KR101382922B1 - 수성 조성물 - Google Patents

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가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
수캄포 아게
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Abstract

활성 성분으로서 15-케토-프로스타글란딘화합물을 포함하고 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 함유하는 수성 조성물을 기술하였다. 물에서 15-케토-PG 화합물의 용해도는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 상기 수성 조성물은 바람직하게는 추가로 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제를 보존제로서 함유한다. 상기 조성물은 안구에서 발생하는 정상 세균총 (normal flora)의 오염, 예컨대 황색포도상구균에 대한 강력한 항균 효과를 나타내고 안과 조성물, 예컨대 점안액으로서 유용하다.
수성 조성물, 15-케토-PG 화합물, 피마자유 유도체, 황색포도상구균, 점안액

Description

수성 조성물 {AQUEOUS COMPOSITION}
본 발명은 활성 성분으로서 치료상 유효한 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 포함하는 국소 투여를 위한, 특히, 안과 용도의 수성 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 (이하, PG(들)로 칭함)은 인간 및 다른 포유동물의 조직 또는 기관에 함유된, 유기 카르복실산 족의 구성원이고, 광범위한 생리 활성을 나타낸다. 자연계에서 발견된 PG (1차 PG)는, 이의 일반적인 구조적 특성으로서, 식 (A)로 나타낸 바와 같은 프로스탄산 골격을 가진다:
Figure 112008070225435-pct00001
한편, 일부 합성 PG 유사체들은 변형된 골격을 가진다. 1차 PG는 5-원 환 부분의 구조적 특성을 기준으로 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 탄소 쇄 부분의 불포화 결합의 수 및 위치에 따라 세 가지 유 형으로 세분된다.
유형 1 (첨자 1): 13,14-불포화-15-OH
유형 2 (첨자 2): 5,6- 및 13,14-이중불포화-15-OH
유형 3 (첨자 3): 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼중불포화-15-OH.
또한, PGF는 9-위치에서 히드록시기의 배열을 기준으로 α 형 (α-배열의 히드록시기) 및 β 형 (β-배열의 히드록시기)으로 분류된다.
또한, 일부 15-케토-PG (15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가진 PG) 및 13,14-디히드로 (13 및 14 위치 사이에 단일 결합을 가진)-15-케토-PG는 1차 PG의 대사과정 중 효소 작용에 의해 자연적으로 생성되고 일부 치료 효과를 가진 물질로서 공지되어 있다. 15-케토-PG는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제 5,534,547 호, 제 225,439 호, 제 5,166,174 호, 제 5,428,062 호, 제 5,380,709 호, 제 5,886,034 호, 제 6,265,440 호, 제 5,106,869 호, 제 5,221,763 호, 제 5,591,887 호, 제 5,770,759 호 및 제 5,739,161 호에 개시되어 있고, 상기 인용된 문헌들의 내용은 본원에 참조 병합된다.
예를 들어, 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 녹내장의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다 (미국 특허 제 5,001,153 호 및 제 5,151,444 호 참조; 상기 인용된 문헌들의 내용은 본원에 참조 병합된다). 국소 안과 투여를 위한 약제학적 조성물, 예컨대 녹내장의 치료를 위한 조성물은, 일반적으로, 바람직하게는 수성 제형물, 예컨대 안과 용액 또는 점안액이다. 그러나, 일반적으로 프로스타글란딘 화합물은 물에서 가용성이 낮기 때문에, 용해제, 예컨대 계면활성제가 PG 화합물을 포함하는 수성 제형물에 첨가된다.
비이온성 계면활성제 중의 하나인, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 용해제로서 널리 공지되어 있다. 15-위치에서 히드록시기를 가진 PG 화합물 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함하는 수성 안과 용액은 공지되어 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 상기 조성물에 첨가함으로써, 15-히드록시-PG 화합물의 저장 안정성이 향상된다 (미국 특허 제 5,849,792 호 및 제 6,011,062 호).
