ES2214706T5

ES2214706T5 - Composiciones y métodos para reducir la hipertensión ocular.

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Publication number: ES2214706T5
Application number: ES98916948T
Authority: ES
Inventors: Kenneth Warren Reed; Shau-Fong Yen; Regina Flinn Peacock; Mary Sou
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2011-02-02
Anticipated expiration: 2018-03-13
Also published as: CN1236775C; JP2001515502A; NO327713B1; EE9900410A; SI0969846T1; AU7035398A; DE69820997T3; AU738781B2; BRPI9816218B1; PL197509B1; DE69820997D1; IL131041A0; PT969846E; BR9808016A; NZ337322A; PL335168A1; CA2280089A1; KR20000076330A; SI0969846T2; EP0969846B1

Abstract

Una composición oftálmica mejorada que incluye agentes activos de prostaglandina, que es especialmente útil en la reducción de la presión intraocular asociada a glaucoma. Se consiguen mejoras en la eficacia de la reducción de la PIO, en la eficacia de los conservantes y en la reducción de las concentraciones de los aditivos mediante la utilización de las composiciones descritas, que incluyen un agente activo de prostaglandina (por ejemplo isopropilunoprostona, un metabolito de una prostaglandina de serie F), junto con tensoactivos no iónicos, conservantes y agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos seleccionados.

Description

La invención se refiere ampliamente a la tecnología oftálmica. Más específicamente, esta 5 invención se refiere al tratamiento terapéutico del ojo o el tejido ocular para reducir la presión intraocular elevada, por ejemplo la presión intraocular elevada que está asociada con el glaucoma.

El uso de prostaglandinas como medicamentos se conoce en la técnica. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 5.106.869 y 5.221.763 describen el uso de 13,14-dihidro-15-ceto-PGFs (prostaglandinas de la serie F) para elevar la presión sanguínea sin la depresión efímera substancial de pre

10 sión sanguínea que se produce con muchas PGFs. Además, se conoce en la técnica el uso de agentes activos de prostaglandina para tratar ciertos estados oculares. El término “agente activo de prostaglandina”, según se usa aquí, se refiere a prostaglandinas, sales de las mismas y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 y 5.212.200 describen el uso de metabolitos de 13,14-dihidro-15

15 cetoprostaglandina para reducir la presión ocular sin provocar una respuesta de hipotensión ocular transitoria que habitualmente provocan las prostaglandinas. Estas patentes analizan un colirio (es decir, lavado ocular) que puede incluir agua como un diluyente, BAK o NaCl como un agente isotonizante, tampones de borato o fosfato, EDTA como un estabilizante y un tensioactivo de polisorbato. Por otra parte, la patente de EE.UU. Nº 5.208.256, concedida a Ryuji Ueno el 4 de Mayo de

20 1993, muestra un método para tratar la hipotensión ocular administrando ocularmente una combinación de 13,14-dihidro-15-ceto-20-alquil(inferior)-prostaglandina, o una sal o un éster de la misma, y un monoéster de ácido alifático superior insaturado de polioxietilensorbitán. Ejemplos preferidos del último incluyen ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido gadoleico y ácido linoleico. El monooleato de polioxietilen(20)sorbitán también se conoce como Polisorbato 80 y se vende, entre

25 otros, bajo los nombres SORLATE, CRILLET, TWEEN 80, MONITAN y OLOTHORB. Con respecto a los tensioactivos oftálmicos, se ha usado CREMOPHOR como un tensioactivo en gotas oculares (véase la Patente Japonesa 07316060, presentada el 16 de Diciembre de 1994). CREMOPHOR es un aceite de ricino hidrogenado etoxilado que también se denomina un aceite de ricino endurecido polioxietilénico. Sin embargo, el uso de CREMOPHOR con prostaglandinas en un

30 sistema de aporte oftálmico no se ha descrito o sugerido. WO 95 30420 A describe una composición oftálmica que comprende una prostaglandina como fármaco, cloruro de benzalconio como conservante oftálmico, un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, un portador oftálmico y succionato de vitamina E (tocoferol)-polietienglicol para solubilizar el fármaco y reducir la incomodidad y la irritación asociadas con la administración oftálmica

35 tópica del fármaco. US-A-5.558.876 describe una composición oftálmica tópica similar que comprende una prostaglandina como fármaco, cloruro de benzalconio como conservante oftálmico, un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, un portador oftálmico, succinato de vitamina E (tocoferol)-polietilenglicol y cafeína para incrementar la eficacia conservante del cloruro de benzalconio.

40 EP-A-0 458 587 describe una composición para la administración ocular y útil para el tratamiento de la hipertensión ocular que comprende una combinación sinérgica de una prostaglandina y un agente simpatomimético y opcionalmente otros ingredientes habituales incluyendo portadores, agentes de tonicidad iónicos y conservantes oftálmicos.

WO 92 13836 describe composiciones oftálmicas que comprenden un agente activo de pros45 taglandina, un conservante oftálmico, un agente de ajuste de la tonicidad y un portador oftálmico y, opcionalmente, una cantidad adecuada de un tensioactivo, preferiblemente un éster de ácido graso de

polioxietilensorbitán. Los ajustadores de la tonicidad no están limitados de acuerdo con la enseñanza de dicha referencia. Aunque los agentes activos de prostaglandina, especialmente los metabolitos de 13,14dihidro-15-cetoprostaglandina, son ventajosos para reducir la presión intraocular, existe una necesidad

5 de mejorar la eficacia de estos medicamentos. Además, existe una necesidad de mejoras en la efectividad conservante de composiciones oftálmicas de prostaglandina que incluyen tensioactivos, mientras se mantiene buena eficacia y buena tolerancia ocular. Por otra parte, las mejoras en la vida de almacenaje de las composiciones oftálmicas de prostaglandina son deseables. Además, siempre es deseable reducir las dificultades de fabricación. Por otra parte, existe una necesidad de una composi

10 ción oftálmica que contiene prostaglandina que pueda fabricarse con un mínimo de complejidades y que exhiba un equilibrio de eficacia, efectividad conservante, tolerancia ocular y una larga vida de almacenaje.

Un objetivo de la invención es mejorar la eficacia de composiciones oftálmicas que contienen éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. 15 Otro objetivo de la invención es mejorar la efectividad conservante de composiciones oftálmicas que contienen éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Otro objetivo más de la invención es mejorar la vida de almacenaje de composiciones oftálmicas que contienen éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Otro objetivo más de la invención es reducir la complejidad de fabricación de una composi20 ción oftálmica que contiene éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α.

Un objetivo adicional de la invención es producir una composición oftálmica que contiene éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α con un equilibrio deseable de eficacia, efectividad conservante, tolerancia ocular y vida de almacenaje.

