PL197509B1

PL197509B1 - Kompozycja olftalmiczna zawierająca prostaglandynową substancję czynną oraz zastosowanie tej kompozycji w leczeniu nadciśnienia w gałce ocznej

Info

Publication number: PL197509B1
Application number: PL335168A
Authority: PL
Inventors: Kenneth Warren Reed; Shau-Fong Yen; Mary Sou; Regina Flinn Peacock
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2008-04-30
Also published as: NZ337322A; IL131041A0; RU2197970C2; WO1998041208A1; DE69820997T3; EE9900410A; ES2214706T5; BR9808016A; AU7035398A; TW527187B; CZ299833B6; EP0969846B1; CN1236775C; SI0969846T2; CA2280089A1; PL335168A1; EP0969846B2; BRPI9816218B1; DK0969846T4; DK0969846T3

Abstract

1. Kompozycja oftalmiczna zawierajaca prostaglandynow a substancj e czynn a wybran a z gru- py z lo zonej z estru izopropylowego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF 2a , jego soli i ich mieszanin, oftalmiczny srodek konserwuj acy, srodek reguluj acy toniczno sc roztworu, oftalmicznie akceptowalny no snik oraz niejonowy srodek powierzchniowo czynny, znamienna tym, ze jako srodek reguluj acy toniczno sc roztworu zawiera niejonowy srodek reguluj acy toniczno sc roztworu i jednocze snie zwi ek- szaj acy skuteczno sc srodka konserwuj acego, w ilo sci od 0,1 do 10% wagowych, oraz zawiera niejo- nowy srodek powierzchniowo czynny wybrany z grupy polioksyetylenosorbitanowych estrów kwasów t luszczowych, eterów polioksyetylenoalkilowych i ich mieszanin, w ilo sci od 0,1 do 5% wagowych. 14. Zastosowanie kompozycji okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji oftalmicznej do leczenia nadci snienia w ga lce ocznej. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197509 B1 (21) Numer zgłoszenia: 335168 (22) Data zgłoszenia: 13.03.1998 ^{(51) IntCL}

A61K 31/5575 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A^{61p 27/06} (²⁰⁰⁶°¹)

13.03.1998, PCT/EP98/01483 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

24.09.1998, WO98/41208 PCT Gazette nr 38/98

Kompozycja olftalmiczna zawierająca prostaglandynową substancję czynną oraz zastosowanie tej kompozycji w leczeniu nadciśnienia w gałce ocznej

(30) Pierwszeństwo: 17.03.1997,US,08/819,221	(73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku: Kenneth Warren Reed,Lawrenceville,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Shau-Fong Yen,Atlanta,US
10.04.2000 BUP 08/00	Mary Sou,Alpharetta,US Regina Flinn Peacock,Alpharetta,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2008 WUP 04/08	(74) Pełnomocnik: Sławomira Łazewska, ŁAZEWSKA i ŁAZEWSKI

(57) 1. Kompozycja oftalmiczna zawierająca prostaglandynową substancję czynną wybraną z grupy złożonej z estru izopropylowego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a, jego soli i ich mieszanin, oftalmiczny środek konserwujący, środek regulujący toniczność roztworu, oftalmicznie akceptowalny nośnik oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny, znamienna tym, że jako środek regulujący toniczność roztworu zawiera niejonowy środek regulujący toniczność roztworu i jednocześnie zwiększający skuteczność środka konserwującego, w ilości od 0,1 do 10% wagowych, oraz zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy polioksyetylenosorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych, eterów polioksyetylenoalkilowych i ich mieszanin, w ilości od 0,1 do 5% wagowych.

14. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji oftalmicznej do leczenia nadciśnienia w gałce ocznej.

PL 197 509 B1

Opis wynalazku

Przedmiotowy wynalazek dotyczy kompozycji oftalmicznej zawierającej prostaglandynową substancję czynną oraz zastosowanie tej kompozycji w leczeniu nadciśnienia w gałce ocznej, w szczególności nadciśnienia śródgałkowego związanego z jaskrą.

Zastosowanie prostaglandyn jako leków jest znane w dziedzinie wynalazku. Na przykład w patentach US 5,106,869 oraz US 5,221,763 ujawniono zastosowanie 13,14-dihydro-15-keto-PGF (prostaglandyn serii F) do podwyższania ciśnienia krwi zasadniczo bez przejściowego obniżania ciśnienia krwi, które występuje przy stosowaniu wielu PGF.

Również zastosowanie prostaglandynowych substancji czynnych do leczenia pewnych stanów oka jest znane w stanie techniki. Określenie „prostaglandynowa substancja czynna”, stosowane w niniejszym opisie, dotyczy prostaglandyn, ich metabolitów, pochodnych, soli, proleków prostaglandyny oraz ich mieszanin. Na przykład w patentach US 5,001,153, US 5,151,444, US 5,166,178 oraz US 5,212,200 ujawniono zastosowanie metabolitów 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandyn do zmniejszania ciśnienia gałkowego bez wywoływania przejściowego podciśnienia gałkowego, które zwykle powodują prostaglandyny. Patenty te omawiają collyrium (to jest płyn do przemywania oka), który może zawierać wodę jako rozcieńczalnik, BAK lub NaCl jako środek izotonizujący, bufory boranowe lub fosforanowe, EDTA jako stabilizator oraz polisorbatowy środek powierzchniowo czynny.

Ponadto, w patencie US 5,208,256 udzielonym na rzecz Ryuji Ueno 4 maja 1993 r. opisano sposób leczenia podciśnienia gałkowego przez podawanie do oka kombinacji 13,14-dihydro-15-keto-20-niski-alkilo-prostaglandyn, ich soli lub polioksyetylenowego monoestru sorbitanowego nienasyconego wyższego kwasu alifatycznego. Preferowane przykłady wykonania tego ostatniego obejmują kwas mirystynowo-oleinowy, kwas palmitynowo-oleinowy, kwas oleinowy, kwas gadoleinowy, kwas linolenowy. Monooleinian sorbitanu polioksyetylenowanego (20) jest także znany jako Polysorbate 80 i sprzedawany, między innymi, pod nazwami SORLATE, CRILLET, TWEEN 80, MONITAN i OLOTHLORB.

Odnośnie oftalmicznych środków powierzchniowo czynnych, stosowano CREMOPHOR jako środek powierzchniowo czynny w kroplach do oczu (patrz patent japoński nr 07316060, zgłoszony 16 grudnia 1994 r.). CREMOPHOR jest etoksylowanym, uwodornionym olejem rycynowym, który również określa się jako utwardzany polioksyetylenowany olej rycynowy. Tym niemniej, zastosowanie CREMOPHOR z prostaglandynami w jakimkolwiek układzie podawanym oftalmicznie nie było ujawniane czy sugerowane.

Chociaż prostaglandynowe substancje czynne, szczególnie metabolity 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandyny, są korzystne w zmniejszaniu ciśnienia śródgałkowego. Istnieje potrzeba poprawienia skuteczności tych leków. Ponadto, istnieje potrzeba polepszenia działania konserwującego w przypadku oftalmicznych kompozycji z prostaglandyną, które zawierają środki powierzchniowo czynne, przy jednoczesnym utrzymaniu dobrej skuteczności i dobrej tolerancji przez oko. Co więcej, pożądane byłoby też poprawienie wytrzymałości na składowanie kompozycji oftalmicznych z prostaglandyną. Jak zawsze pożądane jest również ograniczenie trudności związanych z produkcją. Ponadto, istnieje zapotrzebowanie na oftalmiczną kompozycję zawierającą prostaglandynę, która może być wytwarzana przy minimalnym stopniu skomplikowania procesu i wykazuje równowagę skuteczności, działania zabezpieczającego, tolerancji przez oko oraz możliwości dłuższego składowania.

