DE69820997T3

DE69820997T3 - Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung des erhöhten augenindruckes

Info

Publication number: DE69820997T3
Application number: DE69820997T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Reed; Shau-Fong Yen; Mary Sou; Regina Peacock
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2011-10-06
Anticipated expiration: 2018-03-14
Also published as: NZ337322A; IL131041A0; RU2197970C2; WO1998041208A1; EE9900410A; ES2214706T5; BR9808016A; AU7035398A; TW527187B; CZ299833B6; EP0969846B1; CN1236775C; SI0969846T2; CA2280089A1; PL335168A1; EP0969846B2; BRPI9816218B1; DK0969846T4; DK0969846T3; JP2010043110A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Augentechnologie. Sie betrifft spezieller eine therapeutische Behandlung des Auges oder Augengewebes zwecks Verringerung eines erhöhten Augeninnendrucks, beispielsweise eines mit einem Glaukom verbundenen erhöhten Augeninnendrucks.
Die Verwendung von Prostaglandinen als Arzneimittel ist bereits bekannt. So wird beispielsweise in US 5 106 869 A und US 5 221 763 A die Verwendung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGF’s-prostaglandinen (der F-Reihe) zur Erhöhung des Blutdrucks beschrieben, ohne dass es dabei zu einer wesentlichen ephemeralen Depression des Blutdrucks kommt, wie dies bei vielen PFG’s der Fall ist.
Bekannt ist auch bereits die Verwendung von als Prostaglandin aktiven Wirkstoffen zur Behandlung von bestimmten Zuständen des Auges. Unter einem als Prostaglandin aktiven Wirkstoff werden vorliegend Prostaglandine, Salze hiervon und Gemische hiervon verstanden. So wird beispielsweise in US 5 001 153 A , US 5 151 444 A , US 5 166 178 A und US 5 212 200 A die Verwendung von 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandinmetaboliten beschrieben, um den Augendruck zu erniedrigen, ohne dass es dabei als Antwort zu einer vorübergehenden Augenhypotension kommt, welche Prostaglandine gewöhnlich verursachen. In diesen Patenten wird ein Augenwasser, nämlich eine Augenwaschflüssigkeit, diskutiert, welche Wasser als Verdünnungsmittel, BAK oder NaCl als Isotonisierungsmittel, Borat- oder Phosphatpuffer, EDTA als Stabilisator und ein Polysorbattensid enthält.
Weiter wird in US 5 208 256 A , Ryuji Ueno vom 04. Mai 1993, ein Verfahren zur Behandlung von Augenhypotension beschrieben, wonach eine Kombination aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-niederalkylprostaglandin oder einem Salz oder Ester hiervon und aus einem Polyoxyethylensorbitanmonoester einer ungesättigten höheren aliphatischen Säure okular verabreicht wird. Zu bevorzugten Beispielen für derartige Säuren gehören Myristinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Gadoleinsäure und Linolsäure. Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat ist auch als Polysorbat 80 bekannt und unter anderem unter den Marken Sorlat, Crillet, Tween 80, Monitan und Olothorb im Handel erhältlich.
Im Zusammenhang mit ophthalmischen Tensiden ist Cremophor auch bereits als ein Tensid in Augentropfen verwendet worden; siehe JP 07 316 060 A vom 16. Dezember 1994. Cremophor ist ein ethoxyliertes hydriertes Ricinusöl, das auch als gehärtetes Polyoxyethylenricinusöl bezeichnet wird. Die Verwendung von Cremophor zusammen mit Prostaglandinen in einem ophthalmischen Spendersystem ist bisher aber weder beschrieben noch nahe gelegt worden.
In WO 95 30 420 A wird eine ophthalmische Zusammensetzung beschrieben, die ein Prostaglandin als Wirkstoff, Benzalkoniumchlorid als ophthalmisches Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel, einen ophthalmischen Träger und Vitamin E Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat als Mittel zur Solubilisierung des Wirkstoffs und zur Herabsetzung der Unannehmlichkeit und Reizung enthält, die mit der topischen ophthalmischen Verabreichung des Wirkstoffs verbunden ist.
In US 5 558 876 A wird eine ähnliche topische ophthalmische Zusammensetzung beschrieben, die ein Prostaglandin als Wirkstoff, Benzalkoniumchlorid als ophthalmisches Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel, einen ophthalmischen Träger, Vitamin E Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat und Koffein zur Erhöhung der konservierenden Wirksamkeit von Benzalkoniumchlorid enthält.
Aus EP 0 458 587 A ist eine Zusammensetzung zur okularen Verabreichung bekannt, die zur Behandlung von Augenhypotension brauchbar ist, enthaltend eine synergistische Kombination aus einem Prostaglandin und einem Sympathomimetikum und optional andere übliche Bestandteile unter Einschluss von Trägern, ionischen Tonizitätsmitteln und ophthalmischen Konservierungsmitteln.
Die WO 92 13 836 A betrifft ophthalmische Zusammensetzungen, enthaltend einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff, ein ophthalmisches Konservierungsmittel, ein Tonizitätseinstellmittel und einen ophthalmischen Träger und optional eine geeignete Menge eines Tensids, vorzugsweise eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters. Für die darin beschriebenen Tonizitätseinstellmittel gilt aber keinerlei Beschränkung.
Die als Prostaglandin aktiven Wirkstoffe, insbesondere die 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandinmetaboliten sind zwar vorteilhaft zur Erniedrigung des Augeninnendrucks, doch besteht noch immer Bedarf zur Verbesserung der Wirksamkeit dieser Arzneimittel. Ferner werden weiterhin ophthalmische Prostaglandinzusammensetzungen mit verbesserter konservierender Wirkung benötigt, die Tenside enthalten, bei denen aber die gute Wirksamkeit und gute Augenverträglichkeit beibehalten bleibt. Darüber hinaus besteht der Wunsch nach ophthalmischen Prostaglandinzusammensetzungen mit längerer Haltbarkeit. Zudem ist immer auch eine Erniedrigung der Herstellungsschwierigkeiten erwünscht. Schließlich wird weiterhin eine Prostaglandin enthaltende ophthalmische Zusammensetzung benötigt, die sich unter ein Minimum an Komplexitäten herstellen lässt und die bezüglich ihrer Effizienz, Konservierungswirksamkeit, Augenverträglichkeit und Langzeithaltbarkeit ausgewogen ist.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung der Effizienz von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung der Konservierungswirksamkeit von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzungen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung der Haltbarkeit von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzungen.
Eine wiederum andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herabsetzung der Komplexität bei der Herstellung einer 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzung.
Zu einer wiederum weiteren Aufgabe der vorliegenden Erfindung gehört die Herstellung einer 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzung mit einer gewünschten Ausgewogenheit von Effizienz, Konservierungswirksamkeit, Augenverträglichkeit und Haltbarkeitsdauer.
Diese und weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung lassen sich durch die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Prostaglandin enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzungen, Anwendungsverfahren und Herstellungsverfahren lösen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Zusammensetzung, umfassend

(a) einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff, der ein 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α- isopropylester, Salze hiervon und Gemische hiervon ist,
(b) ein ophthalmisches Konservierungsmittel,
(c) ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel, wobei dieses nicht ionische Tonizitätseinstellmittel in einer Konzentration vorhanden ist, die ausreicht zur
(i) Einstellung der Tonizität der Zusammensetzung und
(ii) Erhöhung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels,
(d) einen ophthalmisch annehmbaren Träger und

