KR20140038404A - 수성 안과용 조성물 - Google Patents

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유키히코 마시마
야스히로 하라다
준이치 가와사키
류지 우에노
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가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
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Abstract

하기를 포함하는 수성 안과용 조성물이 개시되어 있다: (a) 지방산 유도체 예컨대 프로스타글란딘 유도체, (b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, (c) 에데트산 화합물, (d) 붕산 및 붕산염, (e) 약학적으로 허용되는 수성 담체, 및 (f) 0.005w/v% 이하의 염화 벤잘코늄. 상기 조성물은 안정적이고 양호한 항균성을 갖는다.

Description

수성 안과용 조성물 {AQUEOUS OPHTHALMIC COMPOSITION}
본 발명은 조성물에 포함된 특정 지방산 유도체가 안정적으로 유지되는 방식으로 장기간 저장될 수 있는 수성 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특정 지방산 유도체를 포함하는 수성 안과용 조성물로서, 염화 벤잘코늄과 같은 보존제를 함유하지 않거나 극소량 함유하더라도 충분한 항균성을 갖는 조성물을 제공한다.
지방산 유도체는 유기 카르복시산 종류의 일원으로서, 인간 및 기타 포유동물의 조직 또는 기관에 함유되어 있고, 광범위한 생리적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 일부 지방산 유도체는, 그의 일반 구조적 특성으로서, 하기 식 (A) 에 제시된 프로스탄산 골격을 갖는다:
Figure pct00001
반면, 일부 합성 프로스타글란딘 (PG) 유사체는 개질된 골격을 갖는다. 일차 PG 는 오원 고리 부분의 구조적 특성에 기초하여 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 탄소 사슬 부분의 불포화 결합(들)의 개수 및 위치에 의해 하기 3 가지 유형으로 추가로 분류된다.
유형 1 (아래첨자 1): 13,14-불포화-15-OH
유형 2 (아래첨자 2): 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH
유형 3 (아래첨자 3): 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.
나아가, PGF 는 9-위치에서의 히드록시 기의 배치에 기초하여 α 유형 (이 경우, 히드록시 기는 α-배치를 가짐) 및 β 유형 (이 경우, 히드록시 기는 β-배치를 가짐) 으로 분류된다.
프로스톤은 프로스탄산 골격의 위치 15 에 옥소 기를 갖고 (15-케토 유형), 위치 13 과 14 사이에 단일 결합 및 위치 15 에 옥소 기를 가지며 (13,14-디히드로-15-케토 유형), 일차 PG 의 대사 동안 효소 작용으로 자연적으로 생성되는 물질로서 알려졌고, 일부 치료 효과를 갖는다. 프로스톤은 미국 특허 번호 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,174, 5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440, 5,106,869, 5,221,763, 5,591,887, 5,770,759 및 5,739,161 에서 공개되었고, 이들 참조문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 지방산 유도체는 안과 분야에서, 예를 들어, 안내압 강하 또는 녹내장 치료를 위해, 사용되는 약물로서 알려졌다. 예를 들어, 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트 (일반명: 라타노프로스트), 이소프로필 (5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{(1E,3R)-3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]부트-1-에닐}시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 (일반명: 트라보프로스트), (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시-5-페닐펜트-1-엔-1-일]시클로펜틸}-N-에틸헵트-5-에나미드 (일반명: 비마토프로스트) 및 1-메틸에틸 (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-3,5-디히드록시 시클로펜틸}-5-헵테노에이트 (일반명: 타플루프로스트) 가 녹내장 및/또는 고안압증의 치료를 위한 안과용 용액으로서 각각 명칭 Xalatan®, Travatan®, Lumigan® 및 Tapros® 로 시판되어 왔다.
나아가, 프로스톤이 또한 안과 분야에서, 예를 들어, 안내압 강하 및 녹내장 치료 (참고, 미국 특허 5,001,153, 5,151,444, 5,166,178, 5,194,429 및 5,236,907), 백내장 치료 (참고, 미국 특허 5,212,324 및 5,686,487), 맥락막 혈류 증가 (참고, 미국 특허 5,221,690), 시신경 장애 치료 (참고, 미국 특허 5,773,471) 에 유용한 것으로 알려졌으며, 이들 참고문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 이 단락에서 언급된 문헌들은 본원에 참조로 포함된다. (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (일반명: 이소프로필 우노프로스톤) 를 포함하는 안과용 용액이 명칭 Rescula® 으로 녹내장 및 고안압증 치료를 위한 약품으로서 시판되어 왔다.
일반적으로, 안과 분야의 약제는 바람직하게는 국소 안구 투여에 적합한 수성 제형물 예컨대 점안액으로 제형화될 수 있다. 지방산 유도체는 일반적으로 고도로 지용성이므로, 지방산 유도체를 포함하는 수성 제형물은 가용화제 예컨대 표면 활성제를 보충할 필요가 있다. 예를 들어, 이소프로필 우노프로스톤은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 를 사용하여 효과적으로 효율적 수성 안과용 조성물로 제형화될 수 있다 (US 5,236,907, 언급된 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함됨).
