DE69824326T2 - Pharmazeutische Emulsion enthaltend Sorbinsäure, Na-EDTA und Borsäure - Google Patents

Pharmazeutische Emulsion enthaltend Sorbinsäure, Na-EDTA und Borsäure Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Emulsion, die Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Natriumedetat, Borsäure, einen aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und bei niedriger Konzentration eine überlegene Konservierungswirkung zeigt, die sicher an Menschen verabreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zum Konservieren einer Emulsion, das das Zufügen von Sorbinsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, Natriumedetat und Borsäure zu der Emulsion umfaßt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Beim Formulieren eines Wirkstoffs als Augentropfen, Nasentropfen oder Ohrentropfen wird ein Konservierungsmittel zugesetzt, um eine sekundäre Verunreinigung mit in der Luft, Tränenflüssigkeit, dem Nasengang, äußeren Gehörgang und dergleichen vorhandenen Mikroorganismen auszuschließen. Dasselbe trifft auf eine Emulsion zu. So werden p-Oxybenzoat, Benzalkoniumchlorid und dergleichen im allgemeinen als Konservierungsmittel beim Formulieren eines Wirkstoffs als Emulsion zugesetzt. Derartige herkömmliche Konservierungsmittel können jedoch keine Emulsion, insbesondere eine Emulsion des Öl-in-Wasser-Typs (o/w-Typ) mit einer ausreichenden Konservierungswirkung liefern. Wenn außerdem ein Dispersionsmedium einen verhältnismäßig hohen pH aufweist, neigen Mikroorganismen dazu, sich zu vermehren, was die Konservierungswirkung weiter verringert. Nichtsdestotrotz ist eine erhöhte Menge eines Konservierungsmittels zu einer höheren Konservierungswirkung mit möglichen Nebenwirkungen wie etwa größerer Reizung usw. des lebenden Körpers aufgrund einer hohen Konzentration des Konservierungsmittels verbunden.
  • Es besteht somit eine Zwangslage, entweder ein Konservierungsmittel in hoher Konzentration zuzusetzen, um die Konservierungswirkung zu erhöhen oder die Zusatzmenge zu beschränken, um durch die hohe Konzentration des Konservierungsmittels verursachte Nebenwirkungen zu vermeiden, wenn ein Wirkstoff zu einer Emulsion formuliert wird. Die JP-08 133 967 und EP-A-0 572 190 offenbaren Augentropfen in Form einer weißen, emulgierten Flüssigkeit, die ein Sorbat und Natriumedetat umfaßt. Die RD-353036A offenbart eine Kontaktlinsenspülzubereitung, die EDTA.Na2, Kaliumsorbat und 1–3% Borsäure umfaßt. Die US-4 188 373 offenbart einen pharmazeutischen Träger, der Sorbinsäure, Dinatriumedetat und Natriumborat umfaßt. Daher wird die Entwicklung eines Konservierungsmittels gefordert, das einer Emulsion bei niedriger Konzentration ein überlegenes Konservierungsvermögen verleihen kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb das Bereitstellen einer Verbindung, die einer Emulsion, insbesondere einer Emulsion des Öl-in-Wasser-Typs (o/w-Typ), unter anderem einer Emulsion des Öl-in-Wasser-Typs, die ein Dispersionsmedium mit einem hohen pH umfaßt, selbst dann, wenn sie in niedriger Konzentration zugesetzt wird, ein überlegenes Konservierungsvermögen verleihen kann und eines Konservierungsmittels für eine die Verbindung enthaltende Emulsion.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer Emulsion, insbesondere einer Emulsion für Augentropfen, Nasentropfen und Ohrentropfen, die die Verbindung oder das Konservierungsmittel enthält, die eine überlegene Konservierungswirkung aufweist und die sicher an Menschen verabreicht werden kann.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Emulsion, die ein Sorbinsäure oder ein pharmazeutisches Salz davon enthaltendes Konservierungsmittel, Natriumedetat und Borsäure zusammen mit einem aktiven Bestandteil und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält oder eine Emulsion bereit, die ein Sorbinsäure oder ein pharmazeutisches Salz davon enthaltendes Konservierungsmittel, Natriumedetat und Borsäure zusammen mit einem aktiven Bestandteil und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, wobei die vorstehend angeführte Emulsion Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von 0,001–5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01–1 Gew./Vol.