Die verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung bieten eine Reihe von Verbesserungen bei Prostaglandinzusammensetzungen, welche unter anderem zur Erniedrigung des Augeninnendrucks brauchbar sind. Insbesondere eignen sich diese Zusammensetzungen zur Behandlung eines erhöhten Augeninnendrucks, der mit einem Glaukom verbunden ist. Daher sind alle Bestandteile der vorliegenden Zusammensetzungen bei den Anwendungskonzentrationen und unter den Anwendungsbedingungen vorzugsweise ophthalmisch annehmbar. Die hierin verwendete Angabe ophthalmisch anwendbare Komponente bezieht sich auf eine Komponente, die bei der jeweils beabsichtigten Konzentration und während der beabsichtigten Anwendungsdauer keine merkliche Schädigung oder Beeinträchtigung des Auges ergibt.
Die Erfindung umfasst mehrere Ausführungsformen, wovon auf einige zum leichteren Verständnis des Lesers im Folgenden näher eingegangen wird. Zu einer Gruppe erfindungsgemäßer Ausführungsformen gehören ophthalmische Zusammensetzungen, durch welche sich der Augeninnendruck herabsetzen lässt, und zwar insbesondere der mit einem Glaukom verbundene Augeninnendruck. Die ophthalmischen Zusammensetzungen beinhalten eine Menge eines als Prostaglandin aktiven Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, Salzen hiervon oder Kombinationen hiervon und der zur Behandlung von erhöhten Augeninnendrücken wirksam ist. Der Durchschnittsfachmann kann jedoch einige Elemente der Ausführungsformen abändern, ohne dass dabei vom Geist und Umfang der Erfindung abgewichen wird.
Zu einer Ausführungsform der Erfindung gehört eine Zusammensetzung, die eine erniedrigte Konzentration eines starken Konservierungsmittels und eine damit verbundene geringere Augenreizung aufweist. Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass die Verwendung bestimmter nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel eine Verbesserung der Konservierungswirksamkeit starker Konservierungsmittel bei Zusammensetzungen ergibt, die 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF₂-isopropylester enthalten. Dies ermöglicht eine erniedrigte Konzentration starker Konservierungsmittel in der Zusammensetzung. Darüber hinaus können Chelatbildner zugesetzt werden, um die Wirksamkeit des Konservierungsmittels weiter zu verstärken und die erforderliche Konzentration an starkem Konservierungsmittel herabzusetzen.
Erfindungsgemäß ist insbesondere eine vollständige Ausschaltung von Pseudomonas aeriginosa erwünscht. Benzalkoniumchlorid (BAK) tötet zwar nahezu alle Arten an Pseudomonas, doch können noch immer einige Arten zurückbleiben, die gegenüber BAK resistent sind. Über die Zeit hinweg können sich BAK-resistente Pseudomonas bis zu einer Konzentration vermehren, die nicht akzeptabel ist. Somit ist es bevorzugt, ein die Konservierungswirksamkeit verstärkendes Mittel einzuarbeiten, um BAK-resistente Pseudomonas zu eliminieren.
Vorzugsweise soll der Verstärker für die Konservierungswirksamkeit oder das zweite Konservierungsmittel eine gut verträgliche Komponente sein, welche über einen Mechanismus wirksam ist, der sich vom BAK unterscheidet. Das starke Konservierungsmittel, beispielsweise BAK, handhabt den Großteil der Biobelastung. Die Verwendung des zweiten gut verträglichen Konservierungsmittels oder Verstärkers sorgt für eine vollständige Abtötung der verunreinigenden Mikroben bei dennoch minimaler Augenreizung im Vergleich zu einer Anwendung abnormal hoher Konzentrationen an BAK. Dies wird erreicht durch Auswahl eines gut verträglichen Zusatzes, dessen Wirkungsmechanismus sich vom starken Konservierungsmittel unterscheidet.
Zu einer bevorzugten Klasse von Mitteln zur Verbesserung der konservierenden Wirksamkeit gehören Chelatbildner, wie Calciumchelatbildner. Ein bevorzugter Calciumchelatbildner ist Ethylendiamintetraacetat (EDTA). Dabei hat sich gezeigt, dass EDTA die totale Vernichtung von gegenüber BAK resistenten Pseudomonas-Stämmen unterstützt, ohne die Augenverträglichkeit oder Prostaglandinwirksamkeit wesentlich zu verändern. Ferner bietet EDTA den Vorteil, dass es gleichzeitig als Puffer wirkt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung daher einen Chelatbildner, beispielsweise Natriumedetat. Solche Zusammensetzungen sind besonders vorteilhaft, da ihre Konservierungswirksamkeit gegenüber einer Zusammensetzung verbessert ist, die lediglich ein starkes Konservierungsmittel enthält. Dies ermöglicht eine Erniedrigung der erforderlichen Konzentration an starkem Konservierungsmittel und daher eine geringere Augenirritation.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester enthält und den Vorteil einer insgesamt niedrigeren Konzentration an Tensid hat. Allgemein ist eine Minimalhaltung der Konzentration an Zusätzen zu einer ophthalmischen Formulierung erwünscht, um die potentielle Augenreizung minimal zu halten, welche mit solchen Zusätzen verbunden ist. Zur Solubilisierung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester wird jedoch typischerweise ein Tensid benötigt. Es hat sich nun aber überraschenderweise gezeigt, dass die Kombination aus zwei oder mehr nicht ionischen Tensiden im Gegensatz zu nur einem einzelnen Tensid die Gesamtkonzentration an Tensid erniedrigen kann, welche zur Erzielung eines bestimmten Solubilitätsgrads des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters erforderlich ist. Diese Ausführungsform der Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung, umfassend (1) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, (2) ein erstes nicht ionisches Tensid, beispielsweise Polysorbat 80, (3) ein zweites nicht ionisches Tensid, beispielsweise ein Brji-Tensid, und (4) einen ophthalmisch annehmbaren Träger. Diese Ausführungsform der Erfindung bietet den Vorteil einer geringeren Augenirritation und eines Bedarfs an weniger Rohmaterial (Tensid).
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Schwierigkeiten zur Erzielung einer Solubilität des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters. Zur Solubilisierung des Wirkstoffs wird der Formulierung ein nicht ionisches Tensid, vorzugsweise Polysorbat 80, zugesetzt. Eine Erhöhung der Konzentration an 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester auf die hierin beschriebenen bevorzugten Bereiche erfordert daher auch eine entsprechende Erhöhung der Tensidkonzentration, um das Prostaglandin in Lösung zu halten. Das Tensid Polysorbat 80 desaktiviert aber das üblicherweise als ophthalmisches Konservierungsmittel verwendete Benzalkoniumchlorid (BAK). Somit erniedrigt eine Erhöhung des Tensids die Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Eine Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit, die durch eine Erhöhung der Wirkstoffkonzentration erzielt wird, ergibt daher die Notwendigkeit zu einer Erhöhung der Konzentration an Polysorbat 80 und führt somit zu einer Erniedrigung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Verbesserungen sowohl bezüglich der Wirksamkeit des Konservierungsmittels als auch der Effizienz der genannten Formulierungen sind daher schwierig zu erreichen.
Es wurde aber nun überraschenderweise gefunden, dass die Verwendung nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel mit einer beachtlichen Verbesserung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels in Gegenwart eines Tensids verbunden ist. Zwecks Minimierung des erwähnten Problems einer Desaktivierung des Konservierungsmittels ist daher eine Zusammensetzung bevorzugt, worin das Konservierungsmittel (b) ein starkes Konservierungsmittel ist, beispielsweise BAK, und das nicht ionische Tensid (e) die Solubilität des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters erhöht aber die konservierende Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels, beispielsweise von Polysorbat 80, erniedrigt, wobei diese Zusammensetzung auch noch (g) einen Konservierungsmittelverbesserer enthält, der die Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erhöht, beispielsweise Mannit oder EDTA. Somit lässt sich die Effizienz und die Wirksamkeit des Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Formulierungen gleichzeitig verbessern, und zugleich eine Lösungsform aufrecht erhalten, indem die Konzentrationen an Wirkstoff, Tensid, nicht ionischem Tonizitätseinstellmittel und Konservierungsmittel optimiert werden.
Im Gegensatz dazu werden bei einigen bekannten Prostaglandinformulierungen zur Tonizitätseinstellung auf ophthalmisch annehmbare Werte Salze, wie Natriumchlorid, verwendet (beispielsweise in Mengen von 0,8 bis 1,0 mg/ml NaCl Äquivalenten). Ionische Tonizitätseinstellmittel erniedrigen aber die Löslichkeit des als Prostaglandin aktiven Wirkstoffs. Ein weiterer Vorteil der Verwendung nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel, beispielsweise von Mannit, bei der vorliegenden Erfindung ist daher die erhöhte Solubilität von Salzen des Wirkstoffs.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine gepufferte 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester-Zusammensetzung, die Verbesserungen in der Herstellungseffizienz, in der Haltbarkeit und im Patientenkomfort ergibt. Es ist ferner bekannt, dass für Tropfen, die direkt in das Auge eingetropft werden sollen, ein nahezu neutraler pH Wert für einen Patientenkomfort bevorzugt ist. Eine Einstellung des pH Werts während der Herstellung ist aber wegen des geringen Volumens an Lösung in einem zum Gebrauch vorgesehenen Spenderbehältnis schwierig. Ferner kommt es durch die Zersetzung des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters im Laufe der Zeit zu einer Erhöhung der Acidität der Formulierung, wobei diese erhöhte Acidität dann wiederum eine Erhöhung der Zersetzungsgeschwindigkeit des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters verursacht. Die vorliegende Ausführungsform ist daher eine 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester-Zusammensetzung, welche derart gepuffert ist, dass während einer Zeitdauer von der Herstellung bis zu einer Haltbarkeitsdauer von etwa 1 Jahr, vorzugsweise von 2 Jahren, ein pH Wert von 4,5 bis 8,0, vorzugsweise von 5 bis 7,5, bevorzugter von 6 bis 7,5, aufrecht erhalten bleibt. Zu hierfür bevorzugten ophthalmisch annehmbaren Puffern gehören EDTA, Borste, Citrate, Lactate und Phosphate.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen daher eine Zusammensetzung, die enthält