Estos y otros objetivos y ventajas de la invención se alcanzan con las diversas modalidades 25 de las presentes composiciones oftálmicas que contienen prostaglandina, los métodos de uso y los métodos de fabricación. La presente invención se refiere por lo tanto a una composición que comprende:

(a) un agente activo de prostaglandina que es éster isopropílico de 13,14-dihidro-15

ceto-20-etil-PGF2α, sales del mismo y mezclas del mismo; 30 (b) un conservante oftálmico;

(c) un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, en donde dicho agente de ajuste de la tonicidad no iónico está presente en una concentración suficiente para:

(i): ajustar la tonicidad de la composición y

(ii): incrementar la efectividad conservante;

35 (d) un portador oftálmicamente aceptable y que comprende además de 0,1 a 5 por ciento en peso de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácido de graso de polioxietilensorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas de los mismos.

Las diversas modalidades de la invención ofrecen un número de mejoras en composiciones

40 de prostaglandinas que son útiles, entre otras cosas, para reducir la presión intraocular. Las composiciones son especialmente útiles para tratar la presión intraocular elevada asociada con el glaucoma. De acuerdo con esto, todos los componentes de las composiciones son preferiblemente oftálmicamente aceptables, a las concentraciones de uso y bajo las condiciones en las que se aplican. Un componente “oftálmicamente aceptable”, según se usa aquí, se refiere a un componente que no provocará ningún

45 daño ocular o incomodidad ocular apreciable a la concentración pretendida y durante el tiempo de uso pretendido.

La invención abarca varias modalidades, algunas de las cuales se esbozan más adelante para mejorar la compresión del lector. Un grupo de modalidades de la invención son composiciones oftálmicas que son útiles para reducir la presión intraocular, especialmente la presión intraocular que está asociada con el glaucoma. Las composiciones oftálmicas incluyen una cantidad de agente activo de

5 prostaglandina seleccionado de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α, sales del mismo y mezclas del mismo, que es efectiva para tratar presiones intraoculares elevadas. Sin embargo, una persona que tiene una experiencia normal en la técnica puede variar algunos de los elementos de las modalidades sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.

Una modalidad de la invención es una composición que tiene una concentración reducida de

10 conservante fuerte y, de forma correspondiente, genera menos irritación ocular. Inesperadamente, se ha encontrado que el uso de ciertos agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos mejora la efectividad conservante de conservantes fuertes en composiciones que contienen éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Esto permite una concentración reducida de conservantes fuertes en la composición. Además, pueden añadirse agentes quelantes para potenciar adicionalmente la eficacia

15 conservante y reducir la concentración requerida de conservante fuerte. En particular, se desea la completa erradicación de Pseudomonas Aeruginosa. Aunque el cloruro de benzalconio (BAK) mata casi todas las Pseudomonas, pueden permanecer algunas que son resistentes a BAK. A lo largo del tiempo, las Pseudomonas resistentes a BAK pueden propagarse hasta una concentración que es inaceptable. Así, es preferible incluir un mejorador de la eficacia con

20 servante para eliminar Pseudomonas resistentes a BAK. Es preferible que el mejorador de la eficacia conservante o segundo conservante sea un componente bien tolerado que actúe a través de un mecanismo que difiere del BAK. El conservante fuerte (por ejemplo, BAK) manejará el grueso de la biocarga. El uso del segundo conservante bien tolerado o mejorador asegura la destrucción completa de microbios contaminantes y sin embargo minimiza la

25 irritación oftálmica en comparación con usar concentraciones anormalmente altas de BAK. Esto se efectúa eligiendo un aditivo bien tolerado cuyo mecanismo de acción difiera del conservante fuerte. Una clase preferida de mejoradores de la eficacia conservante son agentes quelantes, tales como agentes quelantes para calcio. Un agente quelante para calcio preferido es el tetraacetato de etilendiamina (EDTA). Se ha observado que el EDTA ayuda a la erradicación de Pseudomonas resis

30 tentes a BAK sin alterar substancialmente la compatibilidad oftálmica o la eficacia de la prostaglandina. Además, el EDTA ofrece la ventaja de actuar simultáneamente como un tampón. Así, en una modalidad preferida, la composición incluye un agente quelante (por ejemplo, edetato sódico). Estas composiciones son especialmente ventajosas ya que la efectividad conservante se mejora con relación a una composición que contiene un conservante fuerte solo. Esto permite una

35 reducción en la concentración requerida del conservante fuerte y, de acuerdo con esto, menos irritación oftálmica. Otra modalidad de la invención es una composición que contiene éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α que tiene una concentración total de tensioactivo ventajosamente reducida. Generalmente, es deseable minimizar la concentración de aditivos para una formulación oftálmi

40 ca para minimizar la irritación ocular potencial asociada con los aditivos. Sin embargo, para solubilizar éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α, típicamente se requiere un tensioactivo. Se ha descubierto inesperadamente que la combinación de dos o más tensioactivos no iónicos, en oposición a un solo tensioactivo, puede reducir la concentración total de tensioactivo requerida para alcanzar un nivel de solubilidad dado de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α.

45 Así, esta modalidad de la invención se refiere a una composición que incluye (1) éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α, (2) un primer tensioactivo no iónico (por ejemplo, Polisorbato 80), (3) un segundo tensioactivo no iónico [por ejemplo, un tensioactivo BRIJ] y (4) un portador oftálmicamente aceptable. Esta modalidad de la invención ofrece ventajas en la irritación ocular reducida y los requisitos reducidos de materia prima (tensioactivo).

Otra modalidad más de la invención se refiere a las dificultades para alcanzar la solubilidad

5 de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Para solubilizar el agente activo, un tensioactivo no iónico, preferiblemente Polisorbato 80, se añade a la formulación. Así, incrementar la concentración de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α hasta los intervalos preferidos descritos aquí requiere un incremento correspondiente en la concentración de tensioactivo, para mantener la prostaglandina en solución. Sin embargo, el tensioactivo Polisorbato 80 desactiva el con

10 servante oftálmico usado comúnmente cloruro de benzalconio (BAK). Así, un incremento en el tensioactivo reduce la efectividad conservante. En suma, un incremento en la eficacia terapéutica que se alcanza incrementando la concentración de agente activo da como resultado la necesidad de un incremento en la concentración de Polisorbato 80 y por lo tanto una disminución en la efectividad conservante. De acuerdo con esto, son difíciles de alcanzar mejoras tanto en la efectividad conservante como

15 en la eficacia de las formulaciones citadas. Sin embargo, se ha encontrado inesperadamente que el uso de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos mejora apreciablemente la acción del conservante en presencia de tensioactivo. Así, para minimizar el problema de desactivación del conservante mencionado previamente, una composición preferida es una composición en la que dicho conservante (b) es un conservante fuerte (por ejem

20 plo, BAK) y dicho tensioactivo no iónico (e) incrementa la solubilidad del éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α pero disminuye la efectividad conservante del conservante fuerte (por ejemplo, Polisorbato 80); composición que comprende además (g) un mejorador del conservante que incrementa la efectividad del conservante fuerte (por ejemplo, manitol o EDTA). Así, la eficacia y la efectividad conservante pueden mejorarse simultáneamente en las presentes formulaciones, mientras

25 se mantiene una forma en solución, optimizando las concentraciones de agente activo, tensioactivo, agente de ajuste de la tonicidad no iónico y conservante. En contraste, algunas formulaciones de prostaglandina de la técnica anterior han usado sales tales como cloruro sódico para ajustar la tonicidad hasta niveles oftálmicamente aceptables (por ejemplo, de 0,8 a 1,0 equivalentes de mg/ml de NaCl). Sin embargo, los agentes de ajuste de la tonicidad

30 iónicos reducen la solubilidad de la substancia activa relacionada con prostaglandina. Así, otra ventaja del uso de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos (por ejemplo, manitol) en la presente invención en la solubilidad incrementada de sales del agente activo.