다중-투여량 용기에 제공되고 장기간 저장되는 점안액과 같은 안과용 제품은 일반적으로 충분한 항균성을 갖도록 보존제로 보충된다. 염화 벤잘코늄은 점안액 제조에 통상 사용된 보존제로서, 각막 상피 장애를 유도하는 것으로 보고되었다. 그러므로 감소된 양의 보존제를 함유하는 안과용 용액 뿐만 아니라 염화 벤잘코늄과 같은 보존제를 함유하지 않는 무보존제 안과용 용액의 개발이 요망되어 왔다. 예를 들어, 지방산 유도체, 당 알코올 및 폴리올 예컨대 글리세린을 포함하는 약학적 조성물에서는, 염화 벤잘코늄의 양을 감소시키면서도 충분한 항균성을 유지할 수 있다 (WO2010/041722).
본 발명의 목적은 특정 지방산 유도체를 안정적으로 유지하면서 장기간 저장될 수 있는 수성 안과용 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 지방산 유도체를 포함하는 수성 안과용 조성물로서, 염화 벤잘코늄과 같은 보존제를 함유하지 않거나 극소량 함유하더라도 충분한 항균성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 특정 지방산 유도체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함하는 수성 안과용 조성물에 에데트산 화합물, 붕산 및 붕산염을 보충하여 제조된 수성 안과용 조성물이 염화 벤잘코늄과 같은 보존제를 오직 극소량 함유하더라도 충분한 항균성을 가질 수 있고, 활성 성분의 활성을 안정적으로 유지하면서 장기간 저장될 수 있음을 발견했다.
따라서, 본 발명은 다음과 같다:
(1) 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물:
(a) 하기 식 (I) 로 표시되는 지방산 유도체:
Figure pct00002
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 오원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00003
또는 단일 결합이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 단 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니며,
R1 은 포화 또는 불포화 이가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-옥시 기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭 기; 또는 헤테로시클릭-옥시 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있음];
(b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
(c) 에데트산 화합물,
(d) 붕산 및 붕산염
(e) 약학적으로 허용되는 수성 담체, 및
(f) 0.005w/v% 이하의 염화 벤잘코늄.
(2) (1) 에 있어서, 조성물 중 염화 벤잘코늄의 양이 0.001w/v% 이하인 조성물.
(3) (1) 에 있어서, 염화 벤잘코늄을 포함하지 않는 조성물.
(4) (1) 에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 조성물.
(5) (1) 에 있어서, B 는 -CH2-CH2- 이고, Z 는 =O 인 조성물.
(6) (1)-(4) 중 어느 하나에 있어서, 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 조성물.
(7) (1)-(6) 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 조성물.
(8) (1)-(7) 중 어느 하나에 있어서, 에데트산 화합물이 이나트륨 에데테이트 및 그것의 히드레이트인 조성물.
(9) (1)-(8) 중 어느 하나에 있어서, 붕산이 오르토붕산이고, 붕산염이 붕사인 조성물.
(10) (1)-(9) 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용되는 수성 담체가 물인 조성물.
(11) (1)-(10) 중 어느 하나에 있어서, 점안액으로서 제형화되는 조성물.
(12) (11) 에 있어서, 멸균된 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
(13) (12) 에 있어서, 일일 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
(14) (12) 에 있어서, 단일 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
(15) (11) 에 있어서, 다중 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
(16) (15) 에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 조성물.
(17) (1)-(16) 중 어느 하나에 있어서, 파라옥시벤조에이트를 추가로 포함하는 조성물.
(18) (17) 에 있어서, 파라옥시벤조에이트가 메틸 파라옥시벤조에이트 및/또는 프로필 파라옥시벤조에이트인 조성물.
(19) (1)-(18) 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 소르브산 및/또는 소르브산염을 추가로 포함하는 조성물.
(20) (19) 에 있어서, 소르브산을 포함하는 조성물.
(21) (1)-(20) 중 어느 하나에 있어서, 망막 질환 또는 녹내장 및/또는 고안압증의 치료를 위해 사용되는 조성물.
(22) (1)-(4), (7)-(21) 중 어느 하나에 있어서, 지방산 유도체가 라타노프로스트인 조성물.
(23) (1)-(21) 중 어느 하나에 있어서, 물 중 하기를 포함하는 조성물:
0.15w/v% 또는 0.12w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤;
0.01-0.09w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트;
0.8-1.2w/v% 의 폴리소르베이트 80;
1.5-2w/v% 의 오르토붕산; 및
조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사.
(24) (23) 에 있어서, 이나트륨 에데테이트 데히드레이트의 양이 0.01-0.03w/v% 인 조성물.
본원에서 사용되는 PG 화합물의 명명법은 상기 식 (A) 에 표시된 프로스탄산의 번호부여 시스템에 기초한다.
식 (A) 는 C-20 프로스타글란딘 (PG) 화합물의 기본 골격을 보여주나, 본 발명은 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 것에 국한되지 않는다. 식 (A) 에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호부여는 카르복시산 (1 로 번호부여됨) 에서 시작하고, α-사슬의 탄소 원자는 오원 고리 방향으로 2 에서 7 로 번호부여되고, 고리의 탄소 원자는 8 에서 12 이고, ω-사슬의 탄소 원자는 13 에서 20 이다. α-사슬의 탄소 원자 수가 감소될 때, 번호는 위치 2 에서 시작하여 순서대로 삭제되고; α-사슬의 탄소 원자 수가 증가될 때, 화합물은 위치 2 에서 카르복시 기 대신 각각의 치환기를 갖는 치환 화합물로 명명된다 (C-1). 유사하게, ω-사슬의 탄소 원자 수가 감소될 때, 번호는 위치 20 에서 시작하여 순서대로 제거되고; ω-사슬의 탄소 원자 수가 증가될 때, 위치 21 이후의 탄소 원자는 위치 20 에서의 치환기로 명명된다. 화합물의 입체화학은 다르게 명시되지 않으면 상기 식 (A) 와 같다.