(a) 0,06 bis 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston,
(b) 0,3 bis 2 Gew.-% von zwei nicht ionischen Tensiden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Cremophor RH, Brij 97, Brij 98, Cremophor EL, Polysorbat 80 und Gemischen hiervon,
(c) 0,01 bis 0,20 Gew.-% Benzalkoniumchlorid,
(d) 0,01 bis 0,1 Gew.-% EDTA,
(e) 0,10 bis 10,0 Gew.-% Mannit,
(f) 0,01 bis 0,05 mol eines ophthalmisch annehmbaren Puffers und
(g) einen ophthalmisch annehmbaren Träger,

_2α

Die erfindungsgemäß brauchbaren Wirkstoffe können aus der Gruppe ausgewählt sein, die besteht aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, Salzen hiervon und Gemischen hiervon, was hierin einfach mit als Prostaglandin aktiven Wirkstoffen oder lediglich mit Wirkstoff bezeichnet wird. Der Wirkstoff ist daher nicht auf seine speziell wirksame Form beschränkt, nämlich die Salzform. Vielmehr ist das als Prostaglandin aktive Mittel dadurch wirksam, dass es eine Erniedrigung des Augeninnendrucks (IOP) ergibt, wenn es in die Umgebung des Auges eines Patienten gebracht wird, dessen Augeninnendruck erniedrigt werden muss.
Eine Gruppe an Prostaglandinen, die, wie festgestellt wurde, zur Erniedrigung des Augeninnendrucks geeignet ist, wird in US 4 599 353 A , US 5 296 504 A , US 5 422 366 A und US 5 578 618 A beschrieben.
Erfindungsgemäße Prostaglandin können Salze von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester sein. Zu geeigneten Salzen von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester gehören ophthalmisch annehmbare Salze unter nicht beschränkendem Einschluss von Alkalimetallsalzen, wie Salzen von Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalzen, wie Salzen von Calcium oder Magnesium oder Salzen von Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin und Tetraalkylammonium und dergleichen sowie Mischungen hiervon.
Ein besonders bevorzugtes Prostaglandin ist Isopropylunoproston oder 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester. Die Struktur von Isopropylunoproston ist im Folgenden angegeben, und ein Verfahren zu dessen Herstellung wird in US 5 212 200 A beschrieben.
Die bevorzugte Konzentration von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester ist die Menge, welche eine wesentliche Erniedrigung des Augeninnendrucks (IOP) eines Auges mit einem erhöhten IOP ergibt, und zwar insbesondere bei einem unter Glaukom leidenden Patienten. Natürlich ist die erforderliche Konzentration von einer Reihe an Faktoren abhängig einschließlich der Effizienz des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters in Anwesenheit der anderen Komponenten. Es wurde festgestellt, dass Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0,001 bis 0,30 Gew.-% wirksamer sind zur Erniedrigung des Augeninnendrucks als Konzentrationen über oder unter diesem Bereich. Besonders bevorzugt ist eine Wirkstoffkonzentration von 0,06 bis 0,24 Gew.-%, wobei eine Wirkstoffkonzentration von 0,10 bis 0,20 Gew.-% noch stärker bevorzugt ist. Die bevorzugte Wirkstoffkonzentration bei irgendeiner speziellen Anwendung ist aber abhängig von einer Reihe an Faktoren, wie der Konzentration und chemischen Zusammensetzung der anderen Bestandteile und auch dem Anwendungsverfahren und den sonstigen Bedingungen. Darüber hinaus können, was ziemlich überraschend ist, weitere Erhöhungen der Wirkstoffkonzentrationen außerhalb der bevorzugten Bereiche weniger als die erwünschte Erniedrigung des Augeninnendrucks ergeben als die innerhalb der bevorzugten Bereiche liegenden Konzentrationen.
Unter einem Tensid, wie es hierin verwendet wird, wird ein oberflächenaktives Mittel verstanden, das die Solubilität einer Substanz, beispielsweise eines Wirkstoffs oder Arzneimittels, in einem Lösemittel verbessert. Ein nicht ionisches Tensid, wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Tensid, welches keine leicht ionisierbaren Gruppen enthält.
In US 5 208 256 A wird die Verwendung von Polysorbat 80 als Tensid für Prostaglandin enthaltende ophthalmische Zusammensetzungen beschrieben. Polysorbat 80 ergibt eine Verbesserung der Löslichkeit von Isopropylunoproston, sodass von einer höheren Konzentration an Isopropylunoproston in einer Lösungsform Gebrauch gemacht werden kann.
Es hat sich aber gezeigt, dass eine Erhöhung der Konzentration an Polysorbat 80 zwar eine Erhöhung der Prostaglandinkonzentration in der Lösung ermöglicht, sich die Wirksamkeit des Konservierungsmittels mit zunehmender Konzentration an Polysorbat 80 aber erniedrigt. Darüber hinaus ist aber eine Erhöhung sowohl der Wirksamkeit, beispielsweise durch Erhöhung der Prostaglandinkonzentration, als auch der Konservierungswirksamkeit der bekannten Prostaglandin enthaltenden ophthalmischen Formulierungen wünschenswert. Es wurde aber festgestellt, dass die Anwendung von mehr Polysorbat 80 den Nachteil einer Erniedrigung der Konservierungswirksamkeit hat, während sich durch Anwendung von weniger Polysorbat 80 der Nachteil einer Erniedrigung des Prostaglandins in Lösung und somit einer Herabsetzung der Effizienz ergibt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bietet nun eine Lösung dieser Probleme durch Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr nicht ionischen Tensiden. Von bestimmten Kombinationen an nicht ionischen Tensiden ist gefunden worden, dass sie eine Erhöhung der Solubilität des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters ergeben, ohne dass hierdurch eine Erniedrigung der Wirksamkeit als Konservierungsmittel, wie für Polysorbat 80 allein in der gleichen Konzentration, verbunden ist.
Eine bevorzugte Gruppe nicht ionischer Tenside sind diejenigen, die über eine bessere ophthalmische Toleranz als Polysorbat 80 allein verfügen und/oder die konservierende Wirksamkeit nicht erniedrigen oder die konservierende Wirksamkeit weniger als Polysorbat 80 allein in der gleichen Konzentration herabsetzen.
Die ersten und zweiten nicht ionischen Tenside können aus einer Gruppe an nicht ionischen Tensiden ausgewählt werden, die ohne Beschränkung darauf umfasst Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Polysorbate 20, 60 und 80, Polyoxyethylenalkylether, wie die Brij’s, beispielsweise Brij 97 oder Brij 98 von ICI Surfactants, Wilmington, Delaware, die Cremophore, wie Cremophor RH oder Cremophor EL, die Volpos, wie Volpo 10 und Volpo 20 von Croda, Inc., Parsippany, New Jersey, und Äquivalente hiervon. Eine bevorzugte Gruppe hiervon beinhaltet Polyoxyethylen-20-oleat, beispielsweise Polysorbat 80, Polyoxyl-10-oleylether, wie Brij 97, und Polyoxyl-20-oleylether, wie Brij 98.
Besonders bevorzugte Tensidkombinationen sind die Kombinationen aus einem Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, insbesondere Polysorbat 80, und einem Polyoxyethylenalkylether, insbesondere Brij 97 oder Brij 98.