15-위치에서 히드록시기 대신 2 개의 불소 원자를 가진 디플루오로 PGF2α 유도체 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함하는 안과 용액이 공지되어 있다. 상기 조성물에 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 첨가하여, 디플루오로 PGF2α 유도체의 수지제 용기에의 흡착을 억제할 수 있다는 것 또한 개시되어 있다 (WO02/22131).
그러나, 15-케토-PG 화합물, 즉, 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가진 PG 화합물 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함하는 조성물은 공지되어 있지 않다. 또한, 당업계에는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 용해제로서 사용될 때, 이의 효과가 공지되어 있지 않다.
반면, 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드는 약제학적 제형물에서 보존제로서 사용되어 왔다. 수성 제형물을 위한 활성 성분이 물에서 불용성인 경우에, 용해제가 통상적으로 상기 수성 제형물에 첨가된다. 따라서, 용해제가 수성 제형물 내에 함유된 보존제의 특성에 어떤 영향을 주는지 확인하기 위한 약물 제형 디자인이 중요하다.
항균 보존 효과 시험은 일본 약전에 따라 수행된다. 프로토콜에 따라서, 미생물의 특정된 종들을 시험하기 위한 상기 조성물에 접종하고, 각각의 미생물의 시간 경과에 따른 성장을 관찰하여 상기 조성물의 보존성을 평가한다.
황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)은 안구 내의, 특히 결막 및 안검연 내의 상재 세균이고, 항균 보존 효과 시험을 위한 특정된 종 내에 포함되어 있다. 점안액의 미생물 오염은 결막낭을 통한 이의 투여시에 발생할 수 있으며, 이는 점안액 용기의 노즐이 결막 또는 안검연과 접촉하는 것이다. 따라서, 황색포도상구균은 항균 보존 효과 시험을 위해 특정된 종 내에서 안과 용액을 오염시킬 가능성이 가장 높기 때문에, 안과 용액의 보존성을 평가하기 위한 가장 중요한 균주이다.
활성 성분으로서 15-케토-PG 화합물을 포함하는 수성 조성물에서, 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드의 향균성에 대한, 특히 황색포도상구균에 대한 향균성에 대한, 상기 조성물에 함유된 용해제의 효과는 잘 연구되어 있지 않다. 피마자유 유도체가 용해제로서 상기 수성 조성물에 첨가될 때, 항균성에 대한 이의 효과에 대해서는 공지되어 있지 않다.
발명이 해결하고자 하는 과제(들)
본 발명의 목적은 활성 성분으로서 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 포함하는, 국소 투여, 특히 안구로의 국소 투여를 위한 수성 조성물을 제공하는 것이다.
과제 해결 수단
따라서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 포함하는 수성 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 추가로 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
발명의 효과
활성 성분으로서 15-케토-PG 화합물을 포함하는 수성 조성물에서, 수성 조성물 내의 용해제로서 통상적으로 사용되는 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 대신 또 다른 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 사용함에 따라, 물에서의 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용해도가 향상된다. 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 본 발명의 수성 조성물은 항균 보존 효과 시험에서 특정된 종 내에서 가장 중요한 종인 황색포도상구균에 대한 우수한 항균 보존성을 나타내기 때문에, 이는 수성 안과 조성물에 유용하다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본원에서 사용된 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 식 (A)로 표시되는 프로스탄산의 번호부여 (numbering) 시스템을 기준으로 한다.
식 (A)는 C-20 PG 화합물의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명은 동일한 탄소수를 가진 것들로 제한되지 않는다. 식 (A)에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호는 카르복실산에서 시작하고 (번호 1), 5-원 환을 향하여 α-쇄에서는 2 내지 7로, 5-원 환에서는 8 내지 12로, ω-쇄에서는 13 내지 20으로 탄소 원자에 번호가 부여된다. α-쇄에서 탄소수가 감소될 때, 상기 번호는 2-위치로부터 시작하는 순서대로 삭제되고; α-쇄에서 탄소수가 증가될 때, 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신에 2-위치에서 각각의 치환기를 가진 치환 화합물로 명명된다. 유사하게, ω-쇄에서 탄소수가 감소될 때, 상기 번호는 20-위치로부터 시작하는 순서대로 삭제되고; ω-쇄에서 탄소수가 증가될 때, 화합물은 20-위치에서 각각의 치환기를 가진 치환 화합물로 명명된다. 상기 화합물들의 입체화학은 다른 언급이 없는 한, 상기 식 (A)의 것과 동일하다.