Celem przedmiotowego wynalazku jest poprawienie skuteczności kompozycji oftalmicznych zawierających prostaglandynę, poprawienie działania konserwującego w przypadku oftalmicznych kompozycji zawierających prostaglandynę, poprawienie trwałości podczas składowania oftalmicznych kompozycji zawierających prostaglandynę, zmniejszenie złożoności produkcji kompozycji oftalmicznej zawierającej prostaglandynę, wytworzenie oftalmicznej kompozycji zawierającej prostaglandynę o pożądanej równowadze skuteczności, działania zabezpieczającego, tolerancji oftalmicznej i odporności na składowanie.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja oftalmiczną zawierająca prostaglandynową substancję czynną wybraną z grupy złożonej z estru izopropylowego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a, jego soli i ich mieszanin, oftalmiczny środek konserwujący, środek regulujący toniczność roztworu, oftalmicznie akceptowalny nośnik oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny, charakteryzująca się tym, że środkiem regulującym toniczność roztworu jest niejonowy środek regulujący toniczność roztworu, który jest obecny w ilości od 0,1 do 10% wagowych wystarczającej do regulowania toniczności kompozycji oraz zwiększania skuteczności środka konserwującego, zaś zawartość niejonowego środka powierzchniowo czynnego wynosi od 0,1 do 5% wagowych, przy czym niejonowy środek

PL 197 509 B1 powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy polioksyetylenosorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych, eterów polioksyetylenoalkilowych i ich mieszanin.

W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera środek chelatujący. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku środkiem chelatującym jest kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sól. W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera od 0,1 do 10% wagowych niejonowego środka regulującego toniczność roztworu oraz od 0,01 do 0,10% wagowych środka chelatującego.

W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera od 0,001 do 0,30% wagowych substancji czynnej. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera od 0,06 do 0,24% wagowych substancji czynnej, a w wariancie najkorzystniejszym - od 0,10 do 0,20% wagowych substancji czynnej.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80, przy czym jego stężenie wynosi od 0,3 do 2,0% wagowych.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera od 0,001 do 0,05% wagowych oftalmicznego środka konserwującego wybranego z grupy złożonej z siarczanu polimyksyny B; czwartorzędowych związków amoniowych; poli(czwartorzędowych związków amoniowych); estrów kwasu p-hydroksybenzoesowego; pewnych fenoli i podstawionych alkoholi; chlorku benzalkoniowego; chlorku benzoksoniowego; chlorku cetylopirydyniowego; chlorku benzetoniowego; bromku cetylotrimetyloamoniowego; chloroheksydyny, poli(heksametylenobiguanidyny); kwasu 1-oktanosulfonowego (soli jednosodowej); kwasu 9-oktadecenowego (sulfonowanego); ciprofloksacyny; kwasu dodecylodifenyloksydisulfonowego; amoniowych, potasowych lub sodowych soli kwasu dodecylobenzenosulfonowego; soli sodowych kwasów tłuszczowych lub oleju talowego; kwasu naftalenosulfonowego; soli sodowych sulfonowanego kwasu oleinowego; organicznych związków rtęci takich, jak timerosal; timerfonianu sodu; 2,3-dichloro-1,4-naftochinonu; 3-metylo-4-chlorofenolu; 8-hydroksychinoliny; alkoholu benzylowego; bis(hydroksyfenylo)alkanów; bisfenoli; chlorobutanolu; chloroksylenolu; dichlorofeno[2,2'-metyleno-bis(4-chlorofenolu)]; orto-alkilowych pochodnych para-bromofenolu i para-chlorofenolu; oksychinoliny; para-alkilowych pochodnych orto-chlorofenolu i orto-bromofenolu; laurynianu pentachlorofenylu; pochodnych fenolowych takich, jak 2-fenylofenol, 2-benzylo-4-chlorofenol, 2-cyklopentylo-4-chlorofenol, 4-t-amylofenol, 4-t-butylofenol i 4- oraz 6-chloro-2-pentylofenol; poliestru kwasu fenoksytłuszczowego; fenoksyetanolu, alkoholu fenyloetylowego; ich pochodnych i mieszanin.

W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera słaby środek konserwujący wybrany z grupy złożonej z nadtlenków, substancji tworzących nadtlenki oraz ich mieszanin.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera oftalmicznie akceptowalny bufor wybrany z grupy złożonej z kwasu etylenodiaminotetraoctowego, boranów i fosforanów, przy czym bufor jest obecny w ilości wystarczającej do utrzymania pH kompozycji w zakresie od 4,5 do 8,0 w ciągu okresu przechowywania wynoszącego do jednego roku.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku niejonowy środek regulujący toniczność roztworu jest wybrany z grupy złożonej z mannitolu, sorbitolu, glicerolu, poli(glikoli etylenowych) (PEG), poli(glikoli propylenowych) (PPG) oraz ich mieszanin.

W następnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku oftalmiczny środek konserwujący jest obecny w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania kompozycji oftalmicznej do leczenia nadciśnienia w gałce ocznej.

Omówione poniżej przykłady wykonania wynalazku zapewniają szereg ulepszeń w zakresie kompozycji prostaglandynowych, użytecznych między innymi przy zmniejszaniu ciśnienia śródgałkowego. Kompozycje te są szczególnie użyteczne w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródgałkowego związanego z jaskrą. W związku z tym wszelkie składniki tych kompozycji są korzystnie dopuszczalne oftalmicznie przy stężeniach i w warunkach, w jakich są stosowane. Stosowane w niniejszym opisie określenie „oftalmicznie dopuszczalny składnik” oznacza określa składnik, który nie powoduje znaczących uszkodzeń oka lub przykrych wrażeń somatycznych w oku przy przewidzianym stężeniu i w zakresie przewidzianego czasu stosowania.

I. Przykłady wykonania wynalazku

Wynalazek obejmuje szereg przykładów wykonania, przy czym opisano poniżej niektóre z nich dla lepszego zilustrowania wynalazku. Jedną grupę przykładów wykonania wynalazku stanowią oftalmiczne

PL 197 509 B1 kompozycje do zmniejszania ciśnienia śródgałkowego, szczególnie ciśnienia śródgałkowego związanego z występowaniem jaskry. Kompozycje oftalmiczne zawierają pewną ilość prostaglandynowej substancji czynnej, wybranej z grupy złożonej z estru izopropylowego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a, jego soli i ich mieszanin, skutecznej w leczeniu podwyższonego ciśnienia śródgałkowego.

Jednym z przykładów wykonania wynalazku jest kompozycja o zmniejszonym stężeniu silnego środka konserwującego i odpowiednio - wywołująca mniejsze podrażnienie oka. Nieoczekiwanie, stwierdzono, że zastosowanie pewnych niejonowych środków regulujących toniczność roztworu zwiększa działanie zabezpieczające silnych środków konserwujących w kompozycjach zawierających prostaglandynowe substancje czynne. Pozwala to na zastosowanie zmniejszonego stężenia silnego środka zabezpieczającego w kompozycji. Ponadto środki chelatujące mogą być dodawane po to, by dalej zwiększać działanie konserwujące i zmniejszyć wymagane stężenie silnego środka konserwującego.

W szczególności, pożądane jest całkowite usunięcie Pseudomonas Aerginosa. Choć chlorek benzalkonium (BAK) zabija niemal wszystkie bakterie Pseudomonas, pozostaje kilka szczepów odpornych na BAK. Po pewnym czasie odporne na BAK szczepy Pseudomonas mogą namnażać się do osiągnięcia stężenia, które nie jest dopuszczalne. Zatem korzystne jest umieszczenie w preparacie środka wzmacniającego działanie konserwujące, aby wyeliminować odporne na BAK szczepy Pseudomonas.

Korzystnie, środek wzmacniający działanie konserwujące lub też drugi środek konserwujący jest składnikiem dobrze tolerowanym, który działa poprzez mechanizm odmienny niż BAK. Silny środek konserwujący (np. BAK) jest skuteczny wobec przeważającą częścią drobnoustrojów. Zastosowanie drugiego dobrze tolerowanego środka konserwującego lub wzmacniającego działanie konserwujące zapewnia całkowitą eliminację zakażenia bakteryjnego, a jednocześnie minimalizuje podrażnienie oka w porównaniu z zastosowaniem niezwykle wysokich stężeń BAK. Dokonuje się tego poprzez dobranie dobrze tolerowanego środka dodatkowego, którego mechanizm działania różni się od działania silnego środka konserwującego.