-%, Natriumedetat in einer Konzentration von 0,001–0,2 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,005–0,1 Gew./Vol.-%, und Borsäure in einer Konzentration von 0,001–10 Gew./Vol.-%, insbesondere 0,01–5 Gew./Vol.-% enthält und weiter die vorstehende Emulsion, die in der Dosierungsform von Augentropfen, Nasentropfen oder Ohrentropfen vorliegt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Konservierungsverfahren für eine Emulsion bereit, das das Zufügen von Sorbinsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, Natriumedetat und Borsäure zu einer Emulsion in pharmazeutisch annehmbaren und wirksamen Konzentrationen zur Konservierung der Emulsion, insbesondere Sorbinsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer Konzentration von 0,001–5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01–1 Gew./Vol.-%, Natriumedetat in einer Konzentration von 0,001–0,2 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,005–0,1 Gew./Vol.-%, und Borsäure in einer Konzentration von 0,001–10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01–5 Gew./Vol.-% umfasst. Die vorliegende Erfindung ist ein Konservierungsverfahren für die vorstehend angeführte Emulsion in der Dosierungsform von Augentropfen, Nasentropfen oder Ohrentropfen.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäße Emulsion umfaßt Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Natriumedetat, Borsäure, einen aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Das pharmazeutisch annehmbare Salz der in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Sorbinsäure wird durch Alkalimetallsalze wie etwa Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze wie etwa Calcium und Magnesium und dergleichen veranschaulicht.
  • Die Konzentration der Sorbinsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist 0,001–5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01–1 Gew./Vol.-%. Die Konzentration von Natriumedetat ist 0,001–0,2 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,005–0,1 Gew./Vol.-% und die von Borsäure ist 0,001–10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01–5 Gew./Vol.-%.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung ist in ihrer Verwendung nicht besonders eingeschränkt. Sie ist zum Beispiel eine therapeutisch brauchbare Emulsion. Der Wirkstoff, der der aktive Bestandteil sein soll, ist nicht besonders eingeschränkt und wird durch verschiedene Wirkstoffe wie etwa steroidale entzündungshemmende Mittel, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Antibiotika, antivi rale Mittel, lipidlösliche Vitamine und dergleichen und Kombinationen davon veranschaulicht.
  • Obschon der Gehalt des aktiven Bestandteils der erfindungsgemäßen Emulsion in Abhängigkeit von der Art des enthaltenen Wirkstoffs schwankt, ist dessen Konzentration, wenn die erfindungsgemäße Emulsion ein steroidales entzündungshemmendes Mittel als aktiven Bestandteil enthält, etwa 0,001–5 Gew./Vol.-%, vorzugsweise etwa 0,005–1 Gew./Vol.-% und bevorzugter etwa 0,01–0,5 Gew./Vol.-%.
  • Das in der erfindungsgemäßen Emulsion enthaltene Öl ist vorzugsweise wenig toxisch und weniger stimulierend und insbesondere auf das Auge, die Nase, das Ohr und dergleichen anwendbar. Beispiele davon schließen Rizinusöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, Ölsäure und dergleichen ein.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann ein nicht-ionisches Tensid als Emulgator zum Erhöhen der Stabilität während der Emulgierung enthalten. Beispiele des nicht-ionischen Tensids schließen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat und dergleichen), Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60, Sorbitanfettsäureester (z. B. Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat und dergleichen), Polyoxyethylenalkylether (z. B. Polyoxyethylenlaurylether und dergleichen), Polyoxyethylenfettsäureester (z. B. Polyoxyethylenmonostearat und dergleichen) und dergleichen ein.