일반적으로, PGD, PGE 및 PGF 는 각각 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시 기를 갖는 PG 화합물을 나타내나, 본 명세서에서는 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시 기 이외의 치환기를 갖는 것들도 포함한다. 그러한 화합물은 9-데옥시-9-치환된-PG 화합물 또는 11-데옥시-11-치환된-PG 화합물로 언급된다. 히드록시 기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 단순히 9- 또는 11-데옥시 화합물로 명명된다.
위에서 언급된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격에 기초한다. 화합물이 일차 프로스타글란딘 화합물과 유사한 부분 구조를 갖는 경우에, 약어 "PG" 가 사용될 수 있다. 따라서, α-사슬이 탄소 원자 2 개 만큼 연장된, 즉, α-사슬의 탄소수가 9 인 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬의 탄소수가 11 인 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 또한, ω-사슬이 탄소 원자 2 개 만큼 연장된, 즉, ω-사슬의 탄소수가 10 인 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 이들 화합물은 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 지방산 유도체는 아래 제시된 식 (I), 또는 식 (II) 또는 식 (III) 의 프로스타글란딘 화합물의 임의의 치환 화합물 또는 유도체일 수 있다. PG 유도체는, 예를 들어, 위치 13 과 14 사이에 하나의 이중 결합, 및 위치 15 에 히드록시 기를 갖는 것, 위치 5 와 6 사이에 하나의 부가적 이중 결합을 갖는 것, 위치 17 과 18 사이에 추가의 이중 결합을 갖는 것일 수 있다. 부가적으로, 위치 15 에 히드록시 기 대신 옥소 기를 갖는 15-케토-PG 화합물; 위치 15 에 히드록시 기 대신 수소를 갖는 15-데옥시 PG 화합물; 및 위치 15 에 히드록시 기 대신에 불소를 갖는 15-플루오로 PG 화합물이 또한 포함될 수 있다. 나아가, 위치 13 과 14 사이의 이중 결합이 단일 결합인 13,14-디히드로 화합물 및 위치 13 과 14 사이의 이중 결합이 삼중 결합인 13,14-디데히드로-PG 화합물이 또한 포함될 수 있다. 나아가, PG 화합물의 치환 화합물 또는 유도체를 포함하는 유사체의 예는 α 사슬 말단의 카르복시 기가 에스테르화 또는 아미드화된 PG 화합물, 또는 그의 생리적으로 허용되는 염; α 또는 ω 사슬이 일차 PG 보다 단축 또는 연장된 PG 화합물; 예를 들어, α 또는 ω 사슬에 1-3 개의 탄소 원자를 갖는, 측쇄를 갖는 PG 화합물; 오원 고리에 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소와 같은 치환기, 또는 이중 결합을 갖는 PG 화합물; α 사슬에 할로겐, 옥소, 아릴 및 헤테로시클릭 기와 같은 치환기를 갖는 PG 화합물; ω 사슬에 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-옥시와 같은 치환기를 갖는 PG 화합물; 및 정상적 프로스탄산보다 더 짧은 ω 사슬을 갖고, ω 사슬의 말단에 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-옥시 기와 같은 치환기를 갖는 PG 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 지방산 유도체는 하기 식 (I) 로 표시된다:
Figure pct00004
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이며, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 오원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00005
또는 단일 결합이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 단 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니며,
R1 은 포화 또는 불포화 이가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-옥시 기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭 기; 또는 헤테로시클릭-옥시 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있음].
본 발명에서 사용되는 더욱 바람직한 지방산 유도체는 하기 식 (II) 로 표시된다:
Figure pct00006
[식 중, L 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이며, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 오원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00007
또는 단일 결합이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시 (저급) 알킬이며, 단 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 또는 저급 알콕시는 아니며,
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 이가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-옥시 기임].
상기 식 (I) 에서, R1 및 Ra 에 대한 정의 중 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 고립되어, 분리되어 또는 연속으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상의 명명법에 따르면, 2 개의 연속 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 중 더 낮은 번호를 표시하여 나타내고, 2 개의 먼 위치 사이의 불포화 결합은 양쪽 위치를 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 ~ 14 (측쇄의 경우, 탄소수 1 ~ 3 이 바람직함), 바람직하게는 R1 의 경우 탄소수 1 ~ 10, 특히 6 ~ 10, Ra 의 경우 탄소수 1 ~ 10, 특히 1 ~ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 언급한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "저급" 은 다르게 명시되지 않으면 탄소수 1 ~ 6 의 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 이가 포화 탄화수소 기를 나타내고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 기를 나타내며, 여기서 저급 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 위에 정의된 저급 알킬 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 나타낸다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 식 RCO-O- 로 표시되는 기를 나타내며, 여기서 RCO- 는 위에 정의된 저급 알킬기의 산화로 형성된 아실기, 예컨대 아세틸이다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 위에 정의된 저급 알킬기의 고리화로 형성된 시클릭기를 나타내지만 탄소수가 3 이상이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 나타내며, 여기서 시클로(저급)알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭 기), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 및 할로겐으로 치환된 저급 알킬이며, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 위에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 식 ArO- 로 표시되는 기를 나타내며, 여기서 Ar 은 위에 정의된 아릴이다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭 기로서, 임의로 치환된 탄소 원자 및, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 중 1 또는 2 가지 유형을 1 ~ 4, 바람직하게는 1 ~ 3 개 갖는 5 ~ 14, 바람직하게는 5 ~ 10 원 고리를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤지미다졸릴, 벤지미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이러한 경우 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐으로 치환된 저급 알킬기를 포함하며, 여기서 할로겐 및 저급 알킬기는 위에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭-옥시 기" 는 식 HcO- 로 표시되는 기를 의미하며, 여기서 Hc 는 위에 정의된 헤테로시클릭 기이다.