Preferowaną klasę środków wzmacniających działanie konserwujące stanowią środki chelatujące takie, jak wapniowe środki chelatujące. Preferowanym wapniowym środkiem chelatującym jest sól wapniowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). EDTA (w postaci wolnej lub w postaci soli) wykazuje działanie wspomagające eliminowanie opornych na BAK Pseudomonas bez zasadniczej zmiany zgodności oftalmicznej czy działania prostaglandyny. Ponadto, EDTA ma tę zaletę, że jednocześnie działa jako bufor. Kompozycje zawierające środek chelatujący cechują się poprawionym działaniem środka konserwującego w stosunku do kompozycji zawierającej jedynie silny środek konserwujący, co pozwala na zmniejszenie wymaganego stężenia silnego środka konserwującego, a zatem i zmniejszenie podrażnienia oka.

Kompozycja według wynalazku korzystnie charakteryzuje się również zmniejszonym całkowitym stężeniem środka powierzchniowo czynnego. Minimalizacja stężenia środków dodawanych do preparatu oftalmicznego jest pożądana ze względu na jak największe ograniczenie potencjalnego podrażnienia oka związanego z obecnością tych substancji dodatkowych. Jednak, aby rozpuścić prostaglandynowe substancje czynne na ogół potrzebny jest środek powierzchniowo czynny. Nieoczekiwanie stwierdzono, że połączenie dwóch lub większej liczby niejonowych środków powierzchniowo czynnych, w porównaniu z pojedynczym środkiem powierzchniowo czynnym, może zmniejszyć całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego potrzebnego do uzyskania danego poziomu rozpuszczenia prostaglandynowej substancji czynnej. Tym samym, przez zastosowanie dwóch lub większej liczby niejonowych środków powierzchniowo czynnych w kompozycji według wynalazku uzyskuje się zmniejszenie podrażnienia oka oraz zmniejsza się ilość wymaganego środka (środków) powierzchniowo czynnego.

W kompozycji według wynalazku rozwiązany został również problem trudności związanych z uzyskaniem rozpuszczenia prostaglandynowych substancji czynnych. W celu rozpuszczenia substancji czynnej do preparatu dodaje się niejonowy środek powierzchniowo czynny, korzystnie Polysorbate 80. Zwiększenie stężenia prostaglandyny do preferowanych zakresów określonych w niniejszym opisie wymaga zatem odpowiedniego wzrostu stężenia środka powierzchniowo czynnego, aby utrzymać prostaglandynę w roztworze. Jednakże, środek powierzchniowo czynny Polysorbate 80 dezaktywuje zwykle stosowany oftalmiczny środek konserwujący: chlorek benzalkonium (BAK). Tak więc, zwiększenie ilości środka powierzchniowo czynnego zmniejsza skuteczność środka konserwującego. Zwiększenie skuteczności terapeutycznej osiągane poprzez zwiększenie stężenia substancji czynnej skutkuje zatem koniecznością zwiększenia stężenia Polysorbate 80, a zatem zmniejszeniem skuteczności

PL 197 509 B1 środka konserwującego. W związku z tym trudno jest osiągnąć jednoczesne polepszenie działania środka konserwującego i skuteczności preparatów zawierających prostaglandyny.

Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, że zastosowanie niejonowych środków regulujących toniczność roztworu poprawia działanie środka konserwującego w obecności środka powierzchniowo czynnego. Skład kompozycji według wynalazku, obejmującej prostaglandynową substancję czynną, silny oftalmiczny środek konserwujący środek (np. BAK), niejonowy środek regulujący toniczność roztworu (zwiększający skuteczność działania silnego środka konserwującego [np. mannitol lub EDTA]), oftalmicznie akceptowalny nośnik i niejonowy środek powierzchniowo czynny (zwiększający rozpuszczalność prostaglandynowej substancji czynnej, ale osłabiający działanie zabezpieczające silnego środka zabezpieczającego [np. Polysorbate 80]) pozwala na zminimalizowanie wcześniej wspomnianego problemu dezaktywacji środka konserwującego. W ten sposób skuteczność działania środka konserwującego i skuteczność terapeutyczna kompozycji mogą być jednocześnie poprawione poprzez optymalizację stężeń substancji czynnej, środka powierzchniowo czynnego, niejonowego środka regulującego toniczność roztworu oraz środka konserwującego.

W przeciwieństwie do tego w niektórych preparatach z prostaglandynowymi substancjami czynnymi ze stanu techniki stosowane są sole takie jak chlorek sodu, do regulacji toniczności roztworów do oftalmicznie dopuszczalnych poziomów (np. około 0,8 do około 1,0 mg/ml równoważników NaCl). Jednak jonowe środki regulujące toniczność roztworu zmniejszają rozpuszczanie prostaglandynowej substancji czynnej. Zastosowanie w kompozycji według wynalazku niejonowych środków regulujących toniczność roztworu (np. mannitolu) pozwala na uzyskanie zwiększonej rozpuszczalności substancji czynnej w porównaniu do rozwiązań, w których stosuje się NaCl lub inne środki jonowe.

Wiadomo, że w przypadku kropli, które mają być bezpośrednio zakrapiane do oka, dla wygody pacjenta preferuje się pH bliskie obojętnego. Ponadto, dostosowanie pH podczas wytwarzania jest trudne z powodu niewielkiej objętości roztworu w pojemniku dla konsumenta. Co więcej, postępujący z czasem rozkład prostaglandynowej substancji czynnej zwiększa kwasowość preparatu, a z kolei zwiększona kwasowość powoduje zwiększenie prędkości rozpadu prostaglandyny. W kompozycji według przedmiotowego wynalazku ulepszenie sposobu wytwarzania, poprawę trwałości i wygody pacjenta uzyskuje się poprzez zastosowanie buforów w ilości dostatecznej do utrzymania pH wynoszącego od około 4,5 do około 8,0 (korzystnie od 5 do 7,5, korzystniej od 6 do 7,5) przez okres około 1 roku od wytworzenia, a korzystnie przez 2 lata składowania. Preferowane oftalmicznie akceptowalne bufory obejmują EDTA, borany, cytryniany, mleczany oraz fosforany.

W jednym z preferowanych wariantów realizacji kompozycja według przedmiotowego wynalazku zawiera:

(a) od około 0,06 do około 0,24% wagowych unoprostonu izopropylowego;

(b) od około 0,3dookoło 2% wagowych dwóchniejonowych środkówpowierzchniowo czynnych wybranych z grupy obejmującej CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polysorbate 80 oraz ich mieszaniny;

(c) od około 0,01 do około 0,20% wagowych chlorku benzalkonium;

(d) od około 0,01 do około 0,1% wagowych EDTA;

(e) od około 0,10 do około 10,0% wagowych mannitolu;

(f) od około 0,01 do około 0,05 moli oftalmicznie dopuszczalnego bufora;

(g) oftalmicznie dopuszczalny nośnik;

gdzie pH jest dostosowywane do wartości około 4,5 do około 8,0.

II. Składniki kompozycji

A. Substancje czynne

Substancje czynne stosowane według wynalazku są wybrane z grupy złożonej z estru izopropylewego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a, jego soli i ich mieszanin.

Stosownymi solami są oftalmicznie dopuszczalne sole obejmujące między innymi sole metali alkalicznych takich, jak sód lub potas, sole metali ziem alkalicznych, takimi, jak wapń lub magnez, sole amoniowe, metyloaminowe, dimetyloaminowe, cyklopentyloaminowe, benzyloaminowe, piperydynowe, monoetanoloaminowe, dietanoloaminowe, monometylo-monoetanoloaminowe, trometaminowe, lizynowe i tetralkiloamoniowe, a także podobne i ich mieszaniny.

Szczególnie preferowaną substancję czynną jest unoproston izopropylowy (ester izopropylowy 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a). Budowę unoprostonu izopropylowego podano za pomocą wzoru poniżej, a sposób wytwarzania opisano w patencie US 5,212,200.