일반적으로, 각각의 PGD, PGE 및 PGF는 9 및/또는 11-위치에서 히드록시기를 가진 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서는 또한 9 및/또는 11-위치에서 히드록시기 이외의 치환기를 가진 것들을 포함한다. 이러한 화합물은 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로 지칭된다. 히드록시기 대신에 수소를 가진 PG 화합물은 단순하게 9- 또는 11-데히드록시 화합물로 명명된다.
앞서 기술한 바와 같이, PG 화합물의 명명은 프로스탄산 골격을 기준으로 한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 가진 경우에, 약어 "PG" 를 사용할 수 있다. 따라서, α-쇄에서 2개의 탄소 원자가 연장된, 즉, α-쇄에서 탄소수가 9인 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-쇄에서 탄소수가 11인 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 또한 ω-쇄에서 2개의 탄소 원자가 연장된, 즉, ω-쇄에서 탄소수가 10인 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 상기 화합물들은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 15-위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 가지는 한 PG의 임의의 유도체일 수 있고, 또한 13 및 14-위치 사이에 1 개의 이중 결합을 가진 화합물 (15-케토-PG 유형 1 화합물), 13 및 14-위치 사이, 및 5 및 6-위치 사이에 2 개의 이중 결합을 가진 화합물 (15-케토-PG 유형 2 화합물), 및 5 및 6-위치 사이, 13 및 14-위치 사이, 및 17 및 18-위치 사이에 3 개의 이중 결합을 가진 화합물 (15-케토-PG 유형 3 화합물), 및 13 및 14-위치 사이에 이중 결합 대신에 단일 결합을 가진 이들의 유도체 (13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물)가 포함될 수 있다.
치환 화합물을 포함하는 유사체 또는 15-케토-PG 화합물의 유도체의 예로는 α-쇄의 말단의 카르복시기가 에스테르화된 PG 화합물; 이의 생리학적으로 허용되는 염; 2 및 3-위치 사이에 이중 결합 또는 5 및 6-위치 사이에 삼중 결합을 가진 가진 불포화 유도체; 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20-위치의 탄소 원자(들) 상에 치환기(들)를 가진 PG 화합물; 및 9 및/또는 11-위치에서 히드록시기 대신에 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 가진 PG 화합물이 포함된다.
본 발명에 따라, 3, 17, 18 및/또는 19-위치의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기로는 탄소수 1-6의 알킬이 포함되고, 특히 메틸 및 에틸이다. 16-위치에서 탄소 원자 상에 바람직한 치환기로는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시가 포함된다. 17-위치에서 탄소 원자 상에 바람직한 치환기로는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소가 포함된다. 20-위치에서 탄소 원자 상에 바람직한 치환기로는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬이 포함된다. 5-위치에서 탄소 원자 상에 바람직한 치환기로는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소가 포함된다. 6-위치에서 탄소 원자 상에 바람직한 치환기로는 카보닐기를 형성하는 옥소기가 포함된다. 9 및 11-위치에서 탄소 원자 상에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬을 가진 PG의 입체화학은, α, β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
추가로, 상기 기술한 유도체는 1차 PG 보다 짧은 ω-쇄 및 절단된 ω-쇄의 끝에 치환기, 예컨대 알콕시, 시클로헥실, 시클로헥실옥시, 페녹시 및 페닐을 가질 수 있다.