용어 A 의 "관능성 유도체" 는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적으로 허용되는 염" 은 약학 분야에서 통상 사용되는 비독성 염기에 의해 형성된 염, 예를 들어 무기 염기 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 아민 염 예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염, 염기성 아미노산 염 (예컨대 아르기닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 상응하는 산 및 염기로부터, 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의로 치환된 아릴 에테르 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의로 치환된 아릴 에스테르 예컨대, 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 식 -CONR'R" 로 표시되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 R' 및 R" 은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어 저급 알킬 아미드 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 수소, 히드록시 및 옥소이고, 특히 L 은 히드록시이고 M 은 히드록시이다.
A 의 바람직한 예는 -COOH 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드이다.
B 의 바람직한 예는 -CH2-CH2- 이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 수소 또는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 둘다 수소 또는 불소이다.
바람직한 Z 는 C=O, 또는
Figure pct00008
[식 중, R4 및 R5 중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시임] 이고, 더욱 바람직하게는 Z 는 =O 이며 소위 15-케토 유형 프로스타글란딘을 제공한다.
바람직한 R1 은 탄소수 1 ~ 10, 더욱 바람직하게는 6 ~ 10 의 지방족 탄화수소이다. 또한, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환된다.
R1 의 예는 예를 들어 하기 기를 포함할 수 있다:
Figure pct00009
.
바람직한 Ra 는 탄소수 1 ~ 10, 더 바람직하게는 1 ~ 8 의 탄화수소이다. Ra 는 각각 하나의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
바람직한 R2 는 단일 결합이다.
바람직한 R3 은 저급 알킬, 아릴 또는 아릴옥시, 특히 탄소수 4-6 의 저급 알킬, 페닐 또는 페닐옥시이다. R3 은 각각 탄소수 1 의 측쇄를 1 또는 2 개 가질 수 있다.
상기 식 (I) 및 (II) 에서 고리 및 α- 및/또는 ω- 사슬의 배치는 일차 PG 의 배치와 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명은 일차 유형 배치를 갖는 화합물과 비-일차 유형 배치를 갖는 화합물의 혼합물을 또한 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 전형적 예는 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-엔산, 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵텐산 및 그의 유도체 및 유사체이다. 본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실) 시클로펜틸]헵트-5-에노에이트이며, 이후, 이 화합물은 이소프로필 우노프로스톤으로 호칭될 수 있다.
하나의 구현예에서, 위치 13 과 14 사이의 결합이 단일 결합인 지방산 유도체는 위치 11 의 히드록시와 위치 15 의 케토 사이에 헤미아세탈의 형성으로 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
X1 및 X2 가 둘다 할로겐 원자, 특히 불소 원자일 때, 화합물은 호변 이성질체, 바이시클릭 화합물을 함유하는 것으로 밝혀졌다.
상기와 같은 호변 이성질체가 존재하는 경우, 양쪽 호변 이성질체의 비율은 분자의 나머지 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 다르다. 때때로 하나의 이성질체가 다른 이성질체에 비해 우세하게 존재할 수 있다. 이 구현예에서 지방산 유도체는 이성질체 둘다를 포함한다.
이 구현예에서, 지방산 유도체는 바이시클릭 화합물 및 이의 유사체 또는 유도체를 추가로 포함할 수 있다.
바이시클릭 화합물은 하기 식 (III) 으로 표시된다:
Figure pct00010
[식 중, A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
Y 는
Figure pct00011
이고,
여기서, R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, R4' 및 R5' 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니며,
R1 은 포화 또는 불포화 이가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
R2' 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-옥시 기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭 기; 헤테로시클릭-옥시 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
R3' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 기임].
이 구현예에서 사용되는 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재와 무관하게 케토-유형 화합물에 기초하는 식 또는 명칭으로 표시될 수 있지만, 그러한 구조 또는 명칭이 헤미-아세탈 유형 화합물을 배제하는 것으로 의도되지 않음에 유의해야 한다.
본 발명에서, 임의의 이성질체 예컨대 개별적 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성질체가 동일한 목적에 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 일부는 미국 특허 번호 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 에 공개된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이들 참조문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서에 제시된 지방산 유도체의 일부는 다양한 용도의 안과용 조성물을 제조하는데 유용하다. 특히, 녹내장 및/또는 고안압증, 중앙 맥락망막병증, 중앙 맥락망막염, 고혈압성 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 동맥경화성 망막증, 신성 망막증, 당뇨병성 망막증, 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 망막 박리, 황반 부종, 색소성 망막염, 미숙아 망막증, 빈혈성 망막증, 백혈병성 망막증, 외상으로 인한 망막/맥락막 장애, 시신경염, 유두망막염, 유두염, 시신경망막염, 거미막염, 척수염, 시신경 위축 (시신경 위축과 연관된 질환, 예컨대 레베르 유전적 시신경 병증 (레베르병 포함), 허혈성 시신경병증, 특발성 시신경염, 녹내장성 시신경병증, 시신경 외상 등 포함), 신혈관생성 예컨대 맥락막 신혈관생성 및 망막 신혈관생성, 또는 기타 망막 질환 예컨대 안저 질환의 치료에 유용한 안과용 조성물이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하다" 는 상태의 예방, 치유, 완화, 상태의 약화 및 진행의 정지를 포함하는 상태의 임의의 통제 수단을 언급한다.