PL 197 509 B1

Preferowane stężenie prostaglandyny stanowi ilość, która zasadniczo zmniejsza ciśnienie śródgałkowe (IOP) w oku, w którym jest ono podwyższone, szczególnie u pacjenta cierpiącego na jaskrę. Jasne jest, że wymagane stężenie zależy od szeregu czynników, łącznie ze skutecznością prostaglandyny w obecności innych składników, objętości zastosowanego leku oraz częstotliwości i czasu stosowania.

Stwierdzono, że stężenia substancji czynnych w zakresie od około 0,001 do około 0,30% wagowych są bardziej skuteczne do zmniejszania ciśnienia śródgałkowego niż stężenia poza tym zakresem. W szczególności, preferowane jest stężenie wynoszące około 0,06 do około 0,24% wagowych substancji czynnej, bardziej preferowane jest stężenie wynoszące około 0,10 do około 0,20% wagowych. Tym niemniej, preferowane stężenie dla danego zastosowania szczególnego zależy od szeregu czynników, takich jak stężenie i właściwości chemiczne innych składników oraz sposób i warunki podawania. Co więcej, nieoczekiwanie dalsze zwiększenie stężeń substancji czynnej poza preferowany zakres w rzeczywistości może powodować mniejsze niż pożądane zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego niż przy stężeniach w preferowanych zakresach.

B. Środki powierzchniowo czynne

Określenie „środek powierzchniowo czynny” stosowane w niniejszym opisie oznacza środek powierzchniowo czynny, który poprawia rozpuszczalność substancji, np. substancji czynnej lub leku, w rozpuszczalniku. Niejonowy środek powierzchniowo czynny oznacza środek powierzchniowo czynny, który nie ma grup łatwo poddających się jonizacji. W patencie US 5,208,256 ujawniono zastosowanie Polysorbate 80 jako środka powierzchniowo czynnego do kompozycji oftalmicznych zawierających prostaglandynę. Polysorbate 80 poprawia rozpuszczalność unoprostonu izopropylowego tak, że w formie roztworu można zastosować większe stężenie unoprostonu izopropylowego.

Tym niemniej, nieoczekiwanie stwierdzono, że przy zwiększaniu stężenia Polysorbate 80, co powoduje zwiększenie stężenia prostaglandyny w roztworze, wraz ze wzrostem stężenia Polysorbate 80 słabnie działanie środka konserwującego. Ponadto, pożądane jest zwiększenie zarówno skuteczności (np. przez zwiększenie stężenia prostaglandyny), jak i działania konserwującego znanych preparatów zawierających prostaglandynę. Stwierdzono, że zastosowanie większej ilości Polysorbate 80 ma tę wadę, że powoduje osłabienie działania środka konserwującego, natomiast mniejsza ilość Polysorbate 80 powoduje zmniejszenie ilości prostaglandyny w roztworze, a zatem zmniejsza jej skuteczność.

W jednym z przykładów wykonania przedmiotowego wynalazku wspomniane wyżej problemy rozwiązuje się poprzez zastosowanie połączenia dwóch lub większej liczby niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Stwierdzono, że pewne połączenia niejonowych środków powierzchniowo czynnych zwiększają rozpuszczalność prostaglandynowej substancji czynnej bez zmniejszania działania zabezpieczającego w takim stopniu jak, sam Polysorbate 80 stosowany w takim samym stężeniu.

Preferowaną grupę niejonowych środków powierzchniowo czynnych stanowią te, które wykazują lepszą tolerancję oftalmiczną niż sam Polysorbate 80 i/lub nie zmniejszają działania środka konserwującego lub zmniejszają działanie środka konserwującego w mniejszym stopniu niż sam Polysorbate 80 stosowany w tym samym stężeniu.

Pierwszy i drugi środek powierzchniowo czynny mogą być wybrane z grupy niejonowych środków powierzchniowo czynnych obejmującej polioksyetylenosorbitanowe estry kwasów tłuszczowych, takie, jak Polysorbate 20, 60 i 80, etery polioksyetylenoalkilowe, takie, jak Brij (np. BRIJ 97 lub BRIJ 98 z ICI Surfactants, Wilmongton, Delaware), Cremophor (taki, jak Cremophor RH lub Cremophor EL), Volpo (np. VOLPO 10 i VOLPO 20 z Croda, Inc., Parsippany, New Jersey) oraz ich odpowiedniki. Preferowana grupa obejmuje oleinian polioksyetylenosorbitanowy 20 (np. Polysorbate 80), etery polioksylo-10-oleilowe (np. Brij 97) oraz etery polioksylo-20-oleilowe (np. Brij 98).

PL 197 509 B1

Szczególnie korzystne połączenie środków powierzchniowo czynnych stanowi połączenie polioksyetylenosorbitanowego estru kwasu tłuszczowego (szczególnie Polysorbate 80) z eterami polioksyetylenoalkilowymi (szczególnie BRIJ 97 lub BRIJ 98).

Zastosowanie co najmniej dwóch środków powierzchniowo czynnych zapewnia nieoczekiwany efekt synergiczny przez to, że całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wymagane do osiągnięcia pożądanej rozpuszczalności prostaglandynowej substancji czynnej jest mniejsze niż wymagane stężenie dla pojedynczego środka powierzchniowo czynnego. Ponadto, pewne połączenia środków powierzchniowo czynnych w rzeczywistości poprawiają działanie konserwujące. W szczególności, połączenie Polysorbate 80 ze środkiem powierzchniowo czynnym BRIJ poprawia działanie konserwujące BAK w porównaniu z tym samym stężeniem samego Polysorbate 80. Co więcej, to połączenie środków powierzchniowo czynnych poprawia stabilność emulsji preparatu.

Całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego zależy w znacznym stopniu od właściwości rozpuszczających danego środka powierzchniowo czynnego lub środków powierzchniowo czynnych oraz stężenia i właściwości chemicznych danej prostaglandynowej substancji czynnej, którą ten środek powierzchniowo czynny ma rozpuścić. Generalnie całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego może wynosić od około 0,1 do 5% wagowych. Preferowane stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosi od około 0,3 do 2,0% wagowych, korzystniej - od około 0,5 do 1,5% wagowych.

C. Środki konserwujące i wzmacniające działanie środków konserwujących

Określenie „środek konserwujący” stosowane w niniejszym opisie dotyczy substancji dodatkowej, która powstrzymuje wzrost mikroorganizmów oraz zabija mikroorganizmy, które mogłyby skazić roztwór oftalmiczny po wystawieniu go na działanie otoczenia. Środek konserwujący może być wybrany spośród wielu różnych znanych środków konserwujących, łącznie z hydrofobowymi i niepolarnymi środkami konserwującymi, anionowymi środkami konserwującymi i kationowymi środkami konserwującymi. Określenie „środek wzmacniający działanie konserwujące” stosowane w niniejszym opisie dotyczy substancji dodatkowej, która zwiększa działanie konserwujące środka konserwującego lub działanie konserwujące preparatu zabezpieczonego, ale który nie byłby typowo zastosowany jedynie do konserwowania preparatu oftalmicznego.

1. Silne środki konserwujące

Kationowe środki konserwujące obejmują między innymi: siarczan polimyksyny B, czwartorzędowe związki amoniowe, poli(czwartorzędowe związki amoniowe), estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, pewne fenole i podstawione alkohole, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzoksoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzetoniowy, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chloroheksydynę, poli(heksametylenobiguanidynę) oraz ich mieszaniny. Poli(czwartorzędowe związki amoniowe) obejmują BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15, IONENES A, POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL oraz POLYQUAT D-17-1742. Preferowanym środkiem konserwującym dla zastosowań oftalmicznych jest chlorek benzalkonium.

Anionowe środki konserwujące obejmują między innymi: kwas 1-oktanosulfonowy (sól jednosodową), kwas 9-oktadecenowy (sulfonowany), ciprofloksacynę, kwas dodecylodifenylooksydisulfonowy, amoniowe, potasowe lub sodowe sole kwasu dodecylobenzenosulfonowego, sole sodowe kwasów tłuszczowych lub oleju talowego; kwas naftalenosulfonowy, sole sodowe sulfonowanego kwasu oleinowego, organiczne związki rtęci takie jak timerosal (etylortęciotiosalicylan sodu), timerfonian sodu (p-etylortęciotiofenylosulfonian sodu).

