AT255644B - Verfahren zur Gewinnung von lipophile Substanzen enthaltenden Präparaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Gewinnung von lipophile Substanzen enthaltenden Präparaten 
Die Herstellung wässeriger Lösungen von lipophilen Substanzen mit Hilfe von nicht ionogenen Emulgatoren ist bekannt und vielfach in der Literatur beschrieben worden (vgl.   z. B.   die brit. Patentschriften Nr. 831, 985 und   Nr. 692, 334 sowie   die USA-Patentschriften Nr. 2, 447, 475, Nr. 2, 953, 496 und Nr. 2, 694, 668). Besonderes Interesse besitzen die nicht ionogenen Emulgatoren auf pharmazeutischem Gebiet, da sie sich bis zu einem gewissen Grade dazu eignen, fettlösliche Vitamine, wie Vitamin A, D, E und Kl sowie Carotinoide zu solubilisieren, wodurch diese lipophilen Verbindungen einer breiteren Verwendung zugänglich werden. 



   Ein zusätzlicher Vorteil der nicht ionogenen Emulgatoren ist ihre Kompatibilität mit zahlreichen   Wirk- und   Hilfssubstanzen, welche in der pharmazeutischen Industrie und auf dem Lebensmittel- und Futtermittelsektor verwendet werden. Beispielsweise werden die nicht ionogenen Emulgatoren im allgemeinen durch Änderung der Wasserstoffionen-Konzentration, durch nicht zu hohe Zusätze von Salzen, wie Kochsalz und Natriumcarbonat, von Säuren, wie Zitronensäure, von Lösungsmitteln, wie Alkohol, Aceton und Hexan, von Polyolen, wie Saccharose, Glucose, Glycerin und Sorbit, in ihrer Wirksamkeit wenig beeinflusst. 



   In zahlreichen Fällen hat sich jedoch gezeigt, dass solche mit nicht   ionogenen Eumgatoren   hergestellten Lösungen nur kurzzeitig oder überhaupt nicht verwendbar sind, da sie nicht über die notwendige   physikalische Stabilität   verfügen. Beispielsweise treten oft Zunahme der Opaleszenz oder Trübungen auf, wenn die Präparate Polyole, wie Zuckersirup, Invertzuckersirup, Sorbitsirup, Glucosesirup, Stärkesirup u. dgl., oder Salze, wie Natriumchlorid und Natriumcarbonat, in relativ hoher Konzentration enthalten. 



  Ferner kann auch die Anwesenheit gewisser hydrophiler Kolloide (Verdickungsmittel), wie z. B. Methylcellulose, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Guar und Pectin, die Stabilität beeinträchtigen. Eine Zumischung wasserlöslicher Wirkstoffe, vor allem von Vitaminen, insbesondere zu den oben angeführten Sirupen, kann, je nach verwendeten Mengenverhältnissen, ebenfalls destabilisierend wirken. In allen diesen Lösungen tritt eine mehr oder weniger ausgeprägte Abschwächung der emulgierenden Wirkung der gebräuchlichen nicht ionogenen Emulgatoren ein, deren graduelle Abstufung vom Gehalt an Polyolen abhängt. Besonders deutlich wird diese Abschwächung bei Polyol-Konzentrationen von über 30%.

   Nach kürzerer oder längerer Lagerung, häufig schon bereits bei der Herstellung, trennt sich die Lösung in Schichten, wobei meistens die lipophile Substanz mit einem grossen Teil des nicht ionogenen Emulgators aufrahmt. Diese Entmischung tritt besonders rasch und ausgeprägt bei höheren Temperaturen ein, wie sie beim Transport, bei Lagerung oder bei sonstigen Stress-Situationen, wie   z. B.   bei zeitsparenden Haltbarkeitsversuchen, nicht zu vermeiden sind. Die Entmischung kann auch langsam vor sich gehen und führt dann zu einer stetig abnehmenden Homogenität des Produktes, so dass dessen praktische Anwendung in Frage gestellt oder vollkommen unmöglich gemacht wird. 



   Es wurde nun gefunden, dass durch Zusatz ionenaktiver Netzmittel die geschilderten Nachteile weitgehend eliminiert werden. 

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   Das Verfahren zur Herstellung eines Präparates, das fettlösliche Vitamine und/oder Carotinoide enthält, wobei nicht ionogene Emulgatoren, insbesondere Polyoxyäthylierungsprodukte des Rizinusöles oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat verwendet werden, und das beim Vermischen mit Wasser oder wässerigen Lösungen, die gegebenenfalls wasserlöslichen Vitamine sowie Polyalkohole, wie Glycerin, Rohrzucker, Invertzucker, Stärkesirup, Sorbit oder Glucose, und/oder Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Pectin oder Guar, enthalten können, eine klare Lösung ergibt, ist dadurch gekennzeichnet, dass anionen- oder kationenaktive und/oder gegebenenfalls amphotere (zwitterionige) Netzmittel zugesetzt werden. 



   Im Vergleich zu den Produkten ohne ionenaktive Netzmittel besitzen diese Präparate eine wesentlich erhöhte Lagerungs- und Temperaturbeständigkeit. Das besonders durch den Gehalt an Polyolen bedingte Auftreten von Opaleszenz, Trübung oder Entmischung wird bis zu hohen Polyol-Konzentrationen weitgehend unterbunden. Man erhält so Präparate, die einem grossen Teil der Anforderungen der praktischen Verwertbarkeit gerecht werden. 



   Die Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Gewinnung klarer Lösungen von fettlöslichen Vitaminen und/oder Carotinoiden und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Präparat aus   fettlösli-   chen Vitaminen und/oder Carotinoiden, nicht ionogenem Emulgator und ionenaktivem Netzmittel mit einer wässerigen Lösung von Polyalkoholen und/oder Hydrokolloiden vermischt. Die Konzentrationen an nicht ionogenem Emulgator schwanken je nach Anwendung weit zwischen ungefähr 0, 2 und   90%, wah-   rend die besonders vorteilhaften Konzentrationen an ionenaktivem Netzmittel zwischen zirka 0, 01 und 2% liegen. 



   Besonders bevorzugte Vitamine sind fettlösliche Vitamine, wie A, D, E, Kl, dann lipophile Derivate wasserlöslicher Vitamine, wie z.   B,   Panthenolcetyläther und Pyridoxintripalmitat. Aus der Verbindungsklasse der Carotinoide sind besonders bevorzugt   : a-undss-Carotin,   Lycopin, Canthaxanthin, Zeaxanthin,   ss-Apo-S'-carotinal   und Torulin. 



   Geeignete nicht ionogene Emulgatoren sind Polyoxyäthylengruppen enthaltende Emulgatoren, wie z. B. polyoxäthyliertes Rizinusöl,   Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Polyoxyäthylenpolyoxypropylen-   äther. 



   Als ionenaktive Netzmittel werden kationenaktive, amphotere und insbesondere anionenaktive Netzmittel verwendet. Aus diesen drei Gruppen sind bevorzugt solche mit guter stabilisierender Wirkung,   z. B.   das Natriumsalz des   Sulfobernsteinsäuredioctylesters   und der entsprechende di-Hexylester, Natriumlaurylsulfat, Natriumisopropylnaphthalinsulfonat, glycocholsaures Natrium, taurocholsaures Na- 
 EMI2.1 
 



     Trimethyl-octadecyl-227 Coit St., Irvington 11,   N. J., U. S. A. 



   Als Polyalkohole gelangen bevorzugt Zucker (Saccharose), Sorbit, Glucose, Invertzucker, Stärkesirup, Glycerin und als Hydrokolloide Methylcellulose, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Pectin und/oder Guar zur Verwendung. 



   Geeignete   wasserlösliche Wirkstoffe sind wasserlösliche Vitamine, wie z. B.   Ascorbinsäure,   B1'Bz'   Be und Nicotinsäureamid. 



   Beispiel   1 : WasserfreiesKonzentratmit200000 IEA/g :  
14 g Vitamin A-Palmitat (mit 1, 7 Mio IEA/g),
2 g Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters und
84 g eines Kondensationsproduktes von Rizinusöl mit Äthylenoxyd (Molgewicht zirka 2700) werden bei 600 gemischt. 



   Dieses Konzentrat kann mit polyalkoholhaltigen Lösungen verdünnt werden und weist gegenüber dem Konzentrat ohne den Zusatz des Natriumsalzes des   Sulfobernsteinsäuredioctylesters   eine bessere physikalische Stabilität, insbesondere eine bessere Wärmestabilität, auf. 



   Beispiel 2   : Wässerige Konzentratlösung   mit   100 000 IEA/g :  
7 g Vitamin A-Palmitat (enthaltend 1, 7 Mio IEA/g),
15 g Glycerin,
25 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Ricinusöls und
1 g Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters werden bei 500 vermischt und mit
52 g dest. Wasser bei 700 unter Rühren verdünnt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. 



   Wenn 10 g dieser Lösung mit 90 g Glycerin (90   Gew. -0/0)   verdünnt werden, resultiert eine klare Lösung. Die entsprechende Lösung ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters weist 

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 eine Trübung auf und entmischt sich schon bei einer geringen Erhöhung der Temperatur. 



   Beispiel3 :VitaminE-Konzentratmit30%VitaminE:
33 g Tocopherolacetat,
2 g Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters und
65 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Rizinusöl werden bei 700 vermischt. 



   Dieses Konzentrat eignet sich besonders zum Verdünnen mit Sirup. Wenn z. B. 300 mg desselben mit 10 ml einer Zuckerlösung (64   gew.-% ig) verdünnt   werden, ergibt sich eine klare Lösung, während eine Lösung ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäureesters eine starke blaue Opaleszenz aufweist. 