Otra modalidad más de la invención es una composición de éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α tamponada que ofrece mejoras en la eficacia de fabricación, mejoras en 35 la vida de almacenaje y mejoras en la comodidad del paciente. Se sabe que, para gotas que están destinadas a la instilación directa en el ojo, un pH casi neutro se prefiere para la comodidad del paciente. Además, el ajuste del pH durante la fabricación es difícil debido al pequeño volumen de solución en un recipiente para aporte por el consumidor. Además, la descomposición del éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α a lo largo del tiempo incrementa la acidez de la formulación y la 40 acidez incrementada provoca un incremento en la velocidad de descomposición de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Así, la presente modalidad es una composición de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α que está tamponada suficientemente para mantener un pH de 4,5 a 8,0 (preferiblemente de 5 a 7,5, más preferiblemente de 6 a 7,5) durante un período que se extiende desde la fabricación hasta aproximadamente un año de duración de almacenaje, preferi

45 blemente 2 años de duración de almacenaje. Tampones oftálmicamente aceptables preferidos incluyen EDTA, boratos, citratos, lactatos y fosfatos.

Composiciones preferidas de acuerdo con la invención incluyen una composición que comprende

(a): de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de isopropilunoprostona;

(b): de 0,3 a 2 por ciento en peso de dos tensioactivos no iónicos seleccionados del grupo que

5 consiste en CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polisorbato 80 y mezclas de los mismos;

(c): de 0,01 a 0,20 por ciento en peso de cloruro de benzalconio;

(d): de 0,01 a 0,1 por ciento en peso de EDTA;

(e) de 0,10 a 10,0 por ciento en peso de manitol; 10 (f) de 0,01 a 0,05 molar de un tampón oftálmicamente aceptable;

(g) un portador oftálmicamente aceptable;

en la que el pH está ajustado hasta de 4,5 a 8,0; así como una composición de acuerdo con la invención, en la que el agente activo de prostaglandina

(a) es éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF2α y está presente en una concentración 15 de 0,001 a 0,30 por ciento en peso; y el conservante oftálmico (b) está presente en una concentración de 0,005 a 0,2 por ciento en peso.

Los agentes activos útiles de acuerdo con la invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α, sales del mismo y una mezcla del mismo, denominados aquí “agentes activos de prostaglandina” o meramente “agente activo”. Así,

20 el agente activo no está limitado por la forma específica de la substancia activa, es decir, la forma de sal. Por el contrario, el agente activo de prostaglandina es activo ya que el agente provoca una reducción en la presión intraocular (IOP) cuando se aplica al entorno ocular de un paciente que necesita una reducción de la presión intraocular. Un grupo de prostaglandinas que se ha encontrado que son útiles para disminuir la presión

25 intraocular se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 4.599.353; 5.296.504; 5.422.368 y 5.578.618. Las prostaglandinas de la presente invención pueden ser sales de éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α. Sales de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α adecuadas son sales oftálmicamente aceptables, incluyendo, sin limitación a las mismas, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio; sales de un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio;

30 sales de amoníaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina y tetraalquilamonio; y similares y mezclas de las mismas.

Una prostaglandina particularmente preferida es la isopropilunoprostona o éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF2α. La estructura de la isopropilunoprostona se da a continuación 35 y un método de preparación se esboza en la Patente de EE.UU. 5.212.200

imagen1

La concentración preferida de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α es una cantidad que reducirá substancialmente la presión intraocular (IOP) de un ojo que tiene IOP elevada, especialmente en un paciente que sufre glaucoma. Claramente, la concentración requerida de

pende de un número de factores, incluyendo la eficacia del éster isopropílico de 13,14-dihidro-15ceto-20-etil-PGF2α en presencia de los otros componentes. Se ha determinado que concentraciones de agentes activos dentro del intervalo de 0,001 a 0,30 por ciento en peso son más eficaces para reducir la presión intraocular que concentraciones por encima o por debajo de este intervalo. En particular, se 5 prefiere una concentración de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de agente activo, aunque se prefiere más una concentración de 0,10 a 0,20. Sin embargo, la concentración preferida en cualquier aplicación específica depende de un número de factores, tales como las concentraciones y la naturaleza química de otros ingredientes así como el método de suministro y las condiciones. Por otra parte, bastante inesperadamente, incrementos adicionales en las concentraciones de agente activo fuera de estos in

10 tervalos preferidos pueden provocar realmente una disminución menor de la deseada en la presión intraocular que las concentraciones en los intervalos preferidos. Un tensioactivo, según se usa aquí, se refiere a un agente de superficie que mejora la solubilidad de una substancia, por ejemplo una substancia activa o un fármaco, en un disolvente. Un tensioactivo no iónico, según se usa aquí, se refiere a un tensioactivo que no posee grupos fácilmente

15 ionizables. La Patente de EE.UU. Nº 5.208.256 describe el uso de Polisorbato 80 como un tensioactivo para composiciones oftálmicas que contienen prostaglandina. El Polisorbato 80 mejora la solubilidad de la isopropilunoprostona, de modo que puede usarse una concentración superior de isopropilunoprostona en una forma en solución.

20 Sin embargo, se ha descubierto que aunque incrementar la concentración de Polisorbato 80 permite incrementos en la concentración de prostaglandina en solución, la efectividad conservante disminuye con concentraciones crecientes de Polisorbato 80. Por otra parte, se desea incrementar tanto la eficacia (por ejemplo, incrementando la concentración de prostaglandina) como la efectividad conservante de las formulaciones oftálmicas que contienen prostaglandina conocidas. Así, se ha determi

25 nado que el uso de más Polisorbato 80 tiene la desventaja de disminuir la efectividad conservante, mientras que menos Polisorbato 80 tiene la desventaja de reducir la prostaglandina en solución y de ese modo reducir la eficacia. Una modalidad de la presente invención ofrece una solución a estos problemas usando una combinación de dos o más tensioactivos no iónicos. Se ha encontrado que ciertas combinaciones de

30 tensioactivos no iónicos incrementan la solubilidad del agente activo de éster isopropílico de 13,14dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α sin reducir la efectividad conservante tanto como el Polisorbato 80 solo en la misma concentración.