Die Verwendung von wenigstens zwei Tensiden zusammen fuhrt zu einem derartigen unerwarteten Synergismus, dass die Gesamtkonzentration an Tensid, welche zur Erzielung einer erwünschten Solubilität des wirksamen Mittels in Form von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester niedriger ist als die Konzentration, die von einem einzelnen Tensid benötigt wird. Darüber hinaus ergeben bestimmte Kombinationen an Tensiden in der Tat eine Verbesserung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Speziell führt die Kombination von Polysorbat 80 mit einem Brij Tensid zu einer Verbesserung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels BAK im Vergleich zur gleichen Konzentration des Polysorbats 80 allein. Ferner verbessert diese Tensidkombination die Emulsionsstabilität der Formulierung.
Die Gesamtkonzentration an zu verwendendem Tensid ist zum großen Teil abhängig vom Solubilisierungscharakter der jeweiligen Tenside und der Konzentration sowie der chemischen Natur des speziellen aktiven Mittels in Form von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, welches durch das Tensid solubilisiert werden soll. Im Allgemeinen kann die Gesamtkonzentration an Tensid von 0,1 bis 5 Gew.-% reichen. Eine Tensidkonzentration von 0,3 bis 2,0 Gew.-% ist bevorzugt. Eine Tensidkonzentration von 0,5 bis 1,5 Gew.-% ist noch stärker bevorzugt.
Unter einem Konservierungsmittel wird hierin ein Zusatz verstanden, der sowohl das mikrobielle Wachstum hemmt als auch die Mikroorganismen abtötet, welche die ophthalmische Lösung nach Aussetzung an die Umgebung unbeabsichtigt kontaminieren. Das Konservierungsmittel kann aus einer Vielfalt wohl bekannter Konservierungsmittel ausgewählt werden, zu denen unter anderem hydrophobe oder nicht geladene Konservierungsmittel, anionische Konservierungsmittel und kationische Konservierungsmittel gehören. Unter einem Konservierungsmittelverbesserer wird hierin ein Zusatz verstanden, welcher die konservierende Wirksamkeit eines Konservierungsmittels oder die konservierende Wirksamkeit einer konservierten Formulierung erhöht, aber typischerweise nicht allein zur Konservierung einer ophthalmischen Formulierung verwendet werden würde.
Zu starken Konservierungsmitteln gehören kationische Konservierungsmittel, die ohne darauf beschränkt zu sein die folgenden Mittel einschließen. Polymyxin-B-sulfat, quaternäre Ammoniumverbindungen, Poly(quaternäre-ammonium)verbindungen, p-Hydroxybenzoesäureester, bestimmte Phenole und substituierte Alkohole, Benzalkoniumchlorid, Benzoxoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chlorhexidin, Poly(hexamethylenbiguanid) und Gemische hiervon. Zu Poly(quaternärenammonium)verbindungen gehören Busan 77, Onamer M, Mirapol A15, Ionenes A, Polyquaternium 11, Polyquaternium 7, Bradosol und Polyquat D-17-1742. Ein auf dem Gebiet der Augenheilkunde bevorzugtes Konservierungsmittel ist Benzalkoniumchlorid.
Zu anionischen Konservierungsmitteln gehören ohne Beschränkung darauf die folgenden Mittel. 1-Octansulfonsäure (Mononatriumsalz), 9-Octadecencarbonsäure (sulfoniert), Ciprofloxacin, Dodecyldiphenyloxiddisulfonsäure, Ammonium-, Kalium- oder Natriumsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure, Natriumsalze von Fettsäuren oder Tallöl, Naphthalinsulfonsäure, Natriumsalze von sulfonierter Ölsäure, organische Quecksilberverbindungen, wie Thimerosal (Natriumethylmercurithiosalicylat), Thimerfonatnatrium (Natrium-p-ethylmercurithiophenylsulfonat).
Zu hydrophoben oder nicht ionischen Konservierungsmitteln gehören ohne Beschränkung darauf die folgenden Verbindungen. 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon, 3-Methyl-4-chlorphenol (Preventol CMK), 8-Hydroxychinolin und Derivate hiervon, Benzylalkohol, Bis(hydroxyphenyl)alkane, Bisphenole, Chlorbutanol, Chlorxylol, Dichlorphen [2,2'-Methylen-bis(4-chlorphenol)] (Panacid), ortho-Alkylderivate von para-Bromphenol und para-Chlorphenol, Oxychinolin, para-Alkylderivate von ortho-Chlorphenol und ortho-Bromphenol, Pentachlorphenyllaurat (Mystox LPL), Phenolderivate, wie 2-Phenylphenol, 2-Benzyl-4-chlorphenol, 2-Cyclopentyl-4-chlorphenol, 4-t-Amylphenol, 4-t-Butylphenol und 4- und 6-Chlor-2-pentylphenol, Phenoxyfettsäurepolyester (Preventol B2), Phenoxyethanol und Phenylethylalkohol.
Bei einer Ausführungsform ist das Konservierungsmittel in der Lösung in einer Menge vorhanden, die zur Abtötung von Mikroben ausreichend ist, welche über die Gebrauchsdauer zwangsläufig in das Spenderbehältnis gelangen. Die wünschenswerte Konzentration hiervon ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, einschließlich der Stärke des Konservierungsmittels, den Bedingungen der Anwendung des Spenders und der Zeitdauer, während der sich der Spender und die Lösung in Benutzung befinden. Das starke Konservierungsmittel kann allgemein in einer Konzentration von 0,00005 bis 0,2 Gew.-%, bevorzugter in einer Konzentration von 0,005 bis 0,2 Gew.-% und noch bevorzugter in einer Konzentration von 0,01 bis 0,015 Gew.-%, vorhanden sein.
Unter Konservierungsverbesserern werden ophthalmisch annehmbare Mittel verstanden, die die Wirksamkeit des Konservierungsmittels verbessern, welches der Formulierung vorteilhafterweise zugesetzt wird. Zu Beispielen für erfindungsgemäß brauchbare Konservierungsverbesserungsmittel gehören unter anderem ohne Beschränkung darauf Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraacetat (EDTA), Derivate hiervon, Salze hiervon und Gemische hiervon.
Zweck des Konservierungsverbesserungsmittels ist die Beseitigung irgendeiner restlichen mikrobiellen Belastung, welche durch das starke Konservierungsmittel nicht erreicht wurde. So tötet beispielsweise zwar BAK alle Pseudomonas-Arten ab, doch können aber noch immer einige resistente Stämme hiervon zurückbleiben, die sich im Verlauf der Zeit ausbreiten. Zur Abtötung der restlichen und gegenüber BAK resistenten Pseudomonas-Arten ist daher der Zusatz eines Konservierungsmittelverbesserers, wie EDTA, wünschenswert. Dabei wird angenommen, dass EDTA die Pseudomonas-Arten durch Chelatbildung mit Ca⁺⁺ Ionen zerstört. Eine bevorzugte Klasse für schwache Konservierungsmittel sind daher Chelatbildner, insbesondere Calciumchelatbildner.
Die Verwendung von EDTA ist zum Teil deshalb besonders bevorzugt, da EDTA das Wachstum von gegenüber BAK resistenten Pseudomonas-Arten verhindert. EDTA hat sich aber auch deshalb als vorteilhaft erwiesen, da es die Funktion des Konservierungsmittels verbessert. EDTA kann auch zur Pufferung der Formulierung unter Erzielung des gewünschten pH Wertes verwendet werden. Weiter lässt sich durch EDTA eine Stabilisierungsfunktion für den Wirkstoff erreichen, da hierdurch dessen Abbau gehemmt und dessen Gebrauchsdauer verlängert wird.
Die Konzentration des Konservierungsmittelverbesserers, welches bevorzugt ist, ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, wie der Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels bei der jeweils gewählten Konzentration und der die Konservierung verbessernden Wirksamkeit des Konservierungsmittelverbesserers. Die Konzentration des Konservierungsmittelverbesserers sollte so hoch sein, dass die für den Patienten gefährlichen Mengen an Pseudomonas-Stämmen desaktiviert werden, wobei diese Konzentration aber ausreichend niedrig sein soll, um irgendeine wesentliche Beeinträchtigung der Augen zu vermeiden.
Wird ein Chelatbildner, wie EDTA, verwendet, dann ist dieser in einer Konzentration von vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% und bevorzugter in einer Konzentration von 0,03 bis 0,07 Gew.-% vorhanden.