특히 바람직한 화합물로는 13 및 14-위치 사이에 단일 결합을 가진 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물; 20-위치에서 탄소 원자 상에 저급 알킬, 특히 에틸을 가진 15-케토-20-저급 알킬 PG 화합물; 5-원 환의 9 및 11-위치에서 히드록시기를 가진 15-케토-PGF 화합물; 5-원 환의 9-위치에서 옥소기 및 11-위치에서 히드록시기를 가진 15-케토-PGE 화합물; 5-원 환의 9-위치에서 옥소기 및 11-위치에서 수소 원자를 가진 11-데히드록시-15-케토-PGE 화합물; 및 1차 PG 화합물보다 탄소수가 3개 짧은 ω-쇄를 가지며, ω-쇄의 말단에 페닐기를 가진 15-케토-18,19,20-트리놀-17-페닐-PG 화합물이 포함된다.
본 발명에서 사용된 바람직한 프로스타글란딘 화합물은 식 (I)로 표시된다:
Figure 112008070225435-pct00002
[식 중, L, M 및 N은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 5-원 환은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 관능 유도체이고;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로, 이는 비치환 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의로 치환되고;
Ra 는 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저 급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임].
본 발명에서 사용된 더욱 바람직한 프로스타글란딘 화합물은 식 (II)로 표시된다:
Figure 112008070225435-pct00003
[식 중, L 및 M은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 환은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 관능 유도체이고;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- or -C≡C- 이고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로, 이는 비치환 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기임].
상기 식에서, R1 및 Ra에 대한 정의에서 용어 "불포화"는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 단리되어, 분리되어 또는 연속으로 존재하는, 적어도 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상적인 명명에 따라, 2 개의 연속된 위치 사이에 불포화 결합은 2 개 위치 중 낮은 번호로 표시되고, 2 개 말단 위치 사이에 불포화 결합은 양쪽 위치로 표시된다.
상기 용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 내지 14 (측쇄에서는, 탄소수 1 내지 3 이 바람직함)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭하고, R1 에서 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 특히 6 내지 10 이고 Ra 에서는 탄소수 1 내지 10, 특히 1 내지 8이다.
상기 용어 "할로겐 원자" 에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
상기 용어 "저급" 은 다른 특이 사항이 없다면, 본 명세서에서는 탄소수 1 내지 6의 기를 의미한다.
상기 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
상기 용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부 틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함된다.
상기 용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O-의 기를 지칭하며, 여기서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
상기 용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 지칭하고, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸이다.
상기 용어 "저급 알카노일옥시" 는 식 RCO-O-로 표시되는 기를 지칭하고, 여기서 RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기이고, 예컨대 아세틸이다.
상기 용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같으나 탄소수 3 이상인 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 지칭하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
상기 용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O-의 기를 지칭하고, 여기서 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
상기 용어 "아릴" 에는 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 환 (바람직하게는 모노시클릭기)이 포함될 수 있고, 예를 들어, 페닐, 톨릴, 크실릴이다. 상기 치환기의 예로는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
상기 용어 "아릴옥시" 는 식 ArO-로 표시되는 기를 지칭하고, 여기서 Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
상기 용어 "헤테로시클릭기" 는 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기가 포함될 수 있고, 이는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 유형의 헤테로 원자 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 개 및 임의로 치환된 탄소 원자를 가진 5 내지 14-원 환, 바람직하게는 5 내지 10-원 환이다. 헤테로시클릭기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐이 포함된다. 상기 경우에 치환기의 예로는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기가 포함되고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 기술된 바와 같다.
상기 용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 식 HcO- 로 표시되는 기를 의미하고, 여기서 Hc 는 상기 기술된 바와 같은 헤테로시클릭기이다.
상기 용어 A의 "관능 유도체" 에는 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 및 아마이드가 포함된다.
적당한 "약제학적으로 허용되는 염" 은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 비독성 염기로 형성된 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸- 모노에탄올아민 염, 프로카인염 및 카페인염, 염기성 아미노산염 (예컨대 아르기닌염 및 라이신염), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함하는 아민염이 포함된다. 상기 염들은 예를 들어, 해당 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의한 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
에테르의 예로는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의로 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르가 포함된다.