Un grupo preferido de tensioactivos no iónicos son los que exhiben mejor tolerancia oftálmica que el Polisorbato 80 solo y/o que no reducen la efectividad conservante o reducen la efectividad 35 conservante menos que el Polisorbato 80 solo en la misma concentración.

Los tensioactivos no iónicos primero y segundo pueden seleccionarse de un grupo de tensioactivos no iónicos que incluye, sin limitación a los mismos, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán tales como Polisorbatos 20, 60 y 80; ésteres alquílicos de polioxietileno tales como Brij’s (por ejemplo, BRIJ 97 o BRIJ 98 de ICI Surfactants, Wilmington, Delaware), Cremophors (tales como

40 Cremophor RH o Cremophor EL), Volpo (por ejemplo, VOLPO 10 y VOLPO 20 de Croda, Inc., Parsippany, New Jersey) y equivalentes de los mismos. Un grupo preferido incluye oleato de polioxietileno 20 (por ejemplo, Polisorbato 80), polioxil-10-oleil-éteres (por ejemplo, Brij 97) y polioxil-20oleil-éteres (por ejemplo, Brij 98).

Una combinación particularmente preferida de tensioactivos es la combinación de un éster de 45 ácido graso de polioxietilensorbitán (especialmente Polisorbato 80) con éteres alquílicos de polioxietileno (especialmente BRIJ 97 o BRIJ 98).

Así, el uso de al menos dos tensioactivos juntos proporciona un resultado sinérgico inesperado ya que la concentración total de tensioactivo requerida para alcanzar una solubilidad del agente activo de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α deseada es menor que la concentración requerida para un tensioactivo individual. Además, ciertas combinaciones de tensioactivos

5 mejoran realmente la efectividad conservante. Específicamente, la combinación de Polisorbato 80 con un tensioactivo Brij mejora la efectividad conservante de BAK con relación a la misma concentración de Polisorbato 80 solo. Por otra parte, esta combinación de tensioactivos mejora la estabilidad en emulsión de la formulación.

La concentración total de tensioactivo usado depende, en gran parte, del carácter solubilizan

10 te del tensioactivo o los tensioactivos particulares y la concentración y la naturaleza química del agente activo particular que el tensioactivo está destinado a solubilizar. En general, la concentración total de tensioactivo puede variar de 0,1 a 5 por ciento en peso. Una concentración de tensioactivo preferida es de 0,3 a 2,0 por ciento en peso. Más preferiblemente, la concentración de tensioactivo es de 0,5 a 1,5 por ciento en peso.

15 Un “conservante”, según se usa aquí, se refiere a un aditivo que tanto inhibe el crecimiento microbiano como destruye microorganismos que contaminan accidentalmente la solución oftálmica durante la exposición al medio ambiente. El conservante puede seleccionarse de una variedad de conservantes bien conocidos, incluyendo conservantes hidrófobos o no cargados, conservantes aniónicos y conservantes catiónicos. Un “agente mejorador del conservante”, según se usa aquí, se refiere a un

20 aditivo que incrementa la efectividad conservante de un conservante o la efectividad conservante de una formulación conservada, pero que no se usaría típicamente solo para conservar una formulación oftálmica.

Conservantes fuertes incluyen conservantes catiónicos que incluyen, sin limitación a los mismos, sulfato de polimixina B, compuestos de amonio cuaternario, compuestos de poli(amonio 25 cuaternario), ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, ciertos fenoles y alcoholes substituidos, cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, clorhexidina, poli(hexametilenbiguanida) y mezclas de los mismos. Compuestos de poli(amonio cuaternario) incluyen BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15, IONENES A, POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL Y POLYQUAT D-17-1742. Un conser

30 vante preferido para el campo oftálmico es el cloruro de benzalconio. Conservantes aniónicos incluyen, sin limitación a los mismos, ácido 1-octanosulfónico (sal monosódica); ácido 9-octadecenoico (sulfonado); ciprofloxacina; óxido de dodecildifenilo-ácido disulfónico; sales amónica, potásica o sódica de ácido dodecilbencenosulfónico; sales sódicas de ácidos grasos o taloil; ácido naftalenosulfónico; sales sódicas de ácido oleico sulfonado; productos mercuria

35 les orgánicos tales como timerosal (etilmercuritiosalicilato sódico); timerfonato sódico (petilmercuritiofenilsulfonato sódico). Conservantes hidrófobos o no iónicos incluyen, sin limitación a los mismos, 2,3-dicloro-1,4naftoquinona; 3-metil-4-clorofenol (PREVENTOL CMK); 8-hidroxiquinolina y derivados de la misma; alcohol bencílico; bis(hidroxifenil)alcanos; bisfenoles; clorobutanol; cloroxilenol; diclorofenol

40 [2,2’-metilenbis(4-clorofenol)] (PANACIDE); derivados alquílicos en orto de para-bromofenol y para-clorofenol; oxiquinolina; derivados alquílicos en para de orto-clorofenol y orto-bromofenol; laurato de pentaclorofenilo (MYSTOX LPL); derivados fenólicos tales como 2-fenilfenol, 2-bencil-4clorofenol, 2-ciclopentil-4-clorofenol, 4-t-amilfenol, 4-t-butilfenol y 4-y 6-cloro-2-pentilfenol; poliéster de ácido graso fenoxilado (PREVENTOL B2); fenoxietanol y alcohol feniletílico.

45 En una modalidad, el conservante está presente en la solución en una cantidad suficiente para destruir microbios que pueden entrar accidentalmente en el recipiente de aporte durante el período de uso. La concentración deseable dependerá de un número de factores, incluyendo la fuerza del conservante, las condiciones de uso del dispensador y el espacio de tiempo que el dispensador y la solución estarán en servicio. Generalmente, el conservante fuerte puede estar presente en una concentración de 0,00005 a 0,2 por ciento en peso, más preferiblemente la concentración es de 0,005 a 0,2 por ciento en

5 peso y aún más preferiblemente la concentración de conservante fuerte es de 0,01 a 0,015 por ciento en peso.