Hydrofobowe lub niejonowe środki konserwujące obejmują między innymi: 2,3-dichloro-1,4-naftochino, 3-metylo-4-chlorofenol (PREVENTOL CMK), 8-hydroksychinolinę oraz jej pochodne, alkohol benzylowy, bis(hydroksyfenylo)alkany, bisfenole, chlorobutanol, chloroksylenol, dichlorofeno[2,2'-metyleno-bis-(4-chlorofenol)] (PANACIDE), orto-alkilowe pochodne para-bromofenolu i para-chlorofenolu, oksychinolinę; para-alkilowe pochodne orto-chlorofenolu i orto-bromofenolu, laurynian pentachlorofenylu (MYSTOX LPL), pochodne fenolowe takie, jak 2-fenylofenol, 2-benzylo-4-chlorofenol, 2-cyklopentylo-4-chlorofenol, 4-t-amylofenol, 4-t-butylofenol oraz 4- oraz 6-chloro-pentylofenol; poliester kwasu fenoksyfłuszczowego (PREVENTOL B2), fenoksyetanol, a także alkohol fenyloetylowy.

W jednym przykładzie wykonania środek konserwujący jest obecny w roztworze w ilości wystarczającej, by zabijać mikroorganizmy, które dostałyby się do zasobnika na czas jego używania. Pożądane stężenie zależy od szeregu czynników, łącznie z trwałością środka konserwującego, warunków używania dozownika oraz okresu czasu używania dozownika i roztworu. Zasadniczo silny środek konserwujący może być obecny w stężeniu od około 0,00005 do około 0,2% wagowych, korzystniej - od około 0,005 do około 0,2% wagowych, a najkorzystniej - od około 0,01 do 0,015% wagowych.

PL 197 509 B1

2. Środki wzmacniające działanie konserwujące

Korzystnie do preparatu można dodać oftalmicznie dopuszczalny środek, który wzmacnia działanie środka konserwującego. Przykłady środków wzmacniających działanie konserwujące, przydatnych w przedmiotowym wynalazku obejmują między innymi środki chelatujące takie, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), jego pochodne, sole i mieszaniny.

Środek wzmacniający działanie konserwujące ma za zadanie wyeliminowanie wszelkich pozostałości mikrobiologicznych, które nie zostały usunięte przez silny środek konserwujący. Na przykład, choć BAK zabija niemal wszystkie bakterie Pseudomonas, może pozostać pewien odporny szczep lub szczepy, które w miarę upływu czasu mogą się rozwinąć. Korzystne jest zatem dodanie środka wzmacniającego działanie konserwujące, takiego, jak EDTA, by zabić pozostałe Pseudomonas odporne na BAK. Uważa się, że EDTA niszczy Pseudomonas poprzez chelatowanie z jonami Ca²⁺. W związku z tym, preferowaną klasą słabych środków konserwujących są środki chelatujące, szczególnie środki chelatujące wapń.

Zastosowanie EDTA jest szczególnie preferowane w części, ponieważ EDTA zapobiega wzrostowi Pseudomonas odpornych na BAK. Tym niemniej, jak stwierdzono, oprócz swej funkcji wzmacniania działania konserwującego EDTA ma również inne zalety. EDTA może być używany do buforowania preparatu, by uzyskać pożądane pH. Co więcej, EDTA może pełnić funkcję stabilizującą dla prostaglandynowej substancji czynnej, przez co zapobiega rozpadowi i przedłuża okres składowania.

Preferowane stężenie środka wzmacniającego działanie konserwujące zależy od szeregu czynników takich, jak skuteczność silnego środka konserwującego przy wybranym stężeniu oraz skuteczność poprawiania działania środka konserwującego przez środek wzmacniający działanie konserwujące. Stężenie środka wzmacniającego działanie konserwującego powinno być dostatecznie wysokie, by dezaktywować ilości Pseudomonas, które są niebezpieczne dla pacjenta, ale stężenie to powinno być dostatecznie niskie, by uniknąć wszelkich zasadniczo nieprzyjemnych wrażeń somatycznych w oku.

Jeżeli stosuje się środek chelatujący taki, jak EDTA, preferowane jest stężenie wynoszące od około 0,01 do około 0,1% wagowych, a korzystniej - od około 0,03% do około 0,07%.

Kolejnym środkiem dodatkowym, który jak stwierdzono, nieoczekiwanie poprawia działanie środka konserwującego w preparatach zawierających prostaglandynową substancję czynną jest mannitol. Znane jest stosowanie mannitolu do regulacji toniczności roztworu, by poprawić jego zgodność oftalmiczną, np. przez regulację do stanu niemal izotonicznego. Nieoczekiwanie stwierdzono również efekt wzmacniający działanie konserwujące w preparatach zawierających prostaglandynowe substancje czynne. Generalnie uważa się, że inne niejonowe środki regulujące toniczność roztworu, szczególnie inne cukry proste, mogą spełniać tę samą funkcję.

Zastosowanie jednego lub większej liczby środków wzmacniających działanie konserwujące może mieć zatem co najmniej dwie zalety. Po pierwsze, zmniejszona zostaje ilość silnego środka konserwującego, który może powodować podrażnienia u niektórych pacjentów, wymagana dla danego poziomu działania konserwującego. Po drugie, środki wzmacniające działanie konserwujące mogą być tak dobrane, że oprócz poprawienia konserwacji preparatu spełniają ponadto inne funkcje.

3. Słabe środki konserwujące

Do pojemnika może być dodany dodatkowy, słabszy środek konserwujący. Ten słabszy środek konserwujący, w stężeniach, w jakich jest stosowany, nie powinien być dostatecznie mocny, by powodować podrażnienie docelowej tkanki, z którą będzie kontaktował się roztwór. Przykłady słabszych środków konserwujących odpowiednich do stosowania w przedmiotowym wynalazku obejmują między innymi: nadtlenki takie, jak nadtlenek wodoru, substancje stosowane do wytwarzania nadtlenków takie, jak alkaliczny nadboran lub połączenie nadboranu sodu, kwasu bornego i boranu sodu, nadtlenek mocznika, nadwęglan sodu, nadsiarczan sodu, nadfosforan sodu, a także nadtlenek wodoro -poli(winylopyrrolidonu). Preferowanym słabym środkiem konserwującym jest nadboran taki, jak nadboran sodu.

Jeżeli stosowane są nadtlenki lub substancje stosowane do wytwarzania nadtlenków, stężenie nadtlenku powinno być mniejsze niż około 0,1% wagowych, korzystnie od około 0,004 do 0,05% wagowych, a korzystniej - od około 0,001 do 0,02% wagowych.

D. Substancje buforowe oraz pH

Dodanie substancji buforowej ma co najmniej dwie zalety. Po pierwsze, substancja buforowa pozwala utrzymać pH preparatu na poziomie dopuszczalnym oftalmicznie do zakropienia bezpośrednio do oka. Po drugie, włączenie substancji buforowej we wczesnej fazie procesu wytwarzania zmniejsza złożoność procesu kontrolowania pH podczas produkcji.

PL 197 509 B1

Można użyć wielu różnych dopuszczalnych oftalmicznie substancji buforowych, na przykład bufory boranowe, takie, jak połączenie kwasu bornego i boranu sodu, bufory fosforanowe, cytryniany, mleczany, ich równoważniki oraz ich mieszaniny.

Również wspomniany wcześniej EDTA, preferowany jako słaby środek konserwujący, może spełniać funkcję bufora. EDTA może być zatem korzystnie stosowany a taki sposób, by spełniał co najmniej dwie funkcje, to jest dostosowywania i utrzymywania pH oraz jako środek wzmacniający działanie konserwujące. Należy zauważyć, że EDTA może też służyć jako stabilizator dla substancji czynnej, tj. powstrzymywać rozpad substancji czynnej (np. przez chelatowanie jonów metalu, które mogą katalizować rozpad lub działanie jako przeciwutleniacz).