본 발명의 약학적 조성물 중, 지방산 유도체인, 활성 성분은 위에 기재된 화합물일 수 있다.
안과용 조성물 중 지방산 유도체의 양은 사용되는 화합물, 치료될 대상의 유형, 연령, 체중, 치료될 상태, 원하는 치료 효과, 투여될 부피 및 치료 기간에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 지방산 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 수성 안과용 제형물이고, 점안액으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물 중에 함유된 지방산 유도체의 양은 약 0.0001-10w/v%, 바람직하게는 0.0001-5w/v%, 더욱 바람직하게는 0.001-1w/v% 일 수 있다.
지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 경우에, 수성 안과용 조성물 중 이소프로필 우노프로스톤의 양은 바람직하게는 약 0.12 또는 약 0.15w/v% 이다.
하나의 구현예에서, 안과용 조성물은 멸균 단위 투여량 제제로서 제공될 수 있다. 멸균 단위 투여량 제제의 예는 하루 동안만 수회의 안구 점적주입에 사용될 수 있는 일일 단위 투여량 제제 및 단일 점적주입에만 사용될 수 있는 단일 단위 투여량 제제일 수 있다. 또다른 구현예에서, 안과용 조성물은 수일 동안, 예를 들어, 제제를 개봉한 후 30 일까지 반복적으로 점적주입될 수 있는 다중-투여량 제제로서 제공될 수 있다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 (폴리소르베이트 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (폴리소르베이트 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (폴리소르베이트 65) 를 포함할 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 가 사용된다. 안과용 조성물 중 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 양은 약 0.01-5w/v%, 바람직하게는 약 0.05-2w/v%, 더욱 바람직하게는 0.5-1.5w/v% 일 수 있다.
본 명세서 및 청구항에서 "에데트산 화합물" 은 에데트산 (에틸렌 디아민 테트라-아세트산), 그의 염 또는 그 산과 1-4 가 금속 이온의 킬레이트, 및 그의 히드레이트로부터 선택되는 화합물을 나타낸다. 에데트산 화합물의 예는 에데트산, 일나트륨 에데테이트, 이나트륨 에데테이트, 삼나트륨 에데테이트, 사나트륨 에데테이트, 칼슘 이나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트, 이나트륨 에데테이트 디히드레이트, 사나트륨 에데테이트 디히드레이트, 사나트륨 에데테이트 테트라히드레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는 이나트륨 에데테이트 및 그것의 히드레이트가 사용된다. 안과용 조성물 중 에데트산 화합물의 양은 일반적으로 약 0.001-1w/v%, 바람직하게는 약 0.01-0.5w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.09w/v% 일 수 있다. 더욱 상세히, 단일 점적주입에만 사용되는 단일 단위 투여량 제제의 경우, 안과용 조성물 중 에데트산 화합물의 양은 약 0.01-0.09w/v% 일 수 있다. 다중-투여량 제제의 경우, 조성물 중 에데트산 화합물의 양은 바람직하게는 약 0.001-0.05w/v%, 더욱 바람직하게는 약 0.01-0.03w/v% 일 수 있다.
명세서 및 청구항에서 "붕산" 은 오르토붕산 뿐만 아니라 폴리붕산 예컨대 메타붕산 및 이붕산일 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물 중 붕산의 양은 약 0.5-2.0w/v%, 바람직하게는 약 1.0-2.0w/v%, 더욱 바람직하게는 약 1.5-2.0w/v% 일 수 있다.
"붕산염" 은 붕산을 염기로 중화시켜 생성되는 임의의 염일 수 있고, 예를 들어, 오르토붕산염, 이붕산염, 메타붕산염, 및 테트라붕산염 예컨대 붕사일 수 있다. 붕사가 바람직하다. 붕산염이 안과용 조성물에 첨가되어, 조성물의 pH 가 약 6, 즉 pH 5.5-6.5, 더욱 바람직하게는 pH 5.8-6.2 이 될 수 있다.
명세서 및 청구항에서, 약학적으로 허용되는 수성 담체는 지방산 유도체를 용해 또는 분산시킬 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 바람직하게는 증류수 또는 생리식염수 형태의 물이 이용된다.
본 발명에 따르면, 에데트산 화합물, 붕산 및 붕산염을 특정 지방산 유도체 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 수성 조성물에 첨가함으로써, 조성물에 함유된 염화 벤잘코늄과 같은 보존제의 양이 극소량이더라도 수성 조성물은 충분한 항균성을 발휘할 수 있고, 조성물 중 지방산 유도체를 안정적으로 유지할 수 있다. 하나의 구현예에서, 0.005w/v% 이하, 바람직하게는 0.001w/v% 이하의 염화 벤잘코늄을 포함하는 수성 안과용 조성물이 제공된다. 또다른 구현예에서, 염화 벤잘코늄이 없고 보존제가 없는 조성물이 제공된다.