에스테르의 예로는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의로 치환된 아릴 에스테르 예컨대, 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르가 포함된다.
A의 아마이드는 식 -CONR'R" 로 표시되는 기를 의미하고, 여기서 각각의 R' 및 R" 은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어, 저급 알킬 아마이드, 예컨대 메틸아마이드, 에틸아마이드, 디메틸아마이드 및 디에틸아마이드; 아릴아마이드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 알킬- 또는 아릴-설포닐아마이드, 예컨대 메틸설포닐아마이드, 에틸설포닐-아마이드 및 톨릴설포닐아마이드가 포함된다.
L 및 M의 바람직한 예로는 상기 둘 다 히드록시인, 이른바, PGF 유형의 5-원 환 구조인 조합; L 은 히드록시 및 M 은 옥소인, 이른바, PGE 유형의 5-원 환 구조인 조합; 및 L 은 옥소 및 M 은 수소인, 이른바, 11-데히드록시-PG 유형의 5-원 환 구조인 조합이다.
바람직한 A의 예는 -COOH, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아마이드이다.
바람직한 B의 예는 -CH2-CH2- 이고, 이는 이른바, 13,14-디히드로 유형 프로스타글란딘의 구조를 가진 화합물을 제공한다.
X1 및 X2의 바람직한 예로는 수소 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는, 둘 다 할로겐, 특히 불소 원자이고, 이는 이른바, 16,16-디플루오로 유형 프로스타글란딘 구조를 가진 화합물을 제공한다.
바람직한 R1 은 탄소수 1-10의 탄화수소 잔기이고, 바람직하게는 탄소수 6-10 이다. 추가로, 지방족 탄화수소 내의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의로 치환된다.
R1 의 예로는, 예를 들어, 하기 기들이 포함된다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 탄소수 1-10의 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 1-8 및 가장 바람직하게는, 탄소수 5-7 이다.
상기 식 (I) 및 (II)에서 환 및 α- 및/또는 ω-쇄의 배열은 1차 PG의 배열과 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 1차 유형의 배열을 가진 화합물 및 1차 유형이 아닌 배열의 화합물의 혼합물을 또한 포함한다.
본 발명에서 사용된 화합물의 통상적인 예는 13,14-디히드로-15-케토-20-에 틸-PGF 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 화합물, 11-데히드록시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로 PGE 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-18,19,20-트리놀-17-페닐 PGF 화합물 및 이들의 유도체 또는 유사체이다.
본 발명에서, 15-케토-PG 화합물은 11-위치에서 히드록시 및 15-위치에서 케토 사이에 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-아세탈 평형이 이루어질 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 둘 다 할로겐 원자, 특히, 불소 원자일 때, 상기 화합물은 호변 이성질체, 비시클릭 화합물을 포함한다는 것이 밝혀졌다.
상기 언급한 호변 이성질체가 존재할 때, 호변 이성질체 둘의 비율은 분자의 나머지 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 다양하다. 때때로 하나의 이성질체가 다른 하나와 비교하여 우세하게 존재할 수 있다. 본 발명의 15-케토-PG 화합물은 두 개의 이성질체 모두 포함한다.
추가로, 본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 비시클릭 화합물 및 이들의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 상기 비시클릭 화합물은 식 (III)으로 표시된다:
Figure 112008070225435-pct00004
[식 중, A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 관능 유도체이고;
X1' 및 X2' 은 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
Y 는
Figure 112008070225435-pct00005
{식 중, R4' 및 R5' 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4' 및 R5'는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아님} 이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로, 이는 비치환 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 상기 지방족 탄화수소 내의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의로 치환되고;
R2' 는 비치환 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고;
R3' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기임].
또한, 본 발명에서 사용된 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재에 관계없이 케토-유형 화합물에 기초한 식 또는 명칭으로 표시될 수 있지만, 이는 상기 구조 또는 명칭이 아세탈 유형 화합물을 배재하기 위한 것이 아님을 명시한다.