E. Środki regulujące toniczność roztworu

Środki regulujące toniczność roztworu mogą być dodawane do kompozycji oftalmicznych celem poprawienia zgodności oftalmicznej, to jest regulowania toniczności roztworu do bliskiej tej, która jest charakterystyczna dla łez. Można zastosować szeroką gamę środków regulujących toniczność roztworu. Przydatne środki regulujące toniczność roztworu obejmują między innymi chlorek sodu, mannitol, chlorek benzalkonium, chlorek fedryny, chlorek prokainy, chloramfenikol, cytrynian sodu, ich mieszaniny lub podobne.

Preferowane są niejonowe środki regulujące toniczność roztworu celem zmaksymalizowania rozpuszczalności niejonowej prostaglandyny. Przykłady użytecznych niejonowych środków regulujących toniczność roztworu obejmują mannitol, sorbitol, glicerol, poli(glikole etylenowe) (PEG), poli(glikole propylenowe) (PPG), sorbitol i ich mieszaniny. Preferowanym niejonowym środkiem regulującym toniczność roztworu jest mannitol.

Poza nieoczekiwanym poprawieniem działania zabezpieczające, pewne niejonowe środki regulujące toniczność roztworu mogą spełniać funkcje dodatkowe w preparatach oftalmicznych zawierających prostaglandynowe substancje czynne. Na przykład nieoczekiwanie stwierdzono, że mannitol zwiększa rozpuszczalność unoprostonu izopropylowego, preferowanej substancji czynnej.

Tak więc, użycie stosownych niejonowych środków regulujących toniczność roztworu może skutkować niższymi wymogami w stosunku do silnych środków konserwujących, mogących powodować podrażnienia oka oraz zmniejszyć stężenie środków poprawiających rozpuszczalność i/lub zmniejszyć ilość substancji czynnej potrzebnej do uzyskania wybranego stężenia substancji czynnej w roztworze, a także regulować toniczność roztworu do poziomów dopuszczalnych oftalmicznie.

Stężenie środka regulującego toniczność roztworu jest typowo określane przez dodanie dostatecznej ilości środka regulującego toniczność roztworu, by wytworzyć preparat, który jest zasadniczo izotoniczny, w celu zmaksymalizowania wygody pacjenta. Roztwór izotoniczny to taki, który można określić jako mający stężenie odpowiadające około 0,9 mg/ml chlorku sodu w dejonizowanej wodzie. Określenie „zasadniczo izotoniczny” stosowane w niniejszym opisie dotyczy preparatu zawierającym od około 0,8 do 1,0 mg/ml równoważnika NaCl.

W celu uzyskania zasadniczo izotonicznego roztworu, do preparatu należy dodać od około 0,1 do 10% wagowych niejonowego środka regulującego toniczność roztworu. Korzystniej, preparat zawiera od około 1 do 7% wagowych niejonowego środka regulującego toniczność roztworu. Jeszcze korzystniej preparat zawiera od około 3 do 5% wagowych niejonowego środka regulującego toniczność roztworu.

F. Oftalmicznie dopuszczalne substancje nośnikowe

Preferowanym rozpuszczalnikiem w przedmiotowym wynalazku jest woda, na przykład w postaci wody destylowanej lub roztwór izotoniczny soli. Tym niemniej, wynalazek nie jest ograniczony do jakiegoś szczególnego rozpuszczalnika czy rozcieńczalnika, za wyjątkiem tego, że rozpuszczalnik musi być zgodny oftalmicznie w warunkach przewidzianego stosowania. Inne przykłady rozcieńczalników do wytwarzania niewodnej zawiesiny obejmują między innymi: oleje jadalne, ciekłe parafiny, olej mineralny, glikol propylenowy, p-oktylododekanol, ich mieszaniny i podobne.

G. Inne oftalmiczne substancje czynne

Choć preparaty z prostaglandyną według przedmiotowego wynalazku nadają się do leczenia nadciśnienia gałkowego bez substancji dodatkowych, dodatkowe substancje czynne również mogą być pożądane. Na przykład, preparaty według wynalazku mogą zawierać konwencjonalne cholinergiczne środki do leczenia nadciśnienia w gałce ocznej, takie jak pilokarpina lub karbachol, antycholinosterazy takie jak demekarium, D.F.P. lub ekotiopat, środki zwężające źrenicę takie, jak salicylan fizostygminy lub chlorowodorek pilokarpiny, a także środki przeciwzapalne takie, jak diklofenak, penicylina, sulfonamid, chloramfenikol, kortyzon lub chlorfeniramina.

PL 197 509 B1

Wyżej wymienione substancje czynne zostały wyliczone dla lepszego zrozumienia różnych przykładów wykonania wynalazku. Jednakże, podana wyżej lista substancji czynnych, które mogą być dodawane do przedmiotowych preparatów nie jest zamknięta.

III. Sposoby zastosowania kompozycji

Przedmiotowe kompozycje oftalmiczne mogą być stosowane na tkankę oka lub płyny oka za pomocą wielu technik. Na przykład, roztwór lub zawiesina kompozycji oftalmicznej może być bezpośrednio zakrapiana do oka w formie kropli, spray'u lub mgiełki. Alternatywnie, do oczodołu można wprowadzić urządzenie dostarczające lek z zasobnikiem (np. polimerowa siateczka) zawierającym kompozycję oftalmiczną, i pozostawić go na dłuższy okres czasu. Kompozycja może też być podawana przezskórnie, co obejmuje też elektrotransport, korzystnie na obszary skóry blisko oka. Wstrzyknięcie, podskórne bądź do gałki ocznej, a także podawanie doustne również może stanowić użyteczny sposób stosowania. Tym niemniej, preferowanym sposobem jest zastosowanie kompozycji oftalmicznych na płyny oka poprzez wkroplenie. Liczba kropli oraz liczba zabiegów w ciągu jednego dnia może być różna, m.in. w zależności od skuteczności kompozycji, tolerancji przez pacjenta oraz etapu rozwoju choroby.

Poniżej w Przykładach - w celu umożliwienia lepszego zrozumienia wynalazku przedstawiono korzystne warianty jego realizacji.

P r z y k ł a d 1

Przygotowano preparat oftalmiczny z 0,12% unoprostonu izopropylowego zgodnie z następującą procedurą. Roztwór środka powierzchniowo czynnego przygotowano przez rozpuszczenie około 0,517 g Polysorbate 80 oraz około 0,221 g Brij 97 w około 70 g wody destylowanej. Roztwór środka powierzchniowo czynnego dodano do około 0,132 g unoprostonu izopropylowego (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japonia) i mieszano przez całą noc. Do roztworu unoprostonu izopropylowego dodano około 1,034 g roztworu około 1,06% wag. chlorku benzalkonium (BAK), około 11,0 g 0,01-molowego bufora fosforanowego oraz około 0,011 g kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA) i mieszano aż do rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu dodano wodę destylowaną, aby uzupełnić ciężar do 90% pożądanego ciężaru końcowego (110 g). Do roztworu dodano około 5,153 g mannitolu i mieszano do rozpuszczenia. Na koniec dodano wodę destylowaną do uzyskania ciężaru końcowego 110 g.

Otrzymany roztwór zawierał kompozycję złożoną wagowo z:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

0,47% Polysorbate 80,

0,20% Brij 97,

0,011% BAK,

0,01% EDTA, oraz

4,7% mannitolu.

Stwierdzono, że uzyskany roztwór był klarowny. W związku z tym, środki powierzchniowo czynne, które w całości stanowiły 0,67% wagowych spowodowały całkowite rozpuszczenie unoprostonu izopropylowego.

Około 30 mikrolitrów preparatu zakropiono do oka królika przy czasie oznaczonym jako t = 0. Ciśnienie śródgałkowe (IOP) zmierzono przy t = 0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 i 360 minut po zakropleniu. IOP mierzono metodą pneumatonometrii. IOP wyrażone jako średnia badanych próbek, oraz podane jako wartość procentowa ciśnienia przy t = 0, pokazane zostało w Tabeli 1.