명세서 및 청구항에서, "보존제" 는 미생물의 침입, 성장 및 증식을 방지하여 제품이 부패 또는 발효되지 않도록 제품에 첨가되는 물질을 의미한다. 명세서 및 청구항에서, 보존제는 약학적으로 허용되는 보존제여야 한다. 보존제의 예는 사차 암모늄 보존제 예컨대 염화 벤잘코늄 및 염화 벤제토늄, 벤조산 유도체 예컨대 벤조산 및 나트륨 벤조에이트, 클로로헥시딘 예컨대 글루코네이트 클로로헥시딘, 파라옥시벤조산 에스테르 예컨대 메틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트, 소르브산 유도체 예컨대 소르브산 및 칼륨 소르베이트, 알코올 예컨대 클로로부탄올을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구현예에서, 안과용 조성물은 더 높은 항균성이 요구되는 경우에 파라옥시벤조에이트, 소르브산 또는 그것의 염을 함유하면서도, 지방산 유도체의 안정성에 영향을 미치지 않을 수 있다.
파라옥시벤조산 에스테르의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 벤조에이트 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트가 사용된다. 조성물 중 파라옥시벤조산 에스테르의 양은 약 0.0005-1w/v%, 바람직하게는 약 0.001-5w/v% 일 수 있다.
소르브산 유도체의 예는 소르브산 및 칼륨 소르베이트를 포함할 수 있고, 소르브산이 바람직하다. 본 발명의 안과용 조성물 중 소르브산 유도체는 약 0.005-10w/v%, 바람직하게는 약 0.01-5w/v% 일 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 안과 분야에서 이용되어 온 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 첨가제의 예는 증점제, 예를 들어, 다당류 예컨대 나트륨 히알루로네이트, 콘드로이틴 술페이트, 구아검, 젤란검, 잔탄검 및 나트륨 알기네이트; 셀룰로오스 중합체 예컨대 메틸 셀룰로오스, 메틸 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 나트륨 폴리아크릴레이트; 카르복시비닐 중합체 및 가교 폴리아크릴산을 포함할 수 있고; 완충제, 예를 들어, 유기 아민 예컨대 트로메타몰 또는 에탄올 아민, 유기산 염 예컨대 시트레이트 또는 락테이트, 및 인산을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 물 중에 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물이 제공된다: 0.15w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤; 0.01-0.07w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트; 0.8-1.2w/v% 의 폴리소르베이트 80; 1.5-2w/v% 의 오르토붕산 및 조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사. 더욱 바람직한 구현예에서, 물 중에 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물이 제공된다: 0.15w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤; 약 0.02 또는 0.05 w/v%, 특히 약 0.02w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트; 약 1w/v% 의 폴리소르베이트 80; 약 1.71-1.8w/v% 의 오르토붕산 및 조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사. 바람직하게는 후자의 조성물이 양호한 항균성을 갖는 다중-투여량 제제의 제조에 사용될 수 있다.
또다른 바람직한 구현예에서, 물 중에 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물이 제공된다: 0.12w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤; 0.01-0.03w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트; 0.8-1.2w/v% 의 폴리소르베이트 80; 1.5-2w/v% 의 오르토붕산 및 조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사. 더욱 바람직한 구현예에서, 물 중에 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물이 제공된다: 0.12w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤; 약 0.02w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트; 약 1w/v% 의 폴리소르베이트 80; 약 1.71-1.9w/v% 의 오르토붕산 및 조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사. 바람직하게는 후자의 조성물이 양호한 항균성을 갖는 다중-투여량 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 기술될 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예에서, "붕산" 은 "오르토-붕산" 을 나타낸다.
실시예
하기 제형예 및 시험예에서, 다르게 명시되지 않으면 "%" 는 "w/v%" 를 나타낸다.
제형예 1
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 무균 여과한 후, 멸균 단위 투여량 바이알 (하루 사용후 버리는 유형) 내에 취입 충전 밀봉 (Blow Fill Seal) 시스템으로 충전하여, 멸균 일일 단위 투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.65% 붕산
0.02% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
제형예 2, 3 및 4
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 무균 여과한 후, 멸균 단위 투여량 바이알 (하루 사용후 버리는 유형) 내에 취입 충전 밀봉 시스템으로 충전하여, 멸균 일일 단위 투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.65% 붕산
0.035% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.2, 0.4 또는 0.6% 젤란 검
제형예 5
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 무균 여과한 후, 멸균 단위 투여량 바이알 (하루 사용후 버리는 유형) 내에 취입 충전 밀봉 시스템으로 충전하여, 멸균 일일 단위 투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.65% 붕산
0.02% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.6% 잔탄 검
제형예 6
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 무균 여과한 후, 멸균 단위 투여량 바이알 (하루 사용후 버리는 유형) 내에 취입 충전 밀봉 시스템으로 충전하여, 멸균 일일 단위 투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.005% 라타노프로스트
0.2% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.72% 붕산
0.036% 붕사
0.1% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
제형예 7
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 멸균 조건 하의 멸균된 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 다중-투여량 병 내에 충전하여, 다중-투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.90% 붕산
0.03% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.005% 염화 벤잘코늄
제형예 8
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 멸균 조건 하의 멸균된 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 다중-투여량 병 내에 충전하여, 다중-투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.12% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.71% 붕산
0.02% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.001% 염화 벤잘코늄
제형예 8
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 멸균 조건 하의 멸균된 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 다중-투여량 병 내에 충전하여, 다중-투여량 유형 점안액을 수득했다.