Ein weiteres Zusatzmittel, von dem ziemlich überraschend erkannt wurde, dass es die konservierende Wirksamkeit von Formulierungen verbessert, welche Wirkstoffe enthält, ist Mannit. Von Mannit ist zwar bereits bekannt, dass dessen Verwendung zur Einstellung der Tonizität einer Lösung zu einer Verbesserung der ophthalmischen Kompatibilität führt, beispielsweise durch Einstellung auf einen nahezu isotonen Zustand. Der konservierungsverbessernde Effekt ist in Formulierungen, die Wirkstoffe enthalten, jedoch als überraschend erkannt worden. Allgemein wird angenommen, dass andere nicht ionische Tonizitätseinstellmittel, insbesondere andere einfache Zucker, die gleiche Funktion erfüllen können.
Die Verwendung eines oder mehrerer Konservierungsmittelverbesserer kann daher wenigstens zwei Vorteile liefern. Einmal lässt sich hierdurch die Menge an starkem Konservierungsmittel, welche bei einigen Patienten eine Reizung hervorrufen kann, und die für ein gewisses Ausmaß an Konservierung erforderlich ist, erniedrigen. Zum anderen Mal können die Konservierungsmittelverbesserer so ausgewählt werden, dass sie zusätzlich zur Verbesserung der Konservierung der Formulierung noch weitere Funktionen erfüllen.
Das jeweilige Behältnis kann auch mit einem weiteren schwächeren Konservierungsmittel versetzt werden. Ein solches schwächeres Konservierungsmittel sollte bei den jeweiligen Anwendungskonzentrationen aber nicht so stark sein, dass hierdurch das Zielgewebe gereizt wird, mit welchem die Lösung in Kontakt kommt. Zu Beispielen für schwächere Konservierungsmittel, die erfindungsgemäß geeignet sind, gehören unter anderem Per-oxide, wie Wasserstoffperoxid, Peroxid-bildende Verbindungen, wie Alkaliperborate oder Kombinationen aus Natriumperborat, Borsäure und Natriumborat, Harnstoffperoxid, Natriumperoxidcarbonat, Natriumpersulfat, Natriumperphosphat und Poly(vinylpyrrolidon)hydrogenperoxid. Ein bevorzugtes schwaches Konservierungsmittel ist ein Perborat, wie Natriumperborat.
Wird ein Peroxid oder eine ein Peroxid bildende Verbindung verwendet, dann sollte die Peroxidkonzentration weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,004 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugter 0,001 bis 0,02 Gew.-%, betragen.
Der Zusatz eines Puffers bildet wenigstens zwei Vorteile. Erstens trägt der Puffer dazu bei, den pH Wert der Formulierung auf einer solchen ophthalmisch annehmbare Höhe zu halten, dass eine direkte Instillation in das Auge möglich ist. Zweitens ergibt die Einverleibung eines Puffers im frühen Herstellungsverfahren eine Erniedrigung der Komplexität der Steuerung des pH Werts während der Herstellung.
Erfindungsgemäß kann eine Vielfalt an ophthalmisch annehmbaren Puffern verwendet werden. Beispiele hierfür sind Boratpuffer, wie eine Kombination aus Borsäure und Natriumborat, Phosphatpuffer, Citrate, Lactate, Äquivalente hiervon und Gemische hiervon.
Wie ebenfalls schon früher erwähnt, kann EDTA, welches ein bevorzugtes schwaches Konservierungsmittel ist, eine puffernde Funktion liefern. Der Zusatz von EDTA kann daher zweckmäßigerweise wenigstens zwei Funktionen erfüllen, nämlich eine Einstellung und Aufrechterhaltung des pH Werts und eine Wirkung als Konservierungsmittelverbesserer. Zu bemerken ist auch, dass EDTA ferner als Stabilisator für den Wirkstoff dienen kann, nämlich als Mittel zur Hemmung eines Abbaus des Wirkstoffs, beispielsweise als Chelatbildner für Metallionen, welche einen Abbau katalysieren oder als Antioxidationsmittel wirken können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten auch nicht ionische Tonizitätseinstellmittel zwecks Maximierung der Löslichkeit des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters. Zu Beispielen für brauchbare nicht ionische Tonizitätseinstellmittel gehören Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycole (PEG), Polypropylenglycole (PPG) und Gemische hiervon. Ein bevorzugtes nicht ionisches Tonizitätseinstellmitel ist Mannit.
Zusätzlich zur überraschenden Verbesserung der konservierenden Wirksamkeit können bestimmte nicht ionische Tonizitätseinstellmittel auch weitere Funktionen in ophthalmischen Formulierungen erfüllen, welche Wirkstoffe enthalten. So wurde beispielsweise überraschenderweise gefunden, dass Mannit die Solubilität von Isopropylunoproston, bei dem es sich um einen bevorzugten Wirkstoff handelt, erhöht. Die Verwendung geeigneter nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel kann daher (1) geringere Mengen an starken Konservierungsmitteln erfordern, welche eine Augenreizung verursachen, (2) eine Erniedrigung der Konzentration an Solubilitätsverbesserern und/oder eine Erniedrigung der Menge an Wirkstoff ermöglichen, die zur Erzielung einer gewählten Wirkstoffkonzentration in der Lösung notwendig ist, und (3) die Einstellung der Tonizität auf ophthalmisch annehmbare Werte.
Die Konzentration an Tonizitätseinstellmittel wird typischerweise bestimmt durch Zusatz einer solchen Menge an Tonizitätseinstellmittel, dass sich eine Formulierung ergibt, die praktisch isoton ist, wodurch der Komfort des Patienten maximal wird. Unter einer isotonen Lösung ist eine Lösung mit einer Konzentration zu verstehen, die äquivalent ist zu 0,9 mg/ml Natriumchlorid in deionisiertem Wasser. Die hierin verwendete Angabe einer im Wesentlichen isotonen Lösung bezieht sich auf eine Formulierung mit 0,8 bis 1,0 mg/ml NaCl Äquivalenten.
Zur Erreichung einer im Wesentlichen isotonen Lösung sollte die Formulierung mit 0,1 bis 10 Gew.-% eines nicht ionischen Toniztitäseinstellmittels versetzt werden. Bevorzugter wird die Formulierung hierzu mit 1 bis 7 Gew.-% an nicht ionischem Tonizitätseinstellmittel versetzt. Noch weiter bevorzugt enthält die Formulierung zu diesem Zweck 3 bis 5 Gew.-% an nicht ionischem Tonizitätseinstellmittel.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält als Träger oder Lösemittel vorzugsweise Wasser, beispielsweise in Form von destilliertem Wasser oder von physiologischer Kochsalzlösung. Die Erfindung ist aber nicht auf ein besonderes Lösemittel oder Verdünnungsmittel mit der Ausnahme beschränkt, dass das Lösemittel unter den Bedingungen der beabsichtigten Anwendung ophthalmisch verträglich sein muss. Zu weiteren Beispielen für Verdünnungsmittel zwecks Bildung einer nicht wässrigen Suspension gehören unter anderem Speiseöle, flüssige Paraffine, Mineralöl, Propylenglycol, p-Octyldodecanol, Gemische hiervon und dergleichen.
Die hierin beschriebenen Formulierungen sind zwar ohne weitere Wirkstoffe zur Behandlung von Augenhypertension brauchbar, doch kann der Zusatz solcher Wirkstoffe wünschenswert sein und zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gehören. Die vorliegenden Formulierungen können daher beispielsweise noch Wirkstoffe enthalten, wie herkömmliche cholinergische Augenhypertensiva, beispielsweise Pilocarpin oder Carbachol, Anticholinesterasen, wie Demecarium, DFP oder Echothiophat, Miotika, wie Physostigminsalicylat oder Pilocarpinhydrochlorid, und Entzündungshemmer, wie Diclofenac, Penicillin, Sulfonamid, Chloramphenicol, Cortison oder Chlorpheniramin.