본 발명에서, 임의의 이성질체, 예컨대 개별적인 호변 이성질체, 이들의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이들의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 다른 입체 이성질체를 동일한 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물의 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호에 개시된 방식에 의해 제조할 수 있고, 상기 인용된 문헌들의 내용은 본원에 참조 병합된다.
하기 나타낸 바와 같은 식을 가진 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물 (호변체 I)은 이의 호변 이성질체 (호변체 II)와 평형을 이룰 수 있다는 것이 공지되어 있다 (미국 특허 제 5,166,174 호, 미국 특허 제 5,225,439 호, 미국 특허 제 5,284,858 호, 미국 특허 제 5,380,709 호, 미국 특허 제 5,428,062 호 및 미국 특허 제 5,886,034 호 참조, 상기 인용된 문헌들의 내용은 본원에 참조 병합됨).
Figure 112008070225435-pct00006
상기 기술한 15-케토-PG 화합물은 다양한 용도의 약제학적 생성물의 제조에 유용하고, 특히 안과 분야 증상, 예컨대 녹내장 및 고안압증을 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "처리" 는 예방, 치료, 상태의 완화, 및 상태 진행의 정지 또는 완화를 포함하는 상태의 임의의 조절 방법을 지칭한다.
본 발명의 수성 조성물에서, 활성 성분인 15-케토-PG 화합물은 임의의 상기 기술한 화합물일 수 있다.
수성 조성물 내의 15-케토-PG 화합물의 농도는 사용되는 특정 화합물, 치료되는 대상의 종, 연령 및 체중, 치료되는 상태, 목적하는 치료 효과, 투여 양 및 치료 기간에 따라 다양할 수 있고, 당 업계는 적당한 농도를 결정할 수 있다. 통상적으로 전신 투여에 의한 충분한 효과를 제공하는 15-케토-PG 화합물의 용량은, 지속된 상태하에서 하루에 또는 1 내지 4 분할로 나눈 용량으로, 하루에 0.00001-100mg/kg 일 수 있다.
본 발명에 따라, "수성 조성물" 은 투명한 수용액인 약제학적 투여 형태를 지칭하고, 이는 안점액, 비점액, 귀점액, 흡입제, 분무제, 구강 투여형 제품 또는 주사형 (정맥, 동맥, 피하, 근육, 복막 및 안구 내로) 제품으로서 사용될 수 있다. 수성 조성물 내의 15-케토-PG 화합물의 농도는 일반적으로 상기 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.0001 내지 10 w/v%, 바람직하게는, 약 0.0001 내지 5 w/v% 및 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 1 w/v% 일 수 있다.
본 발명에서 사용된 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체는 피마자유 또는 경화 피마자유 및 에틸렌옥사이드의 첨가 중합에 의해 수득한 화합물이다. 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 35 피마자유 (평균 옥시에틸렌 수: 약 35), 폴리옥시에틸렌 40 경화 피마자유 (평균 옥시에틸렌 수: 약 40), 및 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유 (평균 옥시에틸렌 수: 약 60)이다.
본 발명의 수성 조성물 내의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 양은 상기 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.005-20w/v% 및 바람직하게는, 약 0.01-10 w/v% 일 수 있다.
본 발명에서 사용된 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제의 예로는 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드가 포함될 수 있고, 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드가 사용된다.
본 발명의 수성 조성물 내의 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제의 양은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.001-0.05w/v%, 바람직하게는, 약 0.001-0.02w/v% 일 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 단독 활성 성분 또는 둘 이상의 활성 성분의 조합을 포함할 수 있다. 조성물 내에 둘 이상의 활성 성분이 함유된 경우에, 각각의 성분의 양은 상기 성분의 효과 및 안전성의 측면에서 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 수성 조성물은 본 발명의 목적에 모순되지 않는 한 임의의 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 상기 활성 성분, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 (용해제) 및 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제에 더하여, 통상적인 수성 조성물에 일반적으로 첨가되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 첨가제의 예로는, 등장화제, 예컨대 나트륨 클로라이드, 폴리올, 예컨대 글리세린 및 만니톨, 안정화제, 예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), pH 완충제, 예컨대 붕산, 인산, 아세트산 및 이들의 염이 있다.