0.12% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트
1.71% 붕산
0.02% 붕사
0.02% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
시험예 1
아래 제시된 성분들을 정제수에 용해하고, 용액을 무균 여과하여 시험 용액 1 을 수득했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리소르베이트 80
1.71% 붕산
0.026% 붕사
0.1% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
시험 용액 1 과 동일한 방식으로, 물 중에 하기 성분들을 함유하는 시험 용액 2 를 제조했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리소르베이트 80
1.9% 농축된 글리세린
1.0% D-만니톨
0.1% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
시험 용액 1 및 2 를 일본 약전 제 15 판 (Japanese Pharmacopeia, 15th edition) 에 따른 보존제-효과 시험에 대해 시험했다. 시험을 하기 시험 미생물을 사용하여 수행했다: 대장균 (Escherichia coli), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 흑색국균 (Aspergillus niger) 및 씨. 알비칸스 (Candida albicans). 멸균된 시험 용액 1 및 2 를 각각의 5 개의 별개의 용기 내에 각각 분배하고, 각각의 용기에 별개의 시험 미생물 (위에서 언급됨) 을 접종했다. 접종된 시험 용액을 20-25℃ 에서 빛으로부터 보호하면서 유지하고, 접종 후 7, 14 및 28 일 후에 샘플채취하여 미생물 농도를 측정했다. 각 시점에서의 미생물 총수를 접종물 총수와 비교했다. 결과가 하기 표 1 에 요약되어 있다. 표에서, "Log 감소" 는 Log (접종물 총수/샘플채취시 총수) 를 나타낸다. "N.D." 는 탐지되지 않음을 나타내고, "N.I." 는 증가되지 않음을 나타낸다.
표 1
Figure pct00012
상기 결과에 나타난 바와 같이, 붕산을 함유하는 시험 용액 1 중 미생물 총수는 접종된 총수로부터 유의하게 감소되었다. 이러한 감소는 붕산을 함유하지 않는 시험 용액 2 의 경우보다 더 우수했다. 시험 용액 1 이 염화 벤잘코늄과 같은 보존제를 함유하지 않았음에도 불구하고, 용액은 충분한 항균성을 가졌다.
시험예 2
물 중에 하기 성분들을 함유하는 시험 용액 3 을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리소르베이트 80
1.71% 붕산
0.026% 붕사
0.05% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트
물 중에 하기 성분들을 함유하는 시험 용액 4 를 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다.
0.15% 이소프로필 우노프로스톤
1.0% 폴리소르베이트 80
1.71% 붕산
0.026% 붕사
시험 용액 3 및 4 를 멸균 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기에 각각 충전했다. 용기를 55℃ 에서 2 주 동안 유지하고, 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 농도를 액체 크로마토그래프를 이용하여 측정했다. 결과가 하기 표 2 에 제시되어 있다.
표 2
이소프로필 우노프로스톤 (IU) 의 안정성: 55℃ 에서 2 주 동안 저장됨:
Figure pct00013
이나트륨 에데테이트 디히드레이트를 함유하지 않는 시험 용액 4 가 이소프로필 우노프로스톤을 안정적으로 유지할 수 없었음이 상기 표로부터 명백하다.
시험예 3
물 중에 하기 성분들을 함유하는 시험 용액 5 를 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다.
0.005% 라타노프로스트
0.2% 폴리소르베이트 80
1.72% 붕산
0.036% 붕사
0.1% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.035% 메틸 파라옥시벤조에이트
0.003% 프로필 파라옥시벤조에이트
물 중에 하기 성분들을 함유하는 시험 용액 6 을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다.
0.005% 라타노프로스트
0.2% 폴리소르베이트 80
1.26% 붕산
0.27% 붕사
0.1% 이나트륨 에데테이트 디히드레이트
0.05% 소르브산
시험 용액 5 및 6 을 시험예 1 에서와 동일한 방식으로 보존제 효과 시험에 대해 시험했다. 결과가 표 3 에 제시되어 있다.
표 3
Figure pct00014
염화 벤잘코늄을 함유하지 않음에도 불구하고, 시험 용액 5 및 6 은 충분한 항균성을 나타냈다.
시험예 4
보존제 효과 시험의 결과는 시험이 수행되는 시설 및 접종된 미생물의 세포수에 의해 영향을 받을 수 있다. 보존제 효과 시험의 재현성을 평가하기 위해, 표 4 및 6 에 제시된 시험 용액을 세 개 (3) 의 상이한 시설에서 일본 약전 제 15 판에 따른 보존제 효과 시험에 대해 시험했다. 멸균 시험 용액을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다. 시험 용액을 카테고리 IA 제품 (Category IA product) (멸균 제제) 에 대한 기준 하에 평가했다. 결과가 표 5 및 7 에 요약되어 있다. 표에서, "†" 는 기준을 충족시키지 않았던 시험 섹션을 나타낸다.
카테고리 IA 제품에 대한 일본 약전 제 15 판 하에 요구되는 기준은 다음과 같다:
Figure pct00015
표 4
Figure pct00016
표 5-1
Figure pct00017
표 5-2
Figure pct00018
표 5-3
Figure pct00019
표 5-4
Figure pct00020
표 6
Figure pct00021
표 7-1
Figure pct00022
표 7-2
Figure pct00023
표 7-3
Figure pct00024
표 7-4
Figure pct00025
상기 결과에 나타난 바와 같이, 0.1% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트를 함유하는 일부 시험 용액은 일부 섹션에서의 기준을 충족시키지 않았지만, 0.05% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트를 함유하는 모든 시험 용액은 모든 섹션에서의 기준을 충족시켰다.