Die oben erwähnten Wirkstoffe sind lediglich zum leichteren Verständnis der verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung aufgeführt. Diese Liste an Wirkstoffen, welche den vorliegenden Formulierungen zugesetzt werden können, ist daher nicht erschöpfend, sodass die Erfindung hierdurch nicht beschränkt werden soll.
Die vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen können dem Augengewebe oder den Augenflüssigkeiten nach einer Reihe an Techniken zugeführt werden. So lässt sich beispielsweise eine Lösung oder Aufschlämmung der ophthalmischen Zusammensetzung direkt in Form von Tropfen, eines Sprays oder eines Nebels in das Auge instillieren. Wahlweise kann in die Augenkavität, beispielsweise unter das Augenlid, auch eine Arzneimittelspendevorrichtung mit einem Reservoir, beispielsweise ein polymeres Netzwerk, worin sich die ophthalmische Zusammensetzung befindet, eingesetzt und darin für eine längere Zeitdauer belassen werden. Die Zusammensetzungen können auch transdermal angewandt werden einschließlich durch Elektrotransport, und zwar vorzugsweise auf die Hautbereiche in der Nähe des Auges. Zu geeigneten Verabreichungswegen gehören auch eine Injektion, entweder subkutan oder intraokular, oder eine orale Verabreichung.
Derzeit bevorzugt ist jedoch eine Anwendung der ophthalmischen Zusammensetzungen durch Eintropfen in die Augenflüssigkeiten. Die Anzahl an Tropfen und Anwendungen pro Tag kann schwanken in Abhängigkeit von unter anderem der Wirksamkeit der Zusammensetzung, der Verträglichkeit für den Patienten und dem jeweiligen Krankheitszustand.
Eine Ausführungsform zur Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht daher in einem Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension durch Verabreichung einer ophthalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten oder Augengewebe, enthaltend einen Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, Salzen hiervon und Gemischen hiervon, ein ophthalmisches Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel und einen ophthalmisch annehmbaren Träger. Das nicht ionische Tonizitätseinstellmittel ist vorzugsweise in einer Konzentration vorhanden, die zur Einstellung der Tonizität der Zusammensetzung und zur Erhöhung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels ausreicht. Die Zusammensetzung ist zur Erniedrigung des Augeninnendrucks wirksam, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, dessen Augeninnendruck erniedrigt werden muss.
Zu einer weiteren Ausführungsform gehört ein Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension durch Verabreichung einer ophthalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten oder Augengewebe, enthaltend einen 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, ein erstes nicht ionisches Tensid, ein zweites nicht ionisches Tensid und einen ophthalmisch annehmbaren Träger. Dabei ist die gesamte Tensidkonzentration niedriger als die Tensidkonzentration, welche erforderlich wäre, um den Wirkstoff in Form des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters durch eines der beiden nicht ionischen Tenside zu solubilisieren.
Zu einer wiederum weiteren Ausführungsform gehört ein Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension durch Verabreichung einer ophthalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten oder Augengewebe, umfassend einen 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylester, ein starkes Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tensid, das die Solubilität des Wirkstoffs in Form des 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α-isopropylesters erhöht, aber die konservierende Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erniedrigt, einen Konservierungsmittelverbesserer, der die Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erhöht, und einen ophthalmisch annehmbaren Träger.
Die obigen Ausführungen ermöglichen dem Durchschnittsfachmann die Anwendung der Erfindung. Zum besseren Verständnis der speziellen Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung sollen aber nun auch noch die folgenden Beispiele dienen.
Beispiel 1
Unter Anwendung des folgenden Verfahrens wird eine 0,12% Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung hergestellt. Die Herstellung einer Tensidlösung erfolgt durch Lösung von 0,517 g Polysorbat 80 und 0,221 g Brij 97 in 70 g destilliertem Wasser. Diese Tensidlösung wird zu 0,132 g Isopropylunoproston (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japan) gegeben und über Nacht gerührt. Sodann wird die Isopropylunoprostonlösung mit 1,034 g einer 1,06 gewichtsprozentigen Lösung von Benzalkoniumchlorid (BAK), 11,0 g eines 0,01 molaren Phosphatpuffers und 0,011 g Ethylendiamintetraacetat (EDTA) versetzt und so lange vermischt, bis alles gelöst ist. Die erhaltene Lösung wird dann mit so viel destilliertem Wasser versetzt, dass ihr Gewicht auf 90% des gewünschten Endgewichts (110 g) gebracht wird. Hierauf versetzt man die Lösung unter Rührung bis zur vollständigen Auflösung noch mit 5,153 g Mannit. Schließlich erfolgt ein Zusatz von weiterem destillierten Wasser, um die Lösung auf ein Endgewicht von 110 g zu bringen.
Die so hergestellte Lösung weist folgende Zusammensetzung in Gew.-% auf:
0,12% Isopropylunoproston
0,47% Polysorbat 80
0,20% Brij 97
0,011% BAK
0,01% EDTA und
4,7% Mannit
Die erhaltene Lösung ist klar, sodass die Tenside, deren Gesamtmenge 0,67 Gew.-% ausmacht, das Isopropylunoproston vollständig solubilisiert haben.
Man instilliert 30 μl der obigen Formulierung in das Auge eines Hasen zu einer als t = 0 bezeichneten Zeit. Sodann wird der Augeninnendruck (IOP) zu den Zeiten t = 0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 und 360 min nach der Instillation gemessen. Der IOP wird durch Pneumatometrie ermittelt. Der dabei bestimmte IOP Wert ist ein Mittelwert aus den untersuchten Proben und als Prozentwert des Drucks bei t = 0 in der später folgenden Tabelle I angegeben.
Beispiel 2
Unter praktischer Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung mit der Ausnahme hergestellt, dass diese Formulierung 0,18 Gew.-% Isopropylunoproston, 0,70 Gew.-% Polysorbat 80 und 0,30 Gew.-% Brij 97 enthält. Ferner ist dabei kein Phosphatpuffer erforderlich, wobei der pH Wert aber mit NaOH eingestellt wird. Das Isopropylunoproston ist hierbei genauso wie im Beispiel 1 wiederum vollständig solubilisiert.
Die den IOP erniedrigende Wirkung dieser Formulierung wird wiederum praktisch entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren geprüft. Der in % des Drucks t = 0 angegebene Augeninnendruck ist in der später folgenden Tabelle I gezeigt.
Beispiel 3
Unter praktischer Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung mit der Ausnahme hergestellt, dass diese Formulierung 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston, 0,95 Gew.-% Polysorbat 80 und 0,42 Gew.-% Brij 97 enthält. Auch hierbei ist das Isopropylunoproston wie im Beispiel 1 wiederum vollständig solubilisiert.
Die den IOP erniedrigende Wirkung dieser Formulierung wird wiederum praktisch entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren geprüft. Der in % des Drucks t = 0 angegebene Augeninnendruck ist in der später folgenden Tabelle I gezeigt.