본 발명의 수성 조성물에서, 용해제로서 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체의 첨가는 물에서 15-케토-PG 화합물의 용해도를 향상시키기 때문에, 상기 조성물 내의 용해제의 양은 감소될 수 있다. 또한, 활성 성분으로서 15-케토-PG 화합물을 포함한 수성 조성물에, 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와의 조합으로 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 첨가하면 4가 암모늄 유형 양이온성 계면활성제의 항균 효과가 향상된다. 본 발명의 수성 조성물은 안과 수성 조성물, 예컨대 점안액의 가능한 오염 물질인, 황색포도상구균에 대한 우수한 항균 보존성을 나타낸다.
본 발명을 하기 실시예에 따라 더욱 자세하게 설명할 것이나, 이는 단지 예를 들어 설명하는 것으로 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
시험 용액 1은 정제수에 하기 나타낸 양 (w/v%)의 성분들을 용해시켜 수득하고 멸균 여과기에 의해 멸균시켰다.
이소프로필 우노프로스톤 (unoprostone), 즉, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α를 사용하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 40 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드 (BAC)
수득한 시험 용액을 스테릭 상태하에서 멸균 용기에 충진하고, 황색포도상구균을 상기 용기에 접종하고, 균일하게 혼합하였다. 상기 용기를 20-25℃로 유지시키고 접종 후 6 및 24 시간 후에 생균 (viable cell) 수를 측정하였다. 생균 수 측정은 한천 평판 (agar plate) 확산 시험 방법에 따라 실시하였다. 접종한 균 수로부터 균 수의 경시적 대수 감소값 (log reduction value)을 계산하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
실시예 2
하기 나타낸 성분들을 함유한 시험 용액 2는 벤즈알코늄 클로라이드의 양을 0.015w/v% 로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 40 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.015% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
실시예 3
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 3은 벤즈알코늄 클로라이드의 양을 0.02w/v% 로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 40 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.02% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
실시예 4
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 4는 0.5w/v% 의 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 같은 방식으로 수득 하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
실시예 5
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 5는 0.5w/v% 의 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2 에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.015% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
실시예 6
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 6은 0.5w/v% 의 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에서와 같은 방식으로 수득하 였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
0.5% 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유
0.6% 나트륨 클로라이드
0.02% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
비교예 1
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 7은 1w/v% 의 폴리소르베이트 80을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
1% 폴리소르베이트 80
0.6% 나트륨 클로라이드
0.01% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
비교예 2
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 8은 1w/v% 의 폴리소르베이트 80을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
1% 폴리소르베이트 80
0.6% 나트륨 클로라이드
0.015% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
비교예 3
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 9는 1w/v% 의 폴리소르베이트 80을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.12% 이소프로필우노프로스톤
1% 폴리소르베이트 80
0.6% 나트륨 클로라이드
0.02% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 시험 용액의 항균 보존 효과는 실시예 1에서와 같은 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 1 에 나타냈다.
Figure 112008070225435-pct00007
상기 결과에 따라, 수성 제형물 내의 용해제로서 폴리에틸렌 경화 피마자유의 사용은, 용해제로서, 또 다른 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 사용한 것보다 상기 제형에서 용해제의 양을 감소시킬 수 있다. 또한, 폴리에틸렌 경화 피마자유를 포함하는 상기 제형물은 우수한 보존 효과를 나타냈고, 즉, 6 시간 후에 생균 수가 상기 제형물 내의 벤즈알코늄 양에 무관하게 검출 한계 미만이었다.
실시예 7
시험 용액 10은 정제수에 하기 나타낸 양 (w/v%)의 성분들을 용해시켜 수득하였다.