Los mejoradores del conservante se entienden como un agente oftálmicamente aceptable que mejora la efectividad conservante y puede añadirse a la formulación. Ejemplos de agentes mejorado-res del conservante útiles de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación a los mismos,

10 agentes quelantes tales como tetraacetato de etilendiamina (EDTA), derivados del mismo, sales del mismo y mezclas de los mismos. El agente mejorador del conservante pretende vencer cualquier carga microbiana restante que no venza el conservante fuerte. Por ejemplo, aunque el BAK destruye casi todas las Pseudomonas, puede quedar alguna cepa o cepas resistentes, que pueden propagarse a lo largo del tiempo. Así, es

15 deseable añadir un agente mejorador del conservante, tal como EDTA, para destruir las Pseudomonas resistentes a BAK restantes. Se cree que el EDTA destruye las Pseudomonas mediante quelación con iones Ca+. De acuerdo con esto, una clase preferida de conservantes débiles son los agentes quelantes, especialmente agentes quelantes para calcio. El uso de EDTA se prefiere particularmente en parte debido a que el EDTA evita el creci

20 miento de Pseudomonas resistentes a BAK. Sin embargo, también se ha encontrado que el EDTA tiene ventajas además de su función mejoradora del conservante. El EDTA puede usarse para tamponar la formulación para alcanzar el pH deseado. Además, el EDTA puede proporcionar una función de estabilización para el agente activo, inhibiendo de ese modo la degradación e incrementado la duración de almacenaje.

25 La concentración de agente mejorador del conservante que se prefiere dependerá de un número de factores, tales como la eficacia del conservante fuerte a la concentración elegida y la efectividad mejoradora del conservante del agente mejorador del conservante. La concentración de mejorador del conservante debe ser suficientemente alta para desactivar cantidades de Pseudomonas que sean peligrosas para el paciente. Pero la concentración debe ser suficientemente baja para evitar cualquier

30 incomodidad ocular substancial. Si se usa un agente quelante tal como EDTA, se prefiere una concentración de 0,01 a 0,1 por ciento en peso. Más preferiblemente, la concentración es de 0,03% a 0,7%. Otro aditivo que se determinó, aunque inesperadamente, que mejoraba la efectividad conservante de formulaciones que contenían agentes activos es el manitol. Se conoce el uso de manitol para

35 ajustar la tonicidad de una solución para mejorar la compatibilidad oftálmica, por ejemplo ajustando hasta un estado casi isotónico. Sin embargo, el efecto mejorador del conservante se encontró inesperadamente en formulaciones que contenían agentes activos. En general, se cree que otros agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos, especialmente otros azúcares simples, pueden realizar la misma función.

40 Así, el uso de uno o más mejoradores del conservante puede proporcionar al menos dos ventajas. En primer lugar, se reduce la cantidad de conservante fuerte, que puede provocar irritación en algunos pacientes, requerida para un nivel dado de conservación. En segundo lugar, los mejoradores del conservante pueden elegirse de modo que realicen funciones además de mejorar la conservación de la formulación.

45 Un conservante más débil adicional puede añadirse al recipiente. El conservante más débil, a las concentraciones de uso, no debe ser suficientemente potente para provocar la irritación del tejido objetivo con el que la solución entrará en contacto. Ejemplos de conservantes más débiles útiles de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación a los mismos, peróxidos, tales como peróxido de hidrógeno; especies generadoras de peróxidos, tales como un perborato alcalino o una combinación de perborato sódico, ácido bórico y borato sódico; peróxido de urea; peroxidocarbonato sódi

5 co; persulfato sódico; perfosfato sódico e hidrogenoperóxido de poli(vinilpirrolidona). Un conservante débil preferido es un perborato tal como perborato sódico.

Si se usa un peróxido o una especie generadora de peróxido, la concentración de peróxido debe ser menor que 0,1 por ciento en peso, preferiblemente de 0,004 a 0,05 por ciento en peso, más preferiblemente de 0,001 a 0,02 por ciento en peso.

10 La adición de un tampón ofrece al menos dos ventajas. En primer lugar, el tampón ayuda a mantener el pH de la formulación a un nivel oftálmicamente aceptable para la instilación directamente en el ojo. En segundo lugar, incorporar un tampón pronto en el procedimiento de fabricación reduce la complejidad del control del pH durante la fabricación.

Puede usarse una variedad de tampones oftálmicamente aceptables, por ejemplo, tampones 15 de borato tales como una combinación de ácido bórico y borato sódico, tampones de fosfato, citratos, lactatos, equivalentes de los mismos y mezclas de los mismos.

Además, según se menciona previamente, el EDTA, que es un conservante débil preferido, puede realizar una función tamponadora. Así, el EDTA puede usarse ventajosamente para realizar al menos dos funciones, es decir, para ajustar y mantener el pH y para actuar como un mejorador del

20 conservante. Debe apreciarse que el EDTA puede servir además como un estabilizante para el agente activo, es decir, inhibir la degradación del agente activo (por ejemplo, quelando iones metálicos que pueden catalizar la degradación o actuando como un antioxidante). Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos para maximizar la solubilidad del éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil

25 PGF2α. Ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos útiles incluyen manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicoles (PPG), sorbitol y mezclas de los mismos. Un agente de ajuste de la tonicidad no iónico preferido es el manitol.

Además de la mejora inesperada de la efectividad conservante, ciertos agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos pueden realizar funciones adicionales en formulaciones oftálmicas que contienen 30 agentes activos. Por ejemplo, se ha descubierto inesperadamente que el manitol incrementa la solubilidad de la isopropilunoprostona, un agente activo preferido. Así, el uso de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos apropiados puede (1) dar como resultado requisitos inferiores de conservantes fuertes, que pueden provocar irritación ocular, (2) reducir la concentración de mejoradores de la solubilidad y/o reducir la cantidad de agente activo requerida para alcanzar una concentración de substan

35 cia activa elegida en solución, y (3) ajustar la tonicidad hasta niveles oftálmicamente aceptables. La concentración de agente de ajuste de la tonicidad se determina típicamente añadiendo suficiente agente de ajuste de la tonicidad para producir una formulación que es substancialmente isotónica, para maximizar la comodidad del paciente. Una solución isotónica es una que puede expresarse por tener una concentración equivalente a 0,9 mg/ml de cloruro sódico en agua desionizada.

40 Substancialmente isotónica, según se usa aquí, se refiere a una formulación que tiene de 0,8 a 1,0 equivalentes de mg/ml de NaCl. Para alcanzar una solución substancialmente isotónica, debe añadirse a la formulación de 0,1 a 10% en peso de agente de ajuste de la tonicidad no iónico. Más preferiblemente, la formulación incluirá de 1 a 7 por ciento en peso de agente de ajuste de la tonicidad no iónico. Aún más preferible

45 mente, la formulación incluirá de 3 a 5 por ciento en peso de agente de ajuste de la tonicidad no iónico.

Un portador o disolvente preferido para la presente invención es el agua, por ejemplo en la forma de agua destilada o solución salina fisiológica. Sin embargo, la invención no se limita a un disolvente o diluyente particular, excepto que el disolvente debe ser oftálmicamente compatible bajo las condiciones de uso pretendido. Otros ejemplos de diluyentes para producir una suspensión no

5 acuosa incluyen, sin limitación a los mismos, aceites comestibles, parafinas líquidas, aceite mineral, propilenglicol, p-octildodecanol, mezclas de los mismos y similares.

