JP6084942B2

JP6084942B2 - 水性組成物

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Publication number: JP6084942B2
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Inventors: 隆平田; 原田　康弘; 康弘原田; 上野　隆司; 隆司上野
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Filing date: 2014-03-13
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Description

本発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、局所投与用、特に眼科用として有用な水性組成物に関する。

プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。

一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。

さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。

幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（すなわち、１３位と１４位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。また、１５−ケト−ＰＧ化合物が医薬品として有効であることも知られている（米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号、米国特許第５７３９１６１号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。

例えば、１５−ケト−ＰＧ化合物が緑内障治療薬として有用であることが知られている（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。緑内障治療薬などの眼科用治療薬は、その利便性を考慮して水性製剤（例えば、点眼液）として局所投与用の剤型化が望ましいが、一般にＰＧ類は水に対する溶解性が低いため、製剤化には界面活性剤などの可溶化剤が必要となる。

非イオン性界面活性剤の1種であるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が可溶化剤として広く使用し得ることは知られている。また、15位に水酸基を有するＰＧ類とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む眼科用水性組成物は公知であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の使用によって15位に水酸基を有するＰＧ類の貯蔵安定性が改善されることも知られている（米国特許第５８４９７９２号、米国特許第６０１１０６２号）。

さらに15位の水酸基の代わりに2個のフッ素原子を有するジフルオロＰＧＦ_２α誘導体とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む眼科用水性組成物は公知であり、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の使用によってジフルオロＰＧＦ_２α誘導体の樹脂製容器への吸着を抑制することも知られている（国際公開公報ＷＯ０２／２２１３１）。

しかしながら、１５位の水酸基の代わりにオキソ基を有する１５−ケト−ＰＧ化合物とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む水性組成物は知られておらず、特に可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を用いた場合の影響は全く知られていない。

一方、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤は製剤の防腐剤として汎用されている。点眼液などの水性製剤としての薬効成分が水に難溶な場合、一般的に可溶化剤が必要となるが、用いる可溶化剤が防腐剤の効力に対してどのような影響を及ぼすかを確認することは、製剤設計においても重要である。

製剤の保存効力を微生物学的に評価する試験方法として「保存効力試験」がある。これは、製剤中に、試験の対象となる菌種を強制的に接種、混合し、経時的に試験菌の消長を追跡することにより保存効果を評価するものである。

保存効力試験で使用することが指定されている微生物菌種の一つに、眼(結膜、眼瞼縁)に存在する常在菌である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）がある。点眼液の微生物汚染経路としては、点眼時に点眼ボトルのノズルが眼(結膜、眼瞼縁)に付着するなど、結膜嚢経由で汚染する可能性が高い。従って、保存効力試験で使用することが指定されている微生物菌種のうち、点眼液を汚染する可能性の最も高い菌種は黄色ブドウ球菌であり、点眼液における保存効力の評価する上で黄色ブドウ球菌が最も重要な菌種であるといえる。

１５−ケト−ＰＧ化合物を有効成分とする水性組成物において、用いる可溶化剤が塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤の有する抗菌力、特に黄色ブドウ球菌に対する保存効力へどのような影響があるかは未だ充分検討されているとは言えず、特に可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を用いた場合の影響は全く知られていない。

本発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする局所投与用、特に眼科用に有用な水性組成物を提供することを目的とする。

すなわち、本発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする水性組成物において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合することを特徴とする水性組成物を提供する。本発明の組成物は好適にはさらに第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤が配合されている。

１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする水性組成物において、可溶化剤として従来から用いられている非イオン性界面活性剤であるポリソルベートに代えて同じく非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を用いることによって、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の水に対する溶解性が向上する。本発明の水性組成物へさらに防腐剤である第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤を配合した水性組成物は、点眼液等の保存効力を微生物学的に評価する上で最も重要な菌種である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対して高い抗菌効力を示し、特に眼科用水性組成物として有用である。

本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては前記式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有する場合は、単に９あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。

前述のように、本発明では１５−ケト−ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、即ち、α鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。

本発明において用いられる１５−ケトＰＧ類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧ誘導体類であり得、１３−１４位に１つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、５−６位、１３−１４位、および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれら化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。

アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。

この発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ_１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧ化合物、２０位の炭素に低級アルキル基（特にエチル基）を有する化合物（１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物）、１６位の炭素にハロゲン原子（特にフッ素原子）を有する化合物（１５−ケト−１６−フルオロ−ＰＧ化合物）、５員環の９位の炭素および１１位の炭素にともに水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＦ化合物）、５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＥ化合物）、５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水素原子を有する化合物（１１−デヒドロキシ−１５−ケト−ＰＧＥ化合物）、ω鎖の炭素数が天然のPＧ類より３個短い化合物のω鎖末端にフェニル基を有する化合物（１５−ケト−１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧ化合物）などがあげられる。