P r z y k ł a d 2

Preparat oftalmiczny z unoprostonem izopropylowym przygotowano zasadniczo zgodnie z procedurą z Przykładu 1, za wyjątkiem tego, że preparat zawierał [w % wag.]: 0,18% unoprostonu izopropylowego, 0,70% Polysorbate 80 i 0,30% Brij 97. Co więcej, nie był potrzebny żaden bufor fosforanowy, a pH zostało dostosowane za pomocą NaOH. Unoproston izopropylowy uległ całkowitemu rozpuszczeniu tak, jak w Przykładzie 1.

Efekt obniżania IOP za pomocą tego preparatu testowano zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1. Ciśnienie śródgałkowe, wyrażone jako wartość procentowa ciśnienia przy t = 0, pokazano w Tabeli 1.

P r z y k ł a d 3

Preparat oftalmiczny z unoprostonem izopropylowym przygotowano zasadniczo zgodnie z procedurą z Przykładu 1, za wyjątkiem tego, że preparat zawierał [w % wag.]: 0,24% unoprostonu izopropylowego, 0,95% Polysorbate 80 oraz 0,42% Brij 97. Unoproston izopropylowy uległ całkowitemu rozpuszczeniu tak, jak w Przykładzie 1.

PL 197 509 B1

Analiza danych zebranych w Przykładach 1-3 wskazuje, że preparaty zawierające 0,18% unoprostonu izopropylowego są skuteczniejsze niż preparaty zawierające 0,12% lub 0,24% unoprostonu izopropylowego. W związku z tym preferowany zakres stężeń unoprostonu izopropylowego wynosi około 0,12% do około 0,24%. Szczególnie preferowane stężenie unoprostonu izopropylowego wynosi około 0,18%.

T a b e l a 1

Czas po zakropleniu	Przykład 1 0,12% unoprostonu izopropylowego	Przykład 2 0,18% unoprostonu izopropylowego	Przykład 3 0,24% unoprostonu izopropylowego
0	100	100	100
30	105	110	111
60	99	99	110
120	88	67	82
180	93	56	80
240	108	67	84
300	109	79	83
360	110	86	92

P r z y k ł a d 4

Przygotowano preparat oftalmiczny z unoprostonem izopropylowym zasadniczo zgodnie z procedurą z Przykładu 1, z modyfikacjami względnych stężeń składników. Otrzymany preparat zawierał [w % wag.]:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

0,47% Polysorbate 80,

0,20% Brij 97

0,010% BAK,

0,01% EDTA, oraz

4,4% mannitolu.

Tak więc, całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosiło 0,67%. Unoproston izopropylowy uległ całkowitemu rozpuszczeniu tak, jak w Przykładzie 1. Wyniki porównawcze przedstawiono w Tabeli 2.

P r z y k ł a d 5

Preparat oftalmiczny z unoprostonem izopropylowym przygotowano zasadniczo zgodnie z procedurą w Przykładzie 2, z modyfikacjami względnych stężeń składników, włączając zastąpienie Brij 97 substancją Volpo 10. Otrzymany preparat zawierał [w % wag.]:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

0,47% Polysorbate 80,

0,20% Volpo 10,

0,013% BAK,

0,05% EDTA, oraz

4,3% mannitolu.

Tak więc, całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosiło 0,67%. Unoproston izopropylowy uległ całkowitemu rozpuszczeniu tak, jak w Przykładzie 1. Wyniki porównawcze podano w Tabeli 2.

P r z y k ł a d 6

Przygotowano preparat oftalmiczny zawierający 0,12% unoprostonu izopropylowego zgodnie z następującą procedurą. Około 6 gramów chlorku sodu oraz 0,2 g chlorku benzalkonium rozpuszczono w około 1 litrze wody destylowanej. Do roztworu BAK domieszano około 0,12 g unoprostonu izopropylowego i około 1 g Polysorbate 80.

PL 197 509 B1

Otrzymany preparat zawierał [w % wag.]:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,020% BAK,

0,6% chlorku sodu.

Tak więc całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosiło 1,0%. Unoproston izopropylowy uległ rozpuszczeniu, tj. roztwór wyglądał na przejrzysty. Wyniki porównawcze podano w Tabeli 2.

P r z y k ł a d 7

Przygotowano preparat oftalmiczny zawierający 0,12% unoprostonu izopropylowego zasadniczo zgodnie z Przykładem 6, za wyjątkiem tego, że, zmniejszono ilość użytego Polysorbate 80. Otrzymany preparat zawierał:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

0,85% Polysorbate 80,

0,020% BAK,

0,6% chlorku sodu.

Tak więc, całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosiło 0,85%. Unoproston izopropylowy uległ rozpuszczeniu, tj. roztwór wyglądał na przejrzysty. Wyniki porównawcze podano w Tabeli 2.

P r z y k ł a d 8

Przygotowano preparat oftalmiczny zawierający 0,12% unoprostonu izopropylowego zasadniczo zgodnie z Przykładem 7, za wyjątkiem tego, że zmniejszono ilość użytego Polysorbate 80. Otrzymany preparat zawierał:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

0,80% Polysorbate 80,

0,020% BAK,

0,6% chlorku sodu.

Tak więc, całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego wynosiło 0,80%. Unoproston izopropylowy nie został całkowicie rozpuszczony, tj. roztwór wyglądał na mętny. Wyniki porównawcze podano w Tabeli 2.

Unoproston izopropylowy nie został całkowicie rozpuszczony, tj. zaobserwowano rozdzielenie faz. Wyniki porównawcze podano w Tabeli 2.

T a b e l a 2

	Przykład 1	Przykład 4	Przykład 5	Przykład 6	Przykład 7	Przykład 8
% unoprostonu izopropylowego	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
% Polysorbate 80	0,47	0,47	0,47	1,0	0,85	0,80
% Brij 97	0,20	0,20	-	-	-	-
% Volpo 10	-	-	0,20	-	-	-
Całkowita zawartość (%) środka powierzchniowo czynnego	0,67	0,67	0,67	1,0	0,85	0,80
Rozpuszczalność	całkowita	całkowita	całkowita	całkowita	całkowita	Niecałkowita preparat mętny

Przykłady 1 oraz 4-8 wraz z Tabelą 2 pokazują, że połączenie Polysorbate 80 z Brij 97 lub Volpo 10 powoduje lepsze rozpuszczenie unoprostonu izopropylowego niż sam Polysorbate 80. W przykładzie 8, w preparacie z 0,80% całkowitą zawartością środka powierzchniowo czynnego z samym Polysorbate 80 substancja czynna nie została odpowiednio rozpuszczona, natomiast w preparacie z 0,67% całkowitą zawartością środka powierzchniowo czynnego z połączeniem środków powierzchniowo

PL 197 509 B1 czynnych zapewniono całkowitą rozpuszczalność. Tak więc, niższe całkowite stężenie środka powierzchniowo czynnego może być uzyskane poprzez użycie dwóch lub więcej środków powierzchniowo czynnych zamiast jednego środka powierzchniowo czynnego w preparacie zawierającym prostaglandynowe substancje czynne.

P r z y k ł a d 9

Przygotowano około 100 g preparatu oftalmicznego zawierającego 0,12% unoprostonu izopropylowego zgodnie z następującą procedurą. Około 0,12 g unoprostonu izopropylowego oraz około 1,0 g Polysorbate 80 dodano do zlewki, a następnie dodano 90 g wody destylowanej. Mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu dodano około 1,2 g około 1%-owego roztworu BAK i około 0,05 g EDTA. Dodano około 3,3 g mannitolu i mieszano do rozpuszczenia. Otrzymany preparat zawierał:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,012% BAK,

0,05% EDTA,

3,3% mannitolu.

Preparat poddano standardowym testom na skuteczność działania środka konserwującego zgodnie z Kryteriami „A” i „B” Farmakopei Europejskiej oraz Farmakopei Amerykańskiej. Preparat uzyskał pozytywne wyniki wszystkich trzech testów. Wyniki podsumowano w Tabeli 3.

P r z y k ł a d 10

Preparat został przygotowany zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 9, za wyjątkiem tego, że zamiast mannitolu zastosowano chlorek sodu jako środek regulujący toniczność roztworu. Preparat miał następujący skład:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,012% BAK,

0,05% EDTA,

0,6% chlorku sodu.