Aunque las formulaciones de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α descritas aquí son útiles para tratar la hipertensión ocular sin substancias activas adicionales, pueden ser deseables substancias activas adicionales que están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo,

10 las presentes formulaciones pueden incluir agentes hipertensivos oculares colinérgicos convencionales tales como pilocarpina o carbacol; anticolinesterasas tales como demecarium, D.F.P. o ecotiofato; mióticos tales como salicilato de fisoestigmina o hidrocloruro de pilocarpina; y antiinflamatorios tales como diclofenac, penicilina, sulfonamida, cloranfenicol, cortisona o clorofenilamina. Las substancias activas mencionadas previamente se listan para mejorar la comprensión del

15 lector de las diversas modalidades de la invención. Así, la lista de substancias activas, proporcionada previamente para la adición a las presentes formulaciones, no es exhaustiva y la invención no está así limitada.

Las presentes composiciones oftálmicas pueden aplicarse al tejido ocular o los fluidos oculares a través de un número de técnicas. Por ejemplo, una solución o suspensión de la composición 20 oftálmica puede instilarse directamente en el ojo en una forma de gotícula, pulverización o nebulización. Alternativamente, un dispositivo de aporte de fármaco con una reserva (por ejemplo, una red polímera), que mantiene la composición oftálmica, puede insertarse en la cavidad ocular (por ejemplo, bajo el párpado) y dejarse durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones también pueden aplicarse transdérmicamente, incluyendo mediante electrotransporte, preferiblemente a áreas

25 de la piel cercanas al ojo. La inyección, subcutánea o intraocular, y la administración oral también pueden ser rutas de aporte útiles. Sin embargo, la aplicación de las composiciones oftálmicas a los fluidos oculares mediante la adición gota a gota es actualmente un método preferido. El número de gotas y el número de aplicaciones al día pueden variar, dependiendo, entre otras cosas, de la eficacia de la composición, la tolerancia

30 del paciente y el estado relativo de la enfermedad. Así, una modalidad para usar las composiciones de la invención es un método para reducir la hipertensión ocular, que implica administrar a los fluidos oculares o el tejido ocular una composición oftálmica que incluye un agente activo que se selecciona del grupo que consiste en éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α, sales del mismo y mezclas del mismo; un conservante oftál

35 mico; un agente de ajuste de la tonicidad no iónico y un portador oftálmicamente aceptable. El agente de ajuste de la tonicidad no iónico está preferiblemente presente en una concentración suficiente tanto para ajustar la tonicidad de la composición como para incrementar la efectividad conservante. La composición es efectiva para disminuir la presión intraocular cuando se administra a un paciente que necesita una reducción de la presión intraocular.

40 Otra modalidad es un método para reducir la hipertensión ocular, que incluye administrar a los fluidos oculares o el tejido ocular una composición oftálmica que incluye un éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α; un primer tensioactivo no iónico; un segundo tensioactivo no iónico y un portador oftálmicamente aceptable. La concentración total de tensioactivo es inferior que la concentración de tensioactivo que se requeriría para solubilizar el agente activo para cualquier ten

45 sioactivo no iónico individual. Otra modalidad más es un método para reducir la hipertensión ocular, que incluye administrar a los fluidos oculares o el tejido ocular una composición oftálmica que incluye un éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α; un conservante fuerte; un tensioactivo no iónico que incrementa la solubilidad del agente activo pero disminuye la efectividad conservante del conservante fuerte; un mejorador del conservante que incrementa la efectividad del conservante fuerte y un porta

5 dor oftálmicamente aceptable.

La descripción previa permitirá a alguien que tenga experiencia normal en la técnica poner en práctica la invención. Para permitir que el lector comprenda mejor modalidades específicas y las ventajas de la misma, se sugiere la referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1

10 Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona al 0,12% de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una solución de tensioactivos disolviendo 0,517 gramos de Polisorbato 80 y 0,221 gramos de Brij-97 en 70 gramos de agua destilada. La solución de tensioactivos se añadió a 0,132 gramos de isopropilunoprostona (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japón) y se agitó durante la noche. Se añadieron 1.034 gramos de solución de cloruro de benzalconio (BAK) al 1,06 por

15 ciento en peso, 11,0 gramos de tampón de fosfato 0,01 molar y 0,011 gramos de tetraacetato de etilendiamina (EDTA) a la solución de isopropilunoprostona y se mezclaron hasta que se disolvía. Se añadió agua destilada a la solución resultante para llevar el peso hasta 90% del peso deseado final (110 gramos). Se añadieron 5,153 gramos de manitol a la solución, con agitación hasta que se disolvían. Finalmente, se añadió agua destilada para llevar la solución hasta un peso final de 110 gramos.

20 La solución resultante tenía una composición, basada en peso de: 0,12% de isopropilunoprostona, 0,47% de Polisorbato 80, 0,20% de Brij 97, 0,011% de BAK,

25 0,01% de EDTA, y 4,7% de manitol. Se observaba una solución transparente. De acuerdo con esto, los tensioactivos, que tenían un porcentaje en peso total de 0,67%, solubilizaban completamente la isopropilunoprostona. Se instilaron 30 microlitros de la formulación en el ojo de un conejo en un tiempo indicado

30 como t=0. La presión intraocular (IOP) se midió a t=0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la instilación. Se midió la IOP mediante neumatonometría. La IOP, expresada como un promedio de las muestras estudiadas y como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en la TABLA

I.

EJEMPLO 2

35 Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, siendo las excepciones que la formulación incluía, en porcentajes en peso: 0,18% de isopropilunoprostona, 0,70% de Polisorbato 80 y 0,30% de Brij 97. Por otra parte, no era necesario tampón de fosfato, pero el pH se ajustó con NaOH. La isopropilunoprostona se solubilizaba completamente como en el Ejemplo 1.

40 El efecto de disminución de la IOP de esta formulación se probó substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La presión intraocular, expresada como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en la TABLA I. EJEMPLO 3

Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo 45 con el procedimiento del Ejemplo 1, siendo las excepciones que la formulación incluía, en porcentajes en peso: 0,24% de isopropilunoprostona, 0,95% de Polisorbato 80 y 0,42% de Brij 97. La isopropilu

noprostona se solubilizaba completamente como en el Ejemplo 1.

El efecto de disminución de la IOP de esta formulación se probó substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La presión intraocular, expresada como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en la TABLA I.

5 El examen de los datos generados a partir de los Ejemplos 1-3 muestra que 0,18% de isopropilunoprostona es más eficaz que formulaciones de isopropilunoprostona al 0,12% o 0,24%. De acuerdo con esto, un intervalo preferido de concentraciones de isopropilunoprostona es de 0,12% a 0,24%. Un intervalo de concentración aún más preferido de isopropilunoprostona es 0,18%.