本発明で使用される好ましい化合物は、下記式(I)によって示されるものである：

［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい）；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。

上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群は、式（ＩＩ）で示される：

[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ_１およびＸ_２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ_１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい）；
Ｒ_２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ_３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。

上記式中、Ｒ_１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ_１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルキレン」の語は、二価の炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基残基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。

「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。

「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。

「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。

Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。

エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。

エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。

Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。

好ましいＬおよびＭの例は、ＬおよびＭがともにヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するもの、ＬがオキソおよびＭがヒドロキシであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するもの、ＬがオキソおよびＭが水素であり、いわゆる１１−デヒドロキシ−ＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。

好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。

好ましいＸ_１およびＸ_２は、水素またはハロゲンである。Ｘ_１およびＸ_２の両方が、ハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。

好ましいＲ_１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。

Ｒ_１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
など。

好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数１〜８の炭化水素であり、最も好ましくは炭素数５〜７の炭化水素である。

上記式（I）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。

本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１１−デヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ化合物およびそれらの誘導体あるいはアナログである。

本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。

例えば、Ｘ_１およびＸ_２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。

さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式(III)で示される。

［式中、Ａは−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｘ_１’およびＸ_２’は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｙは

Ｒ_４’およびＲ_５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ_４’およびＲ_５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。
Ｒ_１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
Ｒ_２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ_３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。

さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。

本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。

以下に示す１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物（互変異性体I）においては、その互変異性体として式（互変異性体II）で表される二環式化合物と平行状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）。

本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物は、種々の医薬品として有用であり、特に緑内障および／または高眼圧症などの眼科領域の疾患に対する処置剤として有用である。

本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。

この発明の水性組成物において、有効成分となる１５−ケト−ＰＧ化合物は、前記に詳述した化合物を用いることができる。
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合は、１日あたり０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果が得られる。

本発明にいう「水性組成物」の語は、１５−ケト−ＰＧ化合物が水に溶解した澄明な水溶液の医療用製剤を意味し、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、内服液剤、注射剤（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、眼内等）などの形態で使用することができる。組成物に配合される１５−ケト−ＰＧ化合物の濃度は、通常、０．０００１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％程度である。

本発明において用いられるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、ヒマシ油あるいはヒマシ油に水素添加して得られる硬化ヒマシ油に、酸化エチレンを付加重合させて得られる一連の化合物を意味し、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（酸化エチレンの平均付加モル数は約３５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（酸化エチレンの平均付加モル数は約４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（酸化エチレンの平均付加モル数は約６０）などがあげられる。

本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の使用量は、０．００５〜２０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％程度である。

本発明において用いられる第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどがあげられ、好ましくは塩化ベンザルコニウムである。

本発明において第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤の使用量は、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．００１〜０．０２ｗ／ｖ％程度である。

本発明の水性組成物においては、１種類の有効成分を単独で当該組成物に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。

さらに、本発明の水性組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。

さらに、本発明の水性組成物には、有効成分、可溶化剤としてのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、防腐剤としての第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤の他に、等張化剤としての塩化ナトリウム、ポリオール類（グリセリン、マンニトールなど）、安定化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、ＰＨ緩衝剤（ホウ酸、リン酸、酢酸など、またはそれらの塩）などの従来水性組成物に配合される添加剤が適宜配合されていてもよい。

本発明の水性組成物においては、可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合することによって、１５−ケト−ＰＧ化合物の水に対する溶解性が向上され、可溶化剤の使用量を減らすことが可能となった。また１５−ケト−ＰＧ化合物を有効成分とする水性組成物において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を塩化べンザルコニウムなどの第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤を組み合わせて配合することにより、第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤の抗菌効果が増強される。本願発明の水性組成物は特に点眼液などの眼科用水性組成物を汚染する可能性の最も高い菌種である黄色ブドウ球菌に対する保存効力に優れている。

以下、本発明を実施例及び比較例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。

実施例１
以下に示すｗ／ｖ％となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、以下の組成からなる被験液１を得た。
イソプロピルウノプロストン（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ_２α）
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）
この液を無菌条件下、滅菌された容器に詰め、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）の菌液を無菌的に注入し、均等に混合した。容器を２０〜２５℃で保存し、６および２４時間後に生菌数を測定した。生菌数測定は、カンテン平板混釈法を用いた。最初に混合した菌数からの経時的変化を、対数減少（ＬｏｇＲｅｄｕｃｔｉｏｎ）で表した。結果を表１に示す。

実施例２
塩化ベンザルコニウム０．０１５ｗ／ｖ％とする以外は実施例１と同様にして、以下の組成からなる被験液２を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１５％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表１に示す。

実施例３
塩化ベンザルコニウム０．０２ｗ／ｖ％とする以外は実施例１と同様にして、以下の組成からなる被験液３を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０
０．６％塩化ナトリウム
０．０2％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表１に示す。

実施例４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．５ｗ／ｖ％とする以外は実施例１と同様にして、以下の組成からなる被験液４を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表１に示す。

実施例５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．５ｗ／ｖ％とする以外は実施例２と同様にして、以下の組成からなる被験液５を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１５％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表１に示す。

実施例６
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．５ｗ／ｖ％とする以外は実施例３と同様にして、以下の組成からなる被験液６を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
０．６％塩化ナトリウム
０．０２％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表1に示す。

比較例1
ポリソルベート８０１ｗ／ｖ％とする以外は実施例１と同様にして、以下の組成からなる被験液７を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
１％ポリソルベート８０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表1に示す。

比較例２
ポリソルベート８０１ｗ／ｖ％とする以外は実施例２と同様にして、以下の組成からなる被験液８を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
１％ポリソルベート８０
０．６％塩化ナトリウム
０．０１５％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表1に示す。

比較例３
ポリソルベート８０１ｗ／ｖ％とする以外は実施例３と同様にして、以下の組成からなる被験液９を得た。
０．１２％イソプロピルウノプロストン
１％ポリソルベート８０
０．６％塩化ナトリウム
０．０２％塩化ベンザルコニウム
この液を用いて実施例１の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表1に示す。

ＮＤ：検出限界以下（< 10 cfu/mL，> 4 log reduction）

以上の結果から、同じ非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０を用いた処方に比較して、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた処方においては、可溶化剤としての使用量の低減を図ることができ、さらに塩化ベンザルコニウムの量に関わらず、６時間で生菌数が検出限界以下となり優れた保存効力を示すことがわかる。

実施例７
以下に示すｗ／ｖ％となるように各成分を精製水に溶解し被験液１０を得た。
化合物Ａ（１５−ケト−１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ_２α）
０．２％化合物Ａ
０．５％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
４．６％マンニトール
０．１％ＥＤＴＡ
０．1２％トロメタミン
０．３％ホウ酸
０．０１５％塩化ベンザルコニウム
この液を一晩攪拌し、遠心分離後無色透明な上澄みから、化合物Ａの濃度を液体クロマトグラフ法により測定した。

濃度測定方法（ＨＰＬＣ法）は以下の通り行った。
被験液１０の上澄みから０．３ｍＬを正確に量り、内標準溶液０．６ｍＬを正確に加え、更に液体クロマトグラフ用アセトニトリルを加えて３ｍＬとし、試料溶液とする。別に化合物Ａの標準品約０．０１ｇを精密に量り、液体クロマトグラフ用アセトニトリルを加えて溶かし、正確に５０ｍＬとした。この液２．５ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、液体クロマトグラフ用アセトニトリルを加えて５ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準法により濃度を測定した。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長:２１０ｎｍ）
カラム：内径約６ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃
移動相：液体クロマトグラフ用アセトニトリル：液体クロマトグラフ用蒸留水混液

実施例８
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．０ｗ／ｖ％とする以外は実施例７と同様にして以下の組成からなる被験液１１を得た。
０．２％化合物Ａ
１．０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
４．６％マンニトール
０．１％ＥＤＴＡ
０．1２％トロメタミン
０．３％ホウ酸
０．０１５％塩化ベンザルコニウム
この液を実施例７と同様の方法で化合物Ａの濃度を測定した。

比較例４
ポリソルベート８００．５ｗ／ｖ％とする以外は実施例７と同様にして以下の組成からなる被験液１２を得た。
０．３％化合物Ａ
０．５％ポリソルベート８０
０．７７％塩化ナトリウム
０．１％ＥＤＴＡ
０．０２％塩化ベンザルコニウム
この液を実施例７と同様の方法で化合物Ａの濃度を測定した。

比較例５
ポリソルベート８０１．０ｗ／ｖ％とする以外は実施例７と同様にして以下の組成からなる被験液１３を得た。
０．３％化合物Ａ
１．０％ポリソルベート８０
０．７７％塩化ナトリウム
０．１％ＥＤＴＡ
０．０２％塩化ベンザルコニウム
この液を実施例７と同様の方法で化合物Ａの濃度を測定した。
結果を以下の表２に示す。

以上の結果から、同じ非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０を用いた処方に比較して、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた処方においては、１５−ケトＰＧ化合物の水への溶解性が向上していることがわかる。

Claims

１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−プロスタグランジンＦ_２αイソプロピルエステル（イソプロピルウノプロストン）を有効成分とする水性組成物において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含み、ポリソルベート８０を含まないことを特徴とする水性組成物（但し、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤を含む水性組成物、トロメタモールを含む水性組成物、およびε−アミノカプロン酸を含む水性組成物を除く）。
可溶性化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体のみを含む請求項１に記載の水性組成物。
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体がポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である請求項１または２に記載の水性組成物。
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体がポリオキシエチレンヒマシ油３５である請求項３に記載の水性組成物。
局所投与用である請求項１〜４のいずれかに記載の水性組成物。
局所投与が眼科用である請求項５に記載の水性組成物。