화합물 A (15-케토-18,19,20-트리놀-페닐-PGF2α)
0.2% 화합물 A
0.5% 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유
4.6% 만니톨
0.1% EDTA
0.12% 트로메타민
0.3% 붕산
0.015% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 혼합물을 밤새 교반하고 원심분리하여 투명 및 무색의 상청액 (supernatant)을 수득하였다. 상기 상청액 내의 화합물 A의 농도를 액체 크로마토그래피를 이용하여 측정하였다.
상기 농도를 하기에 따라 측정하였다 (HPLC 방식):
정확히 0.3mL 의 상기 시험 용액 10의 상청액을 수득하고, 이에 정확히 0.6mL 의 내부 표준 용액을 첨가하고, 그 후 아세토니트릴 (HPLC 등급)을 첨가하여 정확히 3mL 의 표본 용액을 수득하였다. 약 0.01g 의 화합물 A의 대조 표준을 정밀하게 칭량하고, 이에 아세토니트릴 (HPLC 등급)을 첨가하여 정확히 50mL 의 용액을 수득하였다. 정확히 2.5ml 의 상기 용액을 수득하고, 이에 정확히 1mL 의 내부 표준 용액를 첨가하고, 그 후 아세토니트릴 (HPLC 등급)을 첨가하여 정확히 5mL 의 대조 용액을 수득하였다. 그 후, 20μl 의 표본 및 대조 용액을 각각 컬럼 상에 로딩 (loading)하고 하기 나타낸 조건하에서 분석하였다. 화합물 A의 농도는 내부 표준 방식에 따라 계산하였다.
HPLC 분석 조건:
검출기: 자외선 흡수계 (파장 210nm)
컬럼: 내부 직경 약 6mm X 길이 약 15cm, HPLC 용 실리카겔로 처리된 옥타데실실란 (5μm)으로 충진된 스테인레스 강 컬럼.
컬럼 온도: 40℃
이동상: 아세토니트릴 (HPLC 등급) 및 증류수 (HPLC 등급)의 혼합물
실시예 8
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 11은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유의 양을 1.0w/v% 로 조정한 것을 제외하고는 실시예 7에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.2% 화합물 A
1.0% 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유
4.6% 만니톨
0.1% EDTA
0.12% 트로메타민
0.3% 붕산
0.015% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 용액 내의 화합물 A의 농도는 실시예 7에서와 동일한 방식에 따라 측정하였다.
비교예 4
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 12는 0.5w/v% 의 폴리소르베이트 80을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.3% 화합물 A
0.5% 폴리소르베이트 80
0.77% 나트륨 클로라이드
0.1% EDTA
0.02% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 용액 내의 화합물 A의 농도는 실시예 7에서와 동일한 방식에 따라 측정하였다.
비교예 5
하기 나타낸 성분들을 함유하는 시험 용액 13은 1.0w/v% 의 폴리소르베이트 80을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에서와 같은 방식으로 수득하였다.
0.3% 화합물 A
1.0% 폴리소르베이트 80
0.77% 나트륨 클로라이드
0.1% EDTA
0.02% 벤즈알코늄 클로라이드
상기 용액 내의 화합물 A의 농도는 실시예 7에서와 동일한 방식에 따라 측정하였다. 결과는 표 2에 나타냈다.
Figure 112008070225435-pct00008
상기 결과에 따라서, 물에서 15-케토-PG 의 용해도는 또 다른 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80을 포함하는 제형물에서보다, 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함하는 제형물에서 더 높았다.

Claims (17)

  1. 이소프로필 우노프로스톤을 포함하는 수성 조성물로서,
    폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 40 경화 피마자유, 및 폴리옥시에틸렌 60 경화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1 종류의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 포함하지만, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제 이외의 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
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  14. 제 1 항에 있어서, 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 수성 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 4가 암모늄형 양이온성 계면활성제가 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드인 수성 조성물.
  16. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 국소 투여를 위한 수성 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 안과적 국소 투여를 위한 수성 조성물.
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