TABLA I

10 IOP como un porcentaje de la IOP inicial

Tiempo después de la instilación: Ejemplo 1 isopropilunoprostona al 0,12% Ejemplo 2 isopropilunoprostona al 0,18% Ejemplo 3 isopropilunoprostona al 0,24%

0: 100 100 100

30: 105 110 111

60: 99 99 110

120: 88 67 82

180: 93 56 80

240: 108 67 84

300: 109 79 83

360: 110 86 92

EJEMPLO 4

Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, con modificaciones de la concentración relativa de los compo

15 nentes. La formulación resultante en porcentajes en peso era: 0,12% de isopropilunoprostona, 0,47% de Polisorbato 80, 0,20% de Brij 97, 0,010% de BAK,

20 0,01% de EDTA, y 4,4% de manitol. Así, la concentración total de tensioactivo era 0,67%. La isopropilunoprostona se solubilizaba

completamente como en el Ejemplo 1. Resultados comparativos se presentan en la Tabla II.

EJEMPLO 5

25 Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, con modificaciones de la concentración relativa de los componentes, incluyendo una substitución de Brij 97 por Volpo 10. La formulación resultante en porcentajes en peso era:

0,12% de isopropilunoprostona,

30 0,47% de Polisorbato 80, 0,20% de Volpo 10, 0,013% de BAK, 0,05% de EDTA, y 4,3% de manitol.

Así, la concentración total de tensioactivo era 0,67%. La isopropilunoprostona se solubilizaba completamente como en el Ejemplo 1. Resultados comparativos se presentan en la Tabla II.

EJEMPLO 6

Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona al 0,12% de acuerdo con el

5 siguiente procedimiento. Se disolvieron 6 gramos de cloruro sódico y 0,2 gramos de cloruro de benzalconio en aproximadamente un litro de agua destilada. Se mezclaron 0,12 gramos de isopropilunoprostona y aproximadamente un (1) gramo de Polisorbato 80 en la solución de BAK. La formulación resultante, en porcentajes en peso, incluía:

0,12% de isopropilunoprostona,

10 1,0% de Polisorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloruro sódico. Así, la concentración total de tensioactivo era 1,0%. La isopropilunoprostona se solubilizaba,

es decir, la solución aparecía transparente. Resultados comparativos se presentan en la Tabla II. 15 EJEMPLO 7

Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona al 0,12% substancialmente de acuerdo con el Ejemplo 6, siendo la excepción que se usaba una cantidad reducida de Polisorbato 80. La formulación resultante incluía:

0,12% de isopropilunoprostona,

20 0,85% de Polisorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloruro sódico. Así, la concentración total de tensioactivo era 0,85%. La isopropilunoprostona se solubiliza

ba, es decir, la solución aparecía transparente. Resultados comparativos se presentan en la Tabla II. 25 EJEMPLO 8

Se preparó una formulación oftálmica de isopropilunoprostona al 0,12% substancialmente de acuerdo con el Ejemplo 7, siendo la excepción que se usaba una cantidad reducida de Polisorbato 80. La formulación resultante incluía:

0,12% de isopropilunoprostona,

30 0,80% de Polisorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloruro sódico. Así, la concentración total de tensioactivo era 0,80%. La isopropilunoprostona no se solubili

zaba completamente, es decir, la solución aparecía turbia. Resultados comparativos se presentan en la 35 Tabla II. La isopropilunoprostona no se solubilizaba completamente, es decir, se observaba separación de fases. Resultados comparativos se presentan en la Tabla II.

TABLA II

Ejemplo 1: Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8

% de isopropilunoprostona: 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12

% de Polisorbato 80: 0,47 0,47 0,47 1,0 0,85 0,80

% de Brij 97: 0,20 0,20 - - - -

% de Volpo 10: - - 0,20 - - -

% total de tensioactivo: 0,67 0,67 0,67 1,0 0,85 0,80

Solubilidad: completa completa Completa completa completa Incompleta Formulación turbia

Los Ejemplos 1 y 4-8, junto con la Tabla II, muestran que la combinación de Polisorbato 80 con Brij 97 o Volpo 10 solubiliza isopropilunoprostona mejor que el Polisorbato 80 solo. En el Ejem

5 plo 8, una formulación de 0,80% total de tensioactivo con Polisorbato 80 solo no solubilizaba adecuadamente la substancia activa, mientras que una formulación de 0,67% total de tensioactivo con la combinación de tensioactivos proporcionaba solubilidad completa. Así, puede alcanzarse una concentración total inferior de tensioactivo usando dos o más tensioactivos en vez de un tensioactivo en una formulación que contiene agentes activos de prostaglandina.

10 EJEMPLO 9

Se preparó una formulación oftálmica de 100 gramos que incluía 0,12% de isopropilunoprostona de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se añadieron a un vaso de precipitados 0,12 gramos de isopropilunoprostona y 1,0 gramos de Polisorbato 80, seguido por aproximadamente 90 gramos de agua destilada. La mezcla se destiló hasta que se disolvía. Se añadieron 1,2 gramos de una solución de

15 BAK al 1% y 0,05 gramos de EDTA a la solución resultante. Se añadieron 3,3 gramos de manitol con

mezcladura hasta que se alcanzaba la disolución. La formulación resultante contenía: 0,12% de isopropilunoprostona 1,0% de Polisorbato 80

20 0,012% de BAK 0,05% de EDTA 3,3% de manitol La formulación se sometió a una prueba de la efectividad conservante según la Farmacopea

de EE.UU. estándar y los Criterios “A” y “B” de la Farmacopea Europea. La formulación pasaba las 25 tres pruebas. Los resultados se resumen en la Tabla III.

EJEMPLO 10

Se preparó una formulación substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se usó cloruro sódico como el agente de ajuste de la tonicidad en lugar de manitol. La formulación tenía la siguiente composición:

30 0,12% de isopropilunoprostona 1,0% de Polisorbato 80 0,012% de BAK 0,05% de EDTA 0,6% de cloruro sódico

La formulación no pasaba las pruebas de efectividad conservante según los Criterios “A” y “B” de la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.

5 EJEMPLO 11

Se preparó una formulación substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que se usó cloruro sódico como el agente de ajuste de la tonicidad en lugar de manitol y se usaron BAK y EDTA adicionales. La formulación tenía la siguiente composición:

0,12% de isopropilunoprostona

10 1,0% de Polisorbato 80 0,013% de BAK 0,10% de EDTA 0,6% de cloruro sódico La formulación no pasaba las pruebas de efectividad conservante según los Criterios “A” y

15 “B” de la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.

EJEMPLO 12

Se preparó una formulación substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el 20 Ejemplo 9, excepto que se usaron BAK y EDTA adicionales en comparación con el Ejemplo 9. La

formulación tenía la siguiente composición: 0,12% de isopropilunoprostona 1,0% de Polisorbato 80 0,013% de BAK

25 0,10% de EDTA 3,3% de manitol La formulación pasaba las pruebas de efectividad conservante según los Criterios “A” y “B”

de la Farmacopea Europea así como la prueba según la Farmacopea de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III. 30 EJEMPLO 13

Se preparó una formulación substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, excepto que el manitol se substituía por cloruro sódico y se usaba BAK adicional en comparación con el Ejemplo 12. La formulación tenía la siguiente composición:

0,12% de isopropilunoprostona

35 1,0% de Polisorbato 80 0,014% de BAK 0,10% de EDTA 0,6% de cloruro sódico La formulación no pasaba las pruebas de efectividad conservante según los Criterios “A” y

40 “B” de la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.