  • Ein Puffermittel kann der Emulsion der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden. Beispiele des Puffermittels schließen ein Acetat wie etwa Natriumacetat, ein Phosphat wie etwa Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat, ein Aminosäuresalz wie etwa ε-Aminocapronsäure und Natriumglutamat, Borsäure und ein Salz davon, Citronensäure und ein Salz davon und dergleichen ein.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann ein Isotoniemittel enthalten. Beispiele des Isotoniemittels schließen Natriumchlorid, Glycerin, Glucose, Mannit, Sorbit und dergleichen ein.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann auch verschiedene Additive wie etwa einen Stabilisator, ein Antioxidans, Chelatisierungsmittel, pH-Einstellmittel, Verdicker und dergleichen enthalten. Beispiele des Antioxidans schließen Ascorbinsäure und ein Salz davon, Tocopherol, Natriumthiosulfat, Natriumbisulfit, Brenztraubensäure und ein Salz davon und dergleichen ein. Beispiele des Chelatisierungsmittels schließen Natriumedetat, Citronensäure und ein Salz davon und dergleichen ein. Das pH-Einstellmittel wird durch Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, wäßrigen Ammoniak und dergleichen veranschaulicht. Der pH der erfindungsgemäßen Emulsion ist vorzugsweise 2,5–8,5.
  • Die dispergierten Teilchen der Emulsion der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 5–0,0001 μm, bevorzugter 1–0,001 μm auf.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Genauer werden Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Natriumedetat und Borsäure und der aktive Bestandteil in Wasser oder einem wäßrigen Lösungsmittel gelöst, falls der aktive Bestandteil wasserlöslich ist. Eine ölige Phase wird getrennt hergestellt (wenn der aktive Bestandteil lipidlöslich ist, wird er in dieser öligen Phase gelöst) und mit der vorstehend hergestellten wässrigen Phase emulgiert. Erforderlichenfalls können der wäßrigen Phase und/oder öligen Phase ein Emulgator und andere Additive zugesetzt werden.
  • Genauer werden in dem Fall einer Emulsion des Öl-in-Wasser-Typs zum Beispiel Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Natriumedetat und Borsäure und weiter das vorstehend angeführte Additiv und der Emulgator in Wasser gelöst und dessen pH wird mit einem pH-Einstellmittel auf 2,5–8,5 eingestellt. Zur homogenen Emulgierung kann ein bekanntes Mittel wie etwa ein Mischer, Homogenisator, Mikrofluidizer, Hochdruckhomogenisator und dergleichen verwendet werden.
  • Wahlweise kann die erfindungsgemäße Emulsion durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Ein Emulgator und ein anderes Additiv werden nach Bedarf dem im Voraus hergestellten erfindungsgemäßen Konservierungsmittel für die Emulsion zugefügt, das Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Natriumedetat und Borsäure umfassen kann. Wenn der aktive Bestandteil wasserlöslich ist, wird er in dem Gemisch unter Ergeben einer wäßrigen Phase gelöst. Getrennt werden der Emulgator und ein anderes Additiv nach Bedarf einem Öl zugefügt und wenn der aktive Bestandteil lipidlöslich ist, wird er in dem Öl unter Ergeben einer öligen Phase gelöst. Anschließend werden die wäßrige Phase und ölige Phase durch ein bekanntes Verfahren emulgiert.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise als Emulsion zur örtlichen Verabreichung an das Auge, die Nase oder das Ohr verwendet. Genauer wird sie als Dosierungsform zum Einträufeln in das Auge, die Nase oder das Ohr formuliert.
  • Die Emulsion der vorliegenden Erfindung zeigt eine hohe Konservierungseigenschaft, die dem darin enthaltenen Konservierungsmittel zuzuschreiben ist, das selbst bei niedriger Konzentration eine überlegene Konservierungswirkung auszuüben vermag und auf diese Weise mit äußerst geringen, durch das Konservierungsmittel verursachten Nebenwirkungen verbunden ist. Emulsionen mit einem pH von mindestens 6,0 werden konserviert.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele und Versuchsbeispiele, die nicht als die Erfindung einschränkend aufgefaßt werden sollten, genauer beschrieben. Vergleichsbeispiel 1
    (in 100 ml)
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Sorbinsäure 0,1 g
    Natriumhydroxid geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Das sterile, gereinigte Wasser wurde auf etwa 70°C erhitzt und Polysorbat 80, konz. Glycerin, Natriumacetat und Sorbinsäure wurde zum Lösen zugefügt. Der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 5,0 eingestellt. Unter Rühren dieser Lösung in einem Homomischer wurde auf etwa 70°C erhitztes Rizinusöl unter Ergeben einer rohen Emulsion zugesetzt. Die Teilchen in der rohen Emulsion wurden in einem Mikrofluidizer fein verteilt und die sich daraus ergebende Emulsion wird durch Filtration unter Ergeben einer feinen Emulsion sterilisiert. Beispiel 1
    (in 100 ml)
    Retinolpalmitat 100 000 IE
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,0 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Borsäure 0,5 g
    Sorbinsäure 0,1 g
    Natriumedetat 0,05 g
    Natriumhydroxid geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 6,0)
  • Das sterile, gereinigte Wasser wurde auf etwa 70°C erhitzt und Polysorbat 80, konz. Glycerin, Natriumacetat, Sorbinsäure, Borsäure und Natriumedetat wurde zum Lösen zugefügt. Der pH wurde unter Ergeben eines wäßrigen Phasengemisches mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt. Getrennt wurde Rizinusöl auf etwa 70°C erhitzt und Retinolpalmitat wurde zugefügt und unter Ergeben einer öligen Phase gelöst. Unter Rühren des auf etwa 70°C erhitzten wäßrigen Phasengemisches in einem Homomischer wurde die ölige Phase unter Ergeben einer rohen Emulsion auf etwa 70°C erhitzt. Die Teilchen in der rohen Emulsion wurden in einem Mikrofluidizer fein verteilt und die sich daraus ergebende Emulsion wird unter Ergeben einer feinen Emulsion durch Filtration sterilisiert. Vergleichsbeispiel 2
    (in 100 ml)
    Tocopherolacetat 0,01 g
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,2 g
    ε-Aminocapronsäure 0,05 g
    Sorbinsäure 0,2 g
    Salzsäure geeignete Menge
    steriles gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Das sterile gereinigte Wasser wurde auf etwa 70°C erhitzt und Polysorbat 80, konz. Glycerin, ε-Aminocapronsäure und Sorbinsäure wurden zum Lösen zugefügt. Der pH wurde mit Salzsäure unter Ergeben eines wäßrigen Phasengemisches auf pH 5,0 eingestellt. Getrennt wurde Rizinusöl auf etwa 70°C erhitzt und Tocopherolacetat wurde zugefügt und unter Ergeben einer öligen Phase gelöst. Unter Rühren des auf etwa 70°C erhitzten wäßrigen Phasengemisches in einem Homomischer wurde die auf etwa 70°C erhitzte ölige Phase unter Ergeben einer rohen Emulsion zugefügt. Die Teilchen in der rohen Emulsion wurden in einem Mikrofluidizer fein verteilt und die sich daraus ergebende Emulsion wird unter Ergeben einer feinen Emulsion durch Filtration sterilisiert. Beispiel 2
    (in 100 ml)
    Pirenoxin 0,005 g
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Borsäure 0,1 g
    Sorbinsäure 0,1 g
    Natriumedetat 0,05 g
    Natriumhydroxid geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 3,0)
  • Das sterile, gereinigte Wasser wurde auf etwa 70°C erhitzt und Polysorbat 80, konz. Glycerin, Natriumacetat, Sorbinsäure, Borsäure und Natriumedetat wurden zum Lösen zugefügt. Der pH wurde mit Natriumhydroxid unter Ergeben eines wäßrigen Phasengemisches auf 3,0 eingestellt. Getrennt wurde Rizinusöl auf etwa 70°C erhitzt und Pirenoxin wurde zugefügt und unter Ergeben einer öligen Phase gelöst. Unter Rühren des auf etwa 70°C erhitzten wäßrigen Phasengemisches in einem Homomischer wurde die auf etwa 70°C erhitzte ölige Phase unter Ergeben einer rohen Emulsion zugefügt. Die Teilchen in der rohen Emulsion wurden in einem Mikrofluidizer fein verteilt und die sich daraus ergebende Emulsion wird unter Ergeben einer feinen Emulsion durch Filtration sterilisiert. Vergleichsbeispiel 3
    (in 100 ml)
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Benzalkoniumchlorid 0,005 g
    Salzsäure geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß Benzalkoniumchlorid anstatt Sorbinsäure verwendet wurde und der pH mit Salzsäure anstatt mit Natriumhydroxid eingestellt wurde, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten. Vergleichsbeispiel 4
    (in 100 ml)
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Chlorhexidingluconat 0,005 g
    Salzsäure geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß Chlorhexidingluconat anstatt Sorbinsäure verwendet wurde und der pH mit Salzsäure anstatt mit Natriumhydroxid eingestellt wurde, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten. Vergleichsbeispiel 5
    (in 100 ml)
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,01 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,026 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g
    Salzsäure geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat anstatt Sorbinsäure verwendet wurde und der pH mit Salzsäure anstatt mit Natriumhydroxid eingestellt wurde, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten.
  • Versuchsbeispiel 1: Test der Konservierungswirkung (1)
  • Die Konservierungswirkung der Emulsionen der vorstehend angeführten Vergleichsbeispiele 1 und 3–5 wurde gemäß der Pharmakopöe der Vereinigten Staa ten (U.S. P.) 231, <51> ANTIMICROBIAL PRESERVATIVES-EFFECTIVENESS, getestet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 – Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 1 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 1)
    Figure 00110001
    • Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
    Tabelle 2 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 3)
    Figure 00110002
    Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
    Tabelle 3 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 4)
    Figure 00120001
    Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
    Tabelle 4 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 5)
    Figure 00120002
    Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Bakterien in 2 Wochen nur in der Emulsion mit der Formulierung des Vergleichsbeispiels 1, die Sorbinsäure enthielt, ausgerottet waren und keine Vermehrung von Pilzen beobachtet wurde, was auf diese Weise die gegenüber der U.S. P. bestätigte, überlegene Konservierungswirkung zeigt. Beispiel 2
    (in 100 ml)
    Rizinusöl 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,2 g
    Natriumacetat 0,05 g
    Borsäure 0,1 g
    Sorbinsäure 0,1 g
    Natriumedetat 0,2 g
    Natriumhydroxid geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 6,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß Natriumedetat und Borsäure zusammen mit Sorbinsäure verwendet wurden, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten.
