyl-

esters und
84 g eines Kondensationsproduktes von Ricinusöl

mit Äthylenoxyd (Molgewicht etwa 2700) werden bei 6O⁰C gemischt.

Dieses Konzentrat kann mit polyalkoholhaltigen Lösungen verdünnt werden und weist gegenüber dem Konzentrat ohne den Zusatz des Natriumsalzes des Sulfobernsteinsäuredioctylesters eine bessere physikalische Stabilität, insbesondere eine bessere Wärmestabilität, auf.

55 . ... B ei spi el 2 ..
Wäßrige Konzentratlösung mit 100 000 IEA/g

7 g Vitamin A-Palmitat (enthaltend 1,7 Mio.

IEA/g),

15 g Glycerin, ..·.:. ..._.>.....-.
25 g Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls und

1 g Natriumsalz des SuIfobernsteinsäuredioctyl-

esters werden bei 50⁰C vermischt und mit
52 g destilliertem Wasser bei 70° C unter Rühren verdünnt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.

Wenn 10 g dieser Lösung mit 90 g Glycerin (90 Gewichtsprozent) verdünnt werden, resultiert eine klare Lösung. Die entsprechende Lösung ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters weist eine Trübung auf und entmischt sich schon bei einer geringen Erhöhung der Temperatur.

B eispiel 3
Vitamin Ε-Konzentrat mit 30% Vitamin E

33 g Tocopherolacetat,

2 g Natriumsalz des SuIf obernsteinsäuredioctyl-

esters und

65 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls werden bei 70° C vermischt.

Dieses Konzentrat eignet sich besonders zum Verdünnen mit Sirup. Wenn z. B. 300 mg desselben mit 10 ml einer Zuckerlösung (64 gewichtsprozentig) verdünnt werden, ergibt sich eine klare Lösung, während eine Lösung ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäureesters eine starke blaue Opaleszenz aufweist.

Beispiel 4
Vitamin A- + Vitamin C-Sirup

350 mg Vitamin A-Palmitat (mit 1,7 Mio IEA/g),
1,3 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls und
0,1 g Natriumsalz des Surfobernsteinsäuredioctyl-

esters werden bei 60°C gemischt und
9,6 g Wasser von 70⁰C langsam dazugerührt und nach dem Abkühlen mit

84 g eines Invertzuckersirupes (enthaltend 42% Invertzucker und 25% Saccharose), in welchem 5 g Ascorbinsäure vorher gelöst werden, gemischt.

Es resultiert ein praktisch klarer Sirup, während das gleiche Präparat ohne Zusatz des ionenaktiven Netzmittels trüb ist.

Beispiel 5
Multivitaminsirup

70 mg Vitamin A-Palmitat, (mit 1,7 Mio. IEA/g), 10 000 IE Vitamin D₃

0,5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,

0,1 g Natriumsalz des SuIf obernsteinsäuredioctyl-

esters werden gemischt und mit
10 ml Wasser bei 7O⁰C verrührt.

• 0,05 g Vitamin B₁HCl, 0,05 g Vitamin B₆HCl, 0,05 g Vitamin B₂-phosphat, 1,0 g Ascorbinsäure und 0,5 g

Nicotinsäureamid werden in 10 ml Wasser gelöst und mit der wäßrigen Lösung des Vitamins A und D₃ vermischt. Anschließend wird 1 g Methylcellulose mit einer Viskosität von rund 400OcP bei 2O⁰C, und 24 bis 27 °/o Methoxylgruppen enthaltend, in 20 ml H₂O gelöst und dazugegeben. Dann wird mit Invertzuckersirup auf 100 ml aufgefüllt.

Es ergibt sich ein physikalisch stabiler Sirup im Gegensatz zum Sirup ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters, bei welchem das Vitamin A mit der Zeit aufrahmt.

Beispiel 6
Vitamin K₁-LoSmIg

12 mg Vitamin K₁,

22 mg eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls,

10 mg Glycerin und

1 mg (β-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecylammoniumbromid werden bei 60⁰C gemischt und unter Rühren mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt.

Diese Lösung läßt sich während 20 Minuten bei 120⁰C sterilisieren und bleibt dabei homogen. Im Gegensatz dazu wird die Lösung ohne Zusatz eines ionenaktiven Netzmittels bereits bei einer Temperatur unter 100⁰C trübe und entmischt sich.

Beispiel 7
Vitamin K

12 mg Vitamin K₁,

22 mg eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls,

10 mg Glycerin und

1 mg Natriumlaurylsulfat werden bei 6O⁰C gemischt und unter Rühren mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt.

Diese Lösung läßt sich während 20 Minuten bei 12O⁰C sterilisieren und bleibt dabei homogen. Im Gegensatz dazu wird die Lösung ohne Zusatz eines ionenaktiven Netzmittels bereits bei einer Temperatur unter 100⁰C trübe und entmischt sich.

Beispiel 8
Vitamin Α-Sirup mit 50 000IEA/5 ml

10 mg Orangenöl,
mg Vitamin A-Palmitat (enthaltend 1,7 Mio.

IEA/g),
2,5 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ri-

cinusöls,

0,3 g Natriumsalz von Fettsäurederivaten des
l,3-Diaza-2-cyclopentens, ein amphoteres
Netzmittel der Firma Miranol Chem. Corp., 227 Coit St., Irvington 11, N. J., USA.,

1,5 g Glycerin werden bei 50⁰C vermischt und
6 g Wasser von 70⁰C dazugerührt.

Nachdem diese Lösung unter Rühren gekühlt ist, ao werden 90 g Invertzuckersirup (enthaltend 42 % Invertzucker und 25% Saccharose) dazugegeben.

Es resultiert eine klare Lösung, während die entsprechende Lösung ohne Zusatz eines Natriumsalzes von Fettsäurederivaten des 1,3-Diaza-2-cyclopentens eine Trübung aufweist und sich schon bei geringer Temperaturerhöhung entmischt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Stabilisierung wäßriger, nichtionische Emulgatoren als Lösungsvermittler und gegebenenfalls Polyole oder Hydrokolloide und/ oder wasserlösliche Stoffe enthaltender wäßriger Lösungen von lipophilen Stoffen, besonders fettlöslichen Vitaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man ionenaktive Netzmittel, besonders das Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters oder Natriumlaurylsulfat als Stabilisator verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 970 772;
Archiv der Pharmazie, 296, S. 145 bis 150, 1963;
Pharmazie, 1956, S. 624 bis 628.

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