Preparat uzyskał negatywny wynik w testach zgodnie z Kryteriami „A” i „B” Farmakopei Europejskiej, natomiast pozytywne w teście Farmakopei Amerykańskiej. Wyniki podsumowano w Tabeli 3.

P r z y k ł a d 11

Preparat został przygotowany zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 9, za wyjątkiem tego, że zamiast mannitolu zastosowano chlorek sodu jako środek regulujący toniczność roztworu i dodatkowo zastosowano BAK oraz EDTA. Preparat miał następujący skład:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,013% BAK,

0,10% EDTA,

0,6% chlorku sodu.

P r z y k ł a d 12

Preparat został przygotowany zasadniczo zgodnie z procedurą, opisaną w Przykładzie 9, za wyjątkiem tego, że zastosowano dodatkowy BAK i EDTA w porównaniu z Przykładem 9. Preparat miał następujący skład:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,013% BAK,

0,10% EDTA,

3,3% mannitolu.

Preparat uzyskał pozytywny wynik w testach zgodnie z Kryteriami „A” i „B” Farmakopei Europejskiej oraz w teście Farmakopei Amerykańskiej. Wyniki podsumowano w Tabeli 3

P r z y k ł a d 13

Preparat został przygotowany zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 12, za wyjątkiem tego, chlorek sodu zastąpiono mannitolem i zastosowano dodatkowy BAK w porównaniu z Przykładem 12.

PL 197 509 B1

Preparat miał następujący skład:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,014% BAK,

0,10% EDTA,

0,6% chlorku sodu.

Preparat uzyskał negatywny wynik w testach zgodnie z Kryteriami „A” i „B” Farmakopei Europejskiej, natomiast pozytywny w teście Farmakopei Amerykańskiej. Wyniki podsumowano w Tabeli 3.

P r z y k ł a d 14

Preparat został przygotowany zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 13, za wyjątkiem tego, że zastosowano dodatkowy BAK w porównaniu z Przykładem 13. Preparat miał następujący skład:

0,12% unoprostonu izopropylowego,

1,0% Polysorbate 80,

0,015% BAK,

0,10% EDTA,

0,6% chlorku sodu.

Preparat uzyskał negatywny wynik w testach zgodnie z Kryteriami „A” (EPA) i „B” (EPB) Farmakopei Europejskiej, natomiast pozytywne w teście (USP) Amerykańskiej Farmakopei. Wyniki podsumowano w Tabeli 3.

T a b e l a 3

	Przykład 9	Przykład 10	Przykład 11	Przykład 12	Przykład 13	Przykład 14
% unoprostonu izopropylowego	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
% Polysorbate 80	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
% BAK	0,012	0,012	0,013	0,013	0,014	0,015
% EDTA	0,05	0,05	0,10	0,10	0,10	0,10
% mannitolu	3,3	-	-	-	-	-
% chlorku sodu	-	0,6	0,6	-	0,6	0,6
EPA	pozytywne	negatywne	negatywne	pozytywne	negatywne	negatywne
EPB	pozytywne	negatywne	negatywne	pozytywne	negatywne	negatywne
USP	pozytywne	pozytywne	pozytywne	pozytywne	pozytywne	pozytywne

Przykłady 9-14 i Tabela 3 wskazują, że niejonowy środek regulujący toniczność roztworu, mannitol poprawia skuteczność działania środka konserwującego w porównaniu z jonowym środkiem regulującym toniczność roztworu, jakim jest chlorek sodu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja oftalmiczna zawierająca prostaglandynową substancję czynną wybraną z grupy złożonej z estru izopropylowego 13,14-dihydro-15-keto-20-etylo-PGF2a, jego soli i ich mieszanin, oftalmiczny środek konserwujący, środek regulujący toniczność roztworu, oftalmicznie akceptowalny nośnik oraz niejonowy środek powierzchniowo czynny, znamienna tym, że jako środek regulujący toniczność roztworu zawiera niejonowy środek regulujący toniczność roztworu i jednocześnie zwiększający skuteczność środka konserwującego, w ilości od 0,1 do 10% wagowych, oraz zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy polioksyetylenosorbitanowych estrów kwasów tłuszczowych, eterów polioksyetylenoalkilowych i ich mieszanin, w ilości od 0,1 do 5% wagowych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek chelatujący.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środkiem chelatującym jest kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sól.

PL 197 509 B1
4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od0,1 do 10% wagowych niejonowego środka regulującego toniczność roztworu oraz od 0,01 do 0,10% wagowych środka chelatującego.
5. Kompozycca według zastrz. 1, znamienna tym, że z^\wi^i^^ od 0,001 do 0,30°% wagowych substancji czynnej.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera od 0,06 do 0,24% wagowych substancji czynnej.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera od 0,10 do 0,20°% wagowych substancji czynnej.
8. Kompozycca według zastrz. 1, znamienna tym, że niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80, przy czym jego stężenie wynosi od 0,3 do 2,0% wagowych.
9. Kompozycća według zastrz. 1, znamienna tym, że z^\wi^i^^ od 0,001 do 0,05°% wagowych oftalmicznego środka konserwującego wybranego z grupy złożonej z siarczanu polimyksyny B; czwartorzędowych związków amoniowych; poli(czwartorzędowych związków amoniowych); estrów kwasu p-hydroksybenzoesowego; pewnych fenoli i podstawionych alkoholi; chlorku benzalkoniowego; chlorku benzoksoniowego; chlorku cetylopirydyniowego; chlorku benzetoniowego; bromku cetylotrimetyloamoniowego; chloroheksydyny, poli(heksametylenobiguanidyny); kwasu 1-oktanosulfonowego (soli jednosodowej); kwasu 9-oktadecenowego (sulfonowanego); ciprofloksacyny; kwasu dodecylodifenyloksydisulfonowego; amoniowych, potasowych lub sodowych soli kwasu dodecylobenzenosulfonowego; soli sodowych kwasów tłuszczowych lub oleju talowego; kwasu naftalenosulfonowego; soli sodowych sulfonowanego kwasu oleinowego; organicznych związków rtęci takich, jak timerosal; timerfonianu sodu; 2,3-dichloro-1,4-naftochinonu; 3-metylo-4-chlorofenolu; 8-hydroksychinoliny; alkoholu benzylowego; bis(hydroksyfenylo)alkanów; bisfenoli; chlorobutanolu; chloroksylenolu; dichlorofeno[2,2'-metyleno-bis(4-chlorofenolu)]; orto-alkilowych pochodnych para-bromofenolu i para-chlorofenolu; oksychinoliny; para-alkilowych pochodnych orto-chlorofenolu i orto-bromofenolu; laurynianu pentachlorofenylu; pochodnych fenolowych takich, jak 2-fenylofenol, 2-benzylo-4-chlorofenol, 2-cyklopentylo-4-chlorofenol, 4-t-amylofenol, 4-t-butylofenol i 4- oraz 6-chloro-2-pentylofenol; poliestru kwasu fenoksytłuszczowego; fenoksyetanolu, alkoholu fenyloetylowego; ich pochodnych i mieszanin.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera słaby środek konserwujący wybrany z grupy złożonej z nadtlenków, substancji tworzących nadtlenki oraz ich mieszanin.
11. Kompozycća według zastrz. 1, znamienna tym. że dodatkowo zawiera oftalmicznie akceptowalny bufor wybrany z grupy złożonej z kwasu etylenodiaminotetraoctowego, boranów i fosforanów, przy czym bufor jest obecny w ilości wystarczającej do utrzymania pH kompozycji w zakresie od 4,5 do 8,0 w ciągu okresu przechowywania wynoszącego do jednego roku.
12. Kompozycca według zas-trz. 1, znamienna tym, że niejonowy środek regulujący toniczność roztworu jest wybrany z grupy złożonej z mannitolu, sorbitolu, glicerolu, poli(glikoli etylenowych) (PEG), poli(glikoli propylenowych) (PPG) oraz ich mieszanin.
13. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że oftalmiczny środek konserwujący jest obecny w ilości od 0,005 do 0,2% wagowych.
14. Zastosowaniekompozycjj w zassi-rz 1 do wytwarzania kompozyccj oftalmicznej do leczenia nadciśnienia w gałce ocznej.