  • Versuchsbeispiel 2: Test der Konservierungswirkung (2)
  • Auf dieselbe Weise wie in Versuchsbeispiel 1 wurde die Konservierungswirkung bezüglich der Formulierung des vorstehend angeführten Beispiels 2 getestet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Beispiels 2)
    Figure 00140001
    • Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
  • Wie aus Tabelle 5 offensichtlich ist, wurden die Bakterien in 2 Wochen in der Emulsion mit der Formulierung des Beispiels 2, die Sorbinsäure, Borsäure und Natriumedetat einschließt, ausgerottet und es wurde keine Vermehrung von Pilzen beobachtet, wodurch auf diese Weise die überlegene Konservierungswirkung gegenüber der U.S. P. bestätigt wurde. Vergleichsbeispiel 6
    (in 100 ml)
    mittelkettiges Fettsäuretriglycerid 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,05 g
    Sorbinsäure 0,1 g
    Natriumhydroxid geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid anstatt Rizinusöl verwendet wurde, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten. Vergleichsbeispiel 7
    (in 100 ml)
    mittelkettiges Fettsäuretriglycerid 5,0 g
    Polysorbat 80 4,0 g
    konz. Glycerin 2,6 g
    Natriumacetat 0,05 g
    Benzalkoniumchlorid 0,005 g
    Salzsäure geeignete Menge
    steriles, gereinigtes Wasser geeignete Menge
    (pH 5,0)
  • Auf dieselbe Weise wie im Vergleichsbeispiel 3, außer daß ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid anstatt Rizinusöl verwendet wurde, wurde eine feine Emulsion mit der vorstehend angeführten Formulierung erhalten.
  • Versuchsbeispiel 3: Test der Konservierungswirkung (3)
  • Auf dieselbe Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 wurde die Konservierungswirkung bezüglich der Emulsionen mit den Formulierungen der vorstehend angeführten Vergleichsbeispiele 6 und 7 getestet.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 und Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 6 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 6)
    Figure 00150001
    • Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
    Tabelle 7 Antimikrobielle Konservierungsmittel – Wirksamkeit (Emulsion des Vergleichsbeispiels 7)
    Figure 00160001
    Einheit
    log CFU/ml
    n. d.
    nicht nachgewiesen
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Bakterien in 1 Woche in der Emulsion mit der Formulierung des Vergleichsbeispiels 6, die Sorbinsäure und ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid als Öl einschloß, ausgerottet waren und keine Vermehrung von Pilzen beobachtet wurde, wodurch auf diese Weise die überlegene Konservierungswirkung gegenüber der U.S. P. bestätigt wurde.
  • Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Anmeldung Nr. 46548/1997.

Claims (8)

  1. Emulsion umfassend Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Natriumedetat, Borsäure, einen aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  2. Emulsion des Anspruchs 1, wobei die Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von 0,001–5 Gew./Vol.-% enthalten ist, das Natriumedetat in einer Konzentration von 0,001–0,2 Gew./Vol.-% enthalten ist und die Borsäure in einer Konzentration von 0,001–10 Gew./Vol.-% enthalten ist.
  3. Emulsion des Anspruchs 1, wobei die Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von 0,01–1 Gew./Vol.-% enthalten ist, das Natriumedetat in einer Konzentration von 0,005–0,1 Gew./Vol.-% enthalten ist und die Borsäure in einer Konzentration von 0,01–5 Gew./Vol.-% enthalten ist.
  4. Emulsion eines der Ansprüche 1–3, wobei die Emulsion in der Dosierungsform als Augentropfen, Nasentropfen oder Ohrentropfen vorliegt.
  5. Verfahren zum Konservieren einer Emulsion, das das Zusetzen von Sorbinsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, Natriumedetat und Borsäure in pharmazeutisch annehmbaren und zur Konservierung der Emulsion wirksamen Konzentrationen umfaßt.
  6. Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von 0,001–5 Gew./Vol.-% enthalten ist, das Natriumedetat in einer Konzentration von 0,001–0,2 Gew./Vol.-% enthalten ist und die Borsäure in einer Konzentration von 0,001–10 Gew./Vol.-% enthalten ist.
  7. Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Sorbinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Konzentration von 0,01–1 Gew./Vol.-% enthalten ist, das Natriumedetat in einer Konzentration von 0,005–0,1 Gew./Vol.-% enthalten ist und die Borsäure in einer Konzentration von 0,01–5 Gew./Vol.-% enthalten ist.
  8. Verfahren eines der Ansprüche 5–7, das zum Konservieren einer Emulsion in der Dosierungsform als Augentropfen, Nasentropfen oder Ohrentropfen bestimmt ist.
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