시험예 5
보존제 효과 시험에 대한 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 농도의 효과를 평가하기 위해, 표 8 및 10 에 제시된 시험 용액을 제조하고, 일본 약전 제 15 판에 따른 보존제 효과 시험에 대해 시험했다. 멸균 시험 용액을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다. 시험 용액을 카테고리 IA 제품 (멸균 제제) 에 대한 기준 하에 평가했다. 결과가 표 9 및 11 에 요약되어 있다. 표에서, "†" 는 기준을 충족시키지 않았던 시험 섹션을 나타낸다.
표 8
Figure pct00026
표 9
Figure pct00027
표 10
Figure pct00028
표 11
Figure pct00029
0.05% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트를 함유하는 시험 용액 중에서, 0.15% 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 시험 용액의 경우보다 0.12% 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 시험 용액에서 기준을 충족시키지 않는 시험 섹션이 더 많은 수가 발견되었다. 반면, 0.02% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트를 함유하는 시험 용액에서는, 시험된 모든 시험 용액, 즉 0.15% 또는 0.12% 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 시험 용액이 모든 시험 섹션에서의 기준을 충족시켰다.
시험예 6
물 중에 표 12 에 제시된 성분들을 함유하는 멸균 시험 용액을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조하고, 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기 내에 각각 충전했다. 용기를 55℃ 에서 사 (4) 주 동안 유지하고, 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 농도를 액체 크로마토그래프를 이용하여 측정했다. 결과가 표 12 에 요약되어 있다. 표에서, ‡ 는 불충분한 안정성을 나타낸다.
표 12
Figure pct00030
상기 결과에 나타난 바와 같이, 이나트륨 에데테이트 데히드레이트는 0.12% 또는 0.15% 의 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 시험 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 안정성에 기여한다.
시험예 7
0.12% 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 시험 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 안정성에 대한 상이한 양의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트의 효과를 평가하기 위해, 표 13 에 제시된 시험 용액을 제조하고, 일본 약전 제 15 판에 따른 보존제 효과 시험에 대해 시험했다. 멸균 시험 용액을 시험예 1 의 시험 용액 1 과 동일한 방식으로 제조했다. 시험 용액을 카테고리 IA 제품 (멸균 제제) 에 대한 기준 하에 평가했다.
또한, 아래 제시된 시험 용액 35-38 을 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기 내에 각각 무균 충전했다. 용기를 55℃ 에서 사 (4) 주 동안 유지하고, 용액 중 이소프로필 우노프로스톤의 농도를 액체 크로마토그래프를 이용하여 측정했다. 결과가 표 14 에 요약되어 있다.
표 13
Figure pct00031
표 14
Figure pct00032
시험을 시설 A 에서 수행했다.
상기 결과에 나타난 바와 같이, 0.001-0.03% 이나트륨 에데테이트 데히드레이트 및 0.12% 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 모든 시험 용액이 모든 시험 섹션에서의 기준을 충족시켰다. 심지어는 0.001% 만큼 적은 양의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트를 함유하는 시험 용액에서도 이소프로필 우노프로스톤의 충분한 안정성이 확인되었다.

Claims (19)

  1. 하기를 포함하는 수성 안과용 조성물:
    (a) 하기 식 (I) 로 표시되는 본 출원에서 사용되는 지방산 유도체:
    Figure pct00033

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 오원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00034
    또는 단일 결합이고,
    여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 단 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니며,
    R1 은 포화 또는 불포화 이가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
    Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소로서, 치환되어 있지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭 기 또는 헤테로시클릭-옥시 기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭 기; 또는 헤테로시클릭-옥시 기로 치환되어 있고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있음];
    (b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르;
    (c) 에데트산 화합물
    (d) 붕산 및 붕산염
    (e) 약학적으로 허용되는 수성 담체, 및
    (f) 0.005w/v% 이하의 염화 벤잘코늄.
  2. 제 1 항에 있어서, 조성물 중 염화 벤잘코늄의 양이 0.001w/v% 이하인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 염화 벤잘코늄을 포함하지 않는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, B 는 -CH2-CH2- 이고, Z 는 =O 인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 에데트산 화합물이 이나트륨 에데테이트 또는 그것의 히드레이트인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산이 오르토붕산이고, 붕산염이 붕사인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 수성 담체가 물인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 점안액으로서 제형화되는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 멸균된 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 일일 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 단일 단위 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서, 다중 투여량 제제로서 제공되는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 조성물
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 질환 또는 녹내장 및/또는 고안압증의 치료에 사용되는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 물 중 하기를 포함하는 조성물:
    0.15w/v% 또는 0.12w/v% 의 이소프로필 우노프로스톤;
    0.01-0.09w/v% 의 이나트륨 에데테이트 데히드레이트;
    0.8-1.2w/v% 의 폴리소르베이트 80;
    1.5-2w/v% 의 오르토붕산 및
    조성물의 pH 를 5.8-6.2 로 조정하는 양의 붕사.
  19. 제 18 항에 있어서, 이나트륨 에데테이트 데히드레이트의 양이 0.01-0.03w/v% 인 조성물.
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