   Beispiel 4 : Vitamin   A-+   Vitamin C-Sirup :
350 mg Vitamin A-Palmitat (mit 1, 7 Mio IEA/g),
1, 3 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Rizinusöls und
0, 1 g Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters werden bei 600 gemischt und
9, 6 g Wasser von 700 langsam dazugerührt und nach dem Abkühlen mit
84 g eines Invertzuckersirups (enthaltens   42%   Invertzucker und 25% Saccharose), in welchem 5 g Ascorbinsäure vorher gelöst werden, gemischt. 



   Es resultiert ein praktisch klarer Sirup, während das gleiche Präparat ohne Zusatz des ionenaktiven Netzmittels trüb ist. 



    Beispiel 5 : Multivitamin-Sirup :   
70 mg Vitamin A-Palmitat (mit 1, 7 Mio IEA/g),
10000 IE Vitamin   Dg,  
0, 5 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,   0, 1   g Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters werden gemischt und mit
10 ml Wasser bei 700   verrührt.   



    0, 05g Vit. B . HCl, 0, 05g Vit. Bg. HCl,   
0,05gVit. B2-phosphat,   1, 0   g Ascorbinsäure und 
 EMI3.1 
 amins A und   Dg   vermischt. Anschliessend wird 1 g Methocel 4000 CPS/70 HG in 20 ml
H20 gelöst und dazugegeben. Dann wird mit Invertzuckersirup auf 100 ml aufgefüllt. 



   Es ergibt sich ein physikalisch stabiler Sirup, im Gegensatz zum Sirup ohne Zusatz von Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters, bei welchem das Vitamin A mit der Zeit aufrahmt. 



   Beispiel 6 : Vitamin   K1Lösung :  
12 mg Vitamin   K,  
22 mg eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Rizinusöls,
10 mg Glycerin und
1 mgss-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecylammoniumbromid werden bei 600 gemischt und un- ter Rühren mit Wasser auf 1 ml aufgefüllt. 



   Diese Lösung lässt sich während 20 min bei 1200 sterilisieren und bleibt dabei homogen. Im Gegensatz dazu wird die Lösung ohne Zusatz eines ionenaktiven Netzmittels bereits bei einer Temperatur unter 1000 trübe und entmischt sich. 



   Beispiel 7 : Vitamin   Kl-Lösung :  
12   mg Vitamin K.,  
22 mg eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Rizinusöls,
10 mg Glycerin und
1 mg Na-laurylsulfat werden bei 600 gemischt und unter Rühren mit Wasser auf 1ml aufge- füllt. 



   Diese Lösung lässt sich während 20 min bei 1200 sterilisieren und bleibt dabei homogen. Im Gegensatz dazu wird die Lösung ohne Zusatz eines ionenaktiven Netzmittels bereits bei einer Temperatur unter 1000 trübe und entmischt sich. 



   Beispiel 8 : Vitamin A-Sirup mit 50000 IEA/5   ml :  
10 mg Orangenöl,
600 mg Vitamin A-Palmitat (enthaltend 1, 7 Mio IEA/g),
2,5 g eines Polyoxyäthylierungsproduktes des Rizinusöls,   0, 3   g eines amphoteren Netzmittels der Firma Miranol Chem. Corp., 227 Coit St.,   Irvington 11,   N. J., U. S. A., mit der Bezeichnung Miranol CS und 

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1, 5 g Glycerin werden bei 500 vermischt und
6 g Wasser von 700   dazugertihrt. Nachdem   diese Lösung unter Rühren gekühlt ist, werden
90 g Invertzuckersirup (enthaltend   421o   Invertzucker und   25%   Saccharose) dazugegeben. 



   Es resultiert eine klare Lösung, während die entsprechende Lösung ohne Zusatz von Miranol   CS   konz. eine Trübung aufweist und sich schon bei geringer Temperaturerhöhung entmischt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung eines Präparates, das fettlösliche Vitamine und/oder Carotinoide enthält, wobei nicht ionogene Emulgatoren, insbesondere Polyoxyäthylierungsprodukte des Rizinusöls oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat verwendet werden, und das beim Vermischen mit Wasser oder wässerigen Lösungen, die gegebenenfalls wasserlösliche Vitamine sowie Polyalkohole, wie Glycerin, Rohrzucker, Invertzucker, Stärkesirup, Sorbit oder Glucose und/oder Hydrokolloide, wie Methylcellulose, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Pectin oder   Guar, enthalten können, eine klare Lösung   ergibt, dadurch gekennzeichnet, dass anionen- oder kationenaktive und/oder gegebenenfalls amphotere (zwitterionige) Netzmittel zugesetzt werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanVitaminA-Palmitat EMI4.1 Netzmittel aliphatische Sulfate und/oder Sulfonate verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als ionenaktives Netzmittel das Natriumsalz des Sulfobernsteinsäuredioctylesters und/oder Natriumlaurylsulfat verwendet.