Eine Prüfung der aus den Beispielen 1 bis 3 stammenden Daten zeigt, dass Formulierungen mit 0,18 Gew.-% Isopropylunoproston wirksamer sind als Formulierungen, welche 0,12 Gew.-% oder 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston enthalten. Ein bevorzugter Bereich für Konzentrationen an Isopropylunoproston beträgt daher 0,12 Gew.-% bis 0,24 Gew.-%. Ein noch stärker bevorzugter Konzentrationsbereich an Isopropylunoproston liegt demnach bei 0,18 Gew.-%. Tabelle I IOP als Prozentwert vom anfänglichen IOP

Zeit nach der Instillation	Beispiel 1 0,12 Gew.-% Isopropylunoproston	Beispiel 2 0,18 Gew.-% Isopropylunoproston	Beispiel 3 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston
0	100	100	100
30	105	110	111
60	99	99	110
120	88	67	82
180	93	56	80
240	108	67	84
300	109	79	83
360	110	86	92

Beispiel 4
Unter praktischer Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung hergestellt, wobei die relative Konzentration der einzelnen Komponenten aber geändert ist und auch Volpo 10 anstelle von Brij 97 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,47% Polysorbat 80
0,20% Brij 97
0,010% BAK
0,01% EDTA und
4,4% Mannit
Die gesamte Konzentration an Tensid beträgt demnach 0,67%. Das Isopropylunoproston ist wie beim Beispiel 1 vollständig solubilisiert. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden.
Beispiel 5
Unter praktischer Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung hergestellt, wobei die relative Konzentration der einzelnen Komponenten aber geändert ist. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,47% Polysorbat 80
0,20% Volpo 10
0,013% BAK
0,05% EDTA und
4,3% Mannit
Die gesamte Konzentration an Tensid beträgt demnach 0,67%. Das Isopropylunoproston ist wie beim Beispiel 1 vollständig solubilisiert. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden.
Beispiel 6
Eine ophthalmische Formulierung mit einem Gehalt an 0,12% Isopropylunoproston wird unter Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt. Man löst 6 g Natriumchlorid und 0,2 g Benzalkoniumchlorid in etwa 11 destilliertem Wasser. Sodann mischt man in die Lösung von BAK 0,12 g Isopropylunoproston und etwa 1 g Polysorbat 80 ein. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,020% BAK
0,6% Natriumchlorid
Die Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 1,0%. Das Isopropylunoproston ist solubilisiert, sodass die Lösung klar erscheint. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden.
Beispiel 7
Unter praktischer Anwendung des im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens wird eine ophthalmische Formulierung mit einem Gehalt von 0,12% Isopropylunoproston hergestellt mit der Ausnahme, dass eine geringere Menge an Polysorbat 80 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,85% Polysorbat 80
0,020% BAK
0,6% Natriumchlorid
Die Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 0,85%. Das Isopropylunoproston ist solubilisiert, sodass die Lösung klar erscheint. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden.
Beispiel 8
Unter praktischer Anwendung des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wird eine ophthalmische Formulierung mit einem Gehalt von 0,12% Isopropylunoproston hergestellt mit der Ausnahme, dass eine geringere Menge an Polysorbat 80 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,80% Polysorbat 80
0,020% BAK
0,6% Natriumchlorid
Die Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 0,80%. Das Isopropylunoproston ist nicht vollständig solubilisiert, sodass die Lösung trüb erscheint. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden.

Das Isopropylunoproston ist dabei nicht vollständig solubilisiert, sodass eine Phasentrennung zu beobachten ist. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen werden. Tabelle II

	Beispiel 1	Beispiel 4	Beispiel 5	Beispiel	Beispiel 7	Beispiel 8
% Isopropylunoproston	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
% Polysorbat 80	0,47	0,47	0,47	1,0	0,85	0,8
% Brij 97	0,20	0,20	-	-	-	-
% Volpo 10	-	-	0,20	-	-	-
% an gesamtem Tensid	0,67	0,67	0,67	1,0	0,85	0,80
Solubilität	Vollständig	Vollständig	Vollständig	Vollständig	Vollständig	Unvollständige trübe Formulierung

Die Beispiele 1 sowie 4 bis 8 zeigen zusammen mit der Tabelle II, dass die Kombination von Polysorbat 80 mit Brij 97 oder Volpo 10 das Isopropylunoproston besser solubilisiert als das Polysorbat 80 allein. Beim Beispiel 8 ergibt eine 0,80%ige gesamte Tensidformulierung mit Polysorbat 80 allein keine ausreichende Solubilisierung des Wirkstoffs, während eine 0,67%ige gesamte Tensidformulierung mit der Tensidkombination eine vollständige Solubilisierung zeigt. Eine niedrigere Gesamtkonzentration an Tensid lässt sich daher unter Verwendung von zwei oder mehr Tensiden bei einer Prostaglandin als Wirkstoff enthaltenden Formulierung eher erreichen als bei einer Formulierung, die nur ein einziges Tensid enthält.
Beispiel 9
Die Herstellung von 100 g einer ophthalmischen Formulierung, die 0,12% Isopropylunoproston enthält, wird nach dem folgenden Verfahren durchgeführt. Hierzu gibt man zunächst 0,12 g Isopropylunoproston und 1,0 g Polysorbat 80 in ein Becherglas und versetzt das ganze dann mit etwa 90 g destilliertem Wasser. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die erhaltene Lösung wird dann mit 1,2 g einer 1% BAK enthaltenden Lösung und mit 0,05 g EDTA versetzt. Hierauf werden 3,3 g Mannit unter so langer Rührung zugesetzt, bis sich alles gelöst hat. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,012% BAK
0,05% EDTA und
3,3% Mannit
Diese Formulierung wird den üblichen Prüfungen bezüglich der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels unterzogen, wie sie gemäß der US Pharmacopoea und der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, vorgeschrieben sind. Dabei wird diese Formulierung bei allen drei Tests als in Ordnung (i. O.) befunden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der später folgenden Tabelle III zu entnehmen.
Beispiel 10
Eine Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid als Tonizitätseinstellmittel anstelle von Mannit verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,012% BAK
0,05% EDTA und
0,6% Natriumchlorid
Diese Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der Test gemäß USP als in Ordnung (i. O.) befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der später folgenden Tabelle III zu entnehmen.
Beispiel 11
Es wird eine Formulierung im Wesentlichen unter Anwendung des im Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid als Tonizitätseinstellmittel anstelle von Mannit verwendet wird und dass zusätzlich BAK und EDTA verwendet werden. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,013% BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid
Diese Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der Test gemäß USP als in Ordnung (i. O.). befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der später folgenden Tabelle III zu entnehmen.
Beispiel 12
Eine Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass zusätzlich BAK und EDTA im Vergleich zu Beispiel 9 verwendet werden. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,013% BAK
0,10% EDTA und
3,3% Mannit
Diese Formulierung wird bei den Tests zur Ermittlung der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, als auch den Tests gemäß USP als in Ordnung (i. O.) befindlich beurteilt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der später folgenden Tabelle III zu entnehmen.
Beispiel 13
Eine Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid anstelle von Mannit und zusätzlich BAK im Vergleich zu Beispiel 12 verwendet werden. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,014% BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid.
Diese Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der Test gemäß USP als in Ordnung (i. O.). befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der später folgenden Tabelle III zu entnehmen.
Beispiel 14
Eine Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass zusätzlich BAK zum Vergleich mit Beispiel 13 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,015% BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid

Diese Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien A (EPA) und B (EPB), als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der Test gemäß US Pharmacopoea (USP) als in Ordnung (i. O.). befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der folgenden Tabelle III zu entnehmen. Tabelle III

	Beispiel 9	Beispiel 10	Beispiel 11	Beispiel 12	Beispiel 13	Beispiel 14
% Isopropylunoproston	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
% Polysorbat 80	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
% BAK	0,012	0,012	0,013	0,013	0,014	0,015
% EDTA	0,05	0,05	0,10	0,10	0,10	0,10
% Mannit	3,3	-	-	3,3	-	-
% Natriumchlorid	-	0,6	0,6	-	0,6	0,6
EPA	i. O.	n. i. O.	n. i. O.	i. O.	n. i. O.	n. i. O.
EPB	i. O.	n. i. O.	n. i. O.	i. O.	n. i. O.	n. i. O.
USP	i. O.	i. O.	i. O.	i. O.	i. O.	i. O.

i. O.: = in Ordnung
n. i. O.: = nicht in Ordnung

Die Beispiele 9 bis 14 und die in der Tabelle III zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass das nicht ionische Tonizitätseinstellmittel Mannit eine Verbesserung der konservierenden Wirksamkeit im Vergleich zum ionischen Tonizitätseinstellmittel Natriumchlorid ergibt.

Claims

Zusammensetzung, umfassend (a) einen Prostaglandinwirkstoff, bei dem es sich um einen 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF_2α- isopropylester, Salze hiervon und Gemische hiervon handelt, (b) ein ophthalmisches Konservierungsmittel, (c) ein nichtionisches Tonizitätseinstellmittel, wobei dieses nichtionische Tonizitätseinstellmittel in einer Konzentration vorhanden ist, die ausreicht zur (i) Einstellung der Tonizität der Zusammensetzung und (ii) Erhöhung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels, (d) einen ophthalmisch annehmbaren Träger und (e) ferner 0,1 bis 5,0 Gew.-% eines nichtionischen Tensids, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Polyoxyethylenalkylethern und Gemischen hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend einen Chelatbildner.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Chelatbildner Ethylendiamintetraessigsäure oder ein Salz hiervon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, umfassend 0,1 bis 10 Gew.-% nichtionisches Tonizitätseinstellmittel und 0,01 bis 0,10 Gew.-% Chelatbildner.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 0,001 bis 0,30 Gew.-% Wirkstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend 0,06 bis 0,24 Gew.-% Wirkstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend 0,10 bis 0,20 Gew.-% Wirkstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das nichtionische Tensid Polysorbat 80 ist und in einer Konzentration von 0,3 bis 2,0 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 0,001 bis 0,05 Gew.-% ophthalmisches Konservierungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Polymyxin-B-sulfat, quartären Ammoniumverbindungen, Poly(quartären-ammonium)verbindungen, p-Hydroxybenzoesäureestern, bestimmten Phenolen und substituierten Alkoholen, Benzalkoniumchlorid, Benzoxoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chlorhexidin, Poly(hexamethylenbiguanid), 1-Octansulfonsäure (Mononatriumsalz), 9-Octadecensäure (sulfoniert), Ciprofloxacin, Dodecyldiphenyloxiddisulfonsäure, Ammonium-, Kalium- oder Natriumsalzen von Dodecylbenzolsulfonsäure, Natriumsalzen von Fettsäuren oder Tallöl, Naphthalinsulfonsäure, Natriumsalzen von sulfonierter Ölsäure, organischen Quecksilberverbindungen, wie Thimerosal, Thimerfonatnatrium, 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon, 3-Methyl-4-chlorphenol, 8-Hydroxychinolin, Benzylalkohol, Bis(hydroxyphenyl)alkanen, Bisphenolen, Chlorbutanol, Chlorxylenol, Dichlorphen [2,2'-Methylen-bis(4-chlorphenol)], ortho-Alkylderivaten von para-Bromphenol und para-Chlorphenol, Oxychinolin, para-Alkylderivaten von ortho-Chlorphenol und ortho-Bromphenol, Pentachlorphenyllaurat, Phenolderivaten, wie 2-Phenylphenol, 2-Benzyl-4-chlorphenol, 2-Cyclopentyl-4-chlorphenol, 4-t-Amylphenol, 4-t-Butylphenol und 4- und 6-Chlor-2-pentylphenol, Phenoxyfettsäurepolyestern, Phenoxyethanol, Phenylethylalkohol, Derivaten und Gemischen hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend ein schwaches Konservierungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Peroxiden, Peroxid-bildenden Spezies und Gemischen hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend einen ophthalmisch annehmbaren Puffer, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus EDTA, Borsten und Phosphaten, worin dieser Puffer in einer solchen Menge vorhanden ist, dass die Zusammensetzung während einer Aufbewahrungsdauer bis zu 1 Jahr auf einem pH Wert von 4,5 bis 8,0 gehalten wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 0,1 bis 10 Gew.-% eines ophthalmisch annehmbaren nichtionischen Tonizitätseinstellmittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycolen (PEG), Polypropylenglycolen (PPG) und Gemischen hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das ophthalmische Konservierungsmittel (b) in einer Konzentration von 0,005 bis 0,2 Gew.-% anwesend ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend (1) einen Prostaglandinwirkstoff, (2) ein erstes nichtionisches Tensid, (3) ein zweites nichtionisches Tensid und (4) einen ophthalmisch annehmbaren Träger, worin die gesamte Tensidkonzentration niedriger ist als die Tensidkonzentration, die erforderlich wäre, um den Prostaglandinwirkstoff jeweils in jedem der beiden nichtionischen Tenside zu solubilisieren.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das erste nichtionische Tensid ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist und das zweite nichtionische Tensid ein Polyoxyethylenalkylether ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin das erste nichtionische Tensid eine Polysorbatverbindung ist und das zweite nichtionische Tensid eine Brijverbindung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, worin die Gesamtkonzentration an nichtionischem Tensid in der Zusammensetzung 0,3 bis 2,0 Gew.-% beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Konservierungsmittel (b) ein starkes Konservierungsmittel ist und das nichtionische Tensid (e) die Solubilität des Prostaglandinwirkstoffs erhöht, aber die konservierende Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erniedrigt, wobei diese Zusammensetzung weiter noch umfasst (g) einen Konservierungsmittelverstärker, der die Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erhöht.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin der Konservierungsmittelverstärker aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Mannit, Ethylendiamintetraessigsäure, Salzen hiervon und Gemischen hiervon.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin der Konservierungsmittelverstärker Mannit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin der Konservierungsmittelverstärker Ethylendiamintetraessigsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin der Konservierungsmittelverstärker ein Gemisch aus Ethylendiamintetraessigsäure und Mannit ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung einer ophthalmischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Augenhypertension.