EJEMPLO 14

Se preparó una formulación substancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, excepto que se usaba BAK adicional en comparación con el Ejemplo 13. La formulación 45 tenía la siguiente composición: 0,12% de isopropilunoprostona

1,0% de Polisorbato 80

0,015% de BAK

0,10% de EDTA

0,6% de cloruro sódico

La formulación no pasaba las pruebas de efectividad conservante según los Criterios “A”

(EPA) y “B” (EPB) de la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea de

EE.UU. (USP) Los resultados se resumen en la Tabla III.

TABLA III

Ejemplo 9: Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14

% de isopropilunoprostona: 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12

% de Polisorbato 80: 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

% de BAK: 0,012 0,012 0,013 0,013 0,014 0,015

% de EDTA: 0,05 0,05 0,10 0,10 0,10 0,10

% de manitol: 3,3 - - 3,3 - -

% de cloruro sódico: - 0,6 0,6 - 0,6 0,6

EPA: PASA fallo fallo PASA Fallo fallo

EPB: PASA fallo fallo PASA Fallo fallo

USP: PASA PASA PASA PASA PASA PASA

Los Ejemplos 9-14 y la Tabla III ilustran que el agente de ajuste de la tonicidad no iónico

manitol mejora la efectividad conservante en comparación con el agente de ajuste de la tonicidad

iónico cloruro sódico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

(a) un agente activo de prostaglandina que es un éster isopropílico de 13,14-dihidro-15

ceto-20-etil-PGF2α, sales del mismo y mezclas del mismo; 5 (b) un conservante oftálmico;

(c) un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, en donde dicho agente de ajuste de la tonicidad no iónico está presente en una concentración suficiente para:

(i) ajustar la tonicidad de la composición y

(ii) incrementar la efectividad conservante; 10 (d) un portador oftálmicamente aceptable y

(e) que comprende además de 0,1 a 5,0 por ciento en peso de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácido de graso de polioxietilensorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas de los mismos.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un agente 15 quelante.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético o una sal del mismo.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende de 0,1 a 10 por cien

to en peso de agente de ajuste de la tonicidad no iónico y de 0,01 a 0,10 por ciento en peso de agente 20 quelante.
5.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 0,001 a 0,30 por ciento en peso del agente activo.
6.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende de 0,06 a 0,24 por ciento en peso del agente activo.

25 7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende de 0,10 a 0,20 por ciento en peso del agente activo.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tensioactivo no iónico es Polisorbato 80 y está presente en una concentración de 0,3 a 2,0 por ciento en peso.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 0,001 a 0,05 por

30 ciento en peso de un conservante oftálmico seleccionado del grupo que consiste en sulfato de polimixina B; compuestos de amonio cuaternario; compuestos de poli(amonio cuaternario); ésteres de ácido p-hidroxibenzoico; ciertos fenoles y alcoholes substituidos; cloruro de benzalconio; cloruro de benzoxonio; cloruro de cetilpiridinio; cloruro de bencetonio; bromuro de cetiltrimetilamonio; clorhexidina, poli(hexametilenbiguanida); ácido 1-octanosulfónico (sal monosódica); ácido 9

35 octadecenoico (sulfonado); ciprofloxacina; óxido de dodecildifenilo-ácido disulfónico; sales amónicas, potásicas o sódicas de ácido dodecilbencenosulfónico; sales sódicas de ácidos grasos o taloil; ácido naftalenosulfónico; sales sódicas de ácido oleico sulfonado; productos mercuriales orgánicos tales como timerosal; timerfonato sódico; 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona; 3-metil-4-clorofenol; 8hidroxiquinolina; alcohol bencílico; bis(hidroxifenil)alcanos; bisfenoles; clorobutanol; cloroxilenol;

40 diclorofeno [2,2’-metilenbis(4-clorofenol)]; derivados alquílicos en orto de para-bromofenol y paraclorofenol; oxiquinolina; derivados alquílicos en para de orto-clorofenol y orto-bromofenol; laurato de pentaclorofenilo; derivados fenólicos tales como 2-fenilfenol, 2-bencil-4-clorofenol, 2-ciclopentil-4clorofenol, 4-t-amilfenol, 4-t-butilfenol y 4-y 6-cloro-2-pentilfenol; poliéster de ácido graso fenoxilado; fenoxietanol; alcohol feniletílico; derivados y mezclas de los mismos.

45 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un conservante débil seleccionado del grupo que consiste en peróxidos, especies generadoras de peróxidos y

-18 mezclas de los mismos.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un tampón oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en EDTA, boratos y fosfatos, en la que dicho tampón está presente en una cantidad suficiente para mantener la composición a un pH de 4,5 a

5 8,0 durante un período de hasta un año en almacenamiento.
12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 0,1 a 10 por ciento en peso de un agente de ajuste de la tonicidad no iónico oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicoles (PPG) y mezclas de los mismos.

10 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 en la que el conservante oftálmico

(b) está presente en una concentración de 0,005 a 0,2 por ciento en peso.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

(1) un agente activo de prostaglandina;

(2) un primer tensioactivo no iónico; 15 (3) un segundo tensioactivo no iónico; y

(4) un portador oftálmicamente aceptable, en la que la concentración total de tensioactivo es inferior que la concentración de tensioactivo que se requeriría para solubilizar el agente activo de prostaglandina para cualquier tensioactivo no iónico individual.

20 15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho primer tensioactivo no iónico es un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán y dicho segundo tensioactivo no iónico es un éter alquílico de polioxietileno.
16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho primer tensioacti

vo no iónico es un compuesto Polisorbato y dicho segundo tensioactivo no iónico es un compuesto 25 Brij.
17.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la concentración total de tensioactivo no iónico en la composición es de 0,3 a 2,0 por ciento en peso.
18.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho conservante (b) es un conservante fuerte y dicho tensioactivo no iónico (e) incrementa la solubilidad del agente activo de

30 prostaglandina pero disminuye la efectividad conservante del conservante fuerte; composición que comprende además

(g) un mejorador del conservante que incrementa la efectividad de conservante fuerte.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho mejorador del

conservante se selecciona del grupo que consiste en manitol, ácido etilendiaminotetraacético, sales del 35 mismo y mezclas de los mismos.
20.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho mejorador del conservante es manitol.
21.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho mejorador del conservante es ácido etilendiaminotetraacético.

40 22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, en la que dicho mejorador del conservante es una mezcla de ácido etilendiaminotetraacético y manitol.
23. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de una composición oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular.