PT1321144E

PT1321144E - Colírio

Info

Publication number: PT1321144E
Application number: PT01965597T
Authority: PT
Inventors: Hiroyuki Asada; Akio Kimura; Kenji Morishima; Masayuki Umeda; Mitsuaki Kuwano
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; Asahi Glass Co Ltd
Priority date: 2000-09-13
Filing date: 2001-09-13
Publication date: 2011-03-10
Also published as: NO20031138D0; CN1243548C; CN1457256A; EP1321144A4; US20180353518A1; KR100854056B1; ES2357551T3; WO2002022131A1; KR20030029981A; EP1321144B1; US20070248697A1; CA2422031C; NO332650B1; CY2011007I2; EP1321144A1; US20160106757A1; AU2001286210A1; DK1321144T3; ATE490761T1; CY1113200T1

Description

ΕΡ1321144Β1

DESCRIÇÃO

COLÍRIO

Domínio técnico A presente invenção refere-se a soluções oftálmicas que compreendem derivados de prostaglandinas como princípio activo, que podem ser adsorvidos para um recipiente feito à base de resina e dificilmente solúveis em água, caracterizada por as concentrações dos derivados de prostaglandinas nas soluções oftálmicas serem impedidas de diminuir através da adição de um agente tensioactivo não-iónico e/ou um antioxidante.

Estado da técnica

As prostaglandinas naturais são bem conhecidas como substâncias com várias actividades fisiológicas. Usando estas prostaglandinas como compostos de referência, foram investigados muitos derivados de prostaglandinas. Por exemplo, como derivados de prostaglandinas com fins oftalmológicos, sabe-se que os derivados de prostaglandinas, divulgados na tradução japonesa publicada PCT n°. 501025/1991, e nas publicações da patentes japonesas n°s. 108/1990 e 71344/1999, são úteis como agentes terapêuticos para o glaucoma ou hipertensão ocular, tendo efeito redutor da pressão intra-ocular.

Tal como referido anteriormente, os derivados de prostaglandinas são úteis como agentes terapêuticos para o glaucoma ou hipertensão ocular, mas alguns derivados de 1 ΕΡ1321144Β1 prostaglandinas são dificilmente solúveis em água e podem ser adsorvidos ao recipiente resinoso. Para formular estes derivados de prostaglandinas em soluções oftálmicas é necessário resolver o problema da hidrossolubilidade e o problema da diminuição da concentração do fármaco devido à adsorção ao recipiente. Uma vez que alguns derivados de prostaglandinas se podem decompor quando são dissolvidos em água, é necessário resolver o problema da estabilidade para formular estes derivados de prostaglandinas em soluções oftálmicas. Uma vez que a adsorção do fármaco nos conta-gotas e a decomposição do fármaco nas soluções oftálmicas levam a uma diminuição da concentração do fármaco nas soluções oftálmicas, é uma questão importante na preparação de soluções oftálmicas resolver estes problemas.

Divulgação da invenção

Assim, os inventores da presente invenção estudaram rigorosamente um processo para formular derivados de prostaglandinas de acordo com a reivindicação 1, que podem ser adsorvidos pelo recipiente feito à base de resina e dificilmente solúveis em água, em soluções oftálmicas. Como resultado, foi descoberto que a solubilidade dos derivados de prostaglandinas em água é aumentada e a sua adsorção no recipiente resinoso pode ser consideravelmente inibida através da adição de um agente tensioactivo não-iónico, como o polissorbato 80, às soluções oftálmicas. Também foi descoberto que a decomposição dos derivados de prostaglandinas pode ser consideravelmente inibida através da adição de um antioxidante como etilenodiaminotetraacetato dissódico. 2 ΕΡ1321144Β1 A presente invenção refere-se a soluções oftálmicas que compreendem derivados de prostaglandinas de acordo com a reivindicação 1, como principio activo, que podem ser adsorvidos no recipiente feito à base de resina e que são dificilmente solúveis em água (daqui em diante referidos como "os derivados de prostaglandinas"), caracterizada por as concentrações dos derivados de prostaglandinas nas soluções oftálmicas serem impedidas de diminuir através da adição do agente tensioactivo não-iónico e/ou do antioxidante, e um método para impedir que as concentrações diminuam.

Os derivados de prostaglandinas de acordo com a reivindicação 1 podem ser adsorvidos no recipiente resinoso e são dificilmente solúveis em água. Os derivados de prostaglandinas são derivados da prostaglandina F2a com átomos de flúor nas suas moléculas, divulgados através da publicação da patente japonesa n°s. 71344/1999 e 251225/1998. Os derivados de prostaglandinas são derivados da difluoroprostaglandina F2a divulgados pela publicação da patente japonesa n°. 71344/1999. Os derivados de prostaglandinas são derivados da difluoroprostaglandina F2a com dois átomos de flúor na 15a posição divulgados pela publicação da patente japonesa n°. 71344/1999. Os derivados de prostaglandinas são 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a, 16-(3-clorofenoxi)-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a, 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro- 17,18,19,20 tetranorprostaglandina F2a, os seus ésteres alquilo e os seus sais. Exemplos específicos dos ésteres alquilo são ésteres alquilo de cadeia curta tais como ésteres metilo, ésteres etilo, ésteres propilo, ésteres 3 ΕΡ1321144Β1 isopropilo, ésteres butilo terciário, ésteres pentilo e ésteres hexilo.

Na solução oftálmica da presente invenção, os derivados de prostaglandinas estão dissolvidos em água. A expressão "os derivados de prostaglandinas podem ser adsorvidos ao recipiente resinoso" significa que quando os derivados de prostaglandinas são colocados num recipiente resinoso sob a forma de uma solução aquosa, uma proporção remanescente (a proporção remanescente é o rácio entre a quantidade do derivado de prostaglandina que está efectivamente sempre a ser dissolvida na solução oftálmica e a quantidade do derivado de prostaglandina que foi dissolvida) diminui consideravelmente. Por exemplo, quando a concentração do derivado de prostaglandina numa solução aquosa é de 0,001% ("%" significa % por peso desde que não haja indicação em contrário. A seguir é aplicada a mesma definição.), a expressão acima mencionada significa um estado em que 40% ou mais (proporção remanescente na solução: menos de 60%), usualmente 40 a 60%, tipicamente aproximadamente 50% do composto é adsorvido no recipiente feito de polietileno ou polipropileno após o composto ter sido colocado no recipiente a 40°C durante 6 meses.

Os derivados de prostaglandinas que são difíceis de dissolver em água, são derivados que requerem 1.000 ml ou mais de água para dissolver 1 g dos derivados (definição da farmacopeia japonesa 13a revisão, regra geral A-51 (1996)).

Os agentes tensioactivos não-iónicos polissorbato 80 são adicionados, para impedir que a concentração dos derivados 4 ΕΡ1321144Β1 de prostaglandinas diminua, ao aumentar a hidrossolubilidade dos derivados de prostaglandinas na solução oftálmica e ao inibir a adsorção no recipiente resinoso. Exemplos de agentes tensioactivos não-iónicos são ésteres de ácidos gordos de polioxietileno tal como polissorbato 60 [monoestearato de polioxietileno sorbitano], polissorbato 40 [monopalmitato de polioxietileno sorbitano], monolaurato de polioxietileno sorbitano, trioleato de polioxietileno sorbitano e polissorbato 65 [triestearato de polioxietileno sorbitano], óleos de ricino polioxietileno hidrogenados, tais como óleo de ricino polioxietileno hidrogenado 10, óleo de ricino polioxietileno hidrogenado 40, óleo de ricino polioxietileno hidrogenado 50 e óleo de ricino polioxietileno hidrogenado 60, glicóis de polioxietileno-polioxipropileno, tal como glicol de polioxietileno (160) -polioxipropileno (30) [Pluronic F68], polioxietileno glicol (42) - polioxipropileno (67) [Pluronic P123], polioxietileno glicol (54) - polioxipropileno (39) [Pluronic P85], polioxietileno glicol (196) - polioxipropileno (67) [Pluronic F127] e polioxietileno glicol (20) polioxipropileno (20) [Pluronic L-44], estearato de polioxil 40 e ésteres de ácidos gordos de sacarose. Estes agentes tensioactivos não-iónicos podem ser utilizados isoladamente ou em combinação.

Os agentes tensioactivos não-iónicos, polissorbato 80, [monooleato de polioxietileno sorbitano] e óleo de ricino polioxietileno hidrogenado 60, são amplamente utilizados como aditivos nas soluções oftálmicas.

Adiciona-se o antioxidante ácido etilenodiamina tetra-acético para impedir que as concentrações dos derivados de 5 ΕΡ1321144Β1 prostaglandinas diminuam, ao inibir a decomposição dos derivados de prostaglandinas na solução oftálmica. Exemplos de antioxidantes são nitrito de sódio, ácido ascórbico, estearato de ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito de sódio, alfa-tioglicerina, ácido eritórbico, cloridrato de cisteina, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato de potássio, dibutilhidroxitolueno, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol, lecitina de soja, tioglicolato de sódio, tiomalato de sódio, vitamina E natural, tocoferol, ascorbil pasthyminate, pirossulfito de sódio, butilhidroxianisolo, 1,3-butilenoglicol, tetraktis [3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) propionato] de pentaeritritol, gaiato de propilo, 2-mercaptobenzimidazol e sulfato de oxiquinolina. Os antioxidantes podem ser utilizados isoladamente ou em combinação. 0 ácido etilenodiamina tetra-acético, os seus sais e dibutilhidroxitolueno são amplamente utilizados como aditivos em soluções oftálmicas. É especialmente preferível combinar o ácido etilenodiamina tetra-acético ou o seu sal com dibutilhidroxitolueno.

Exemplos de materiais do recipiente resinoso são polietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno, cloreto de polivinilo, resinas acrílicas, poliestireno, polimetacrilato de metilo e nylon 6. Exemplos preferidos dos materiais são polietileno, polipropileno e tereftalato de polietileno. Estas resinas podem ser resinas de alta densidade ou resinas de baixa densidade. A quantidade (concentração) dos derivados de prostaglandinas na solução oftálmica pode ser adequadamente 6 ΕΡ1321144Β1 seleccionada dependendo da doença em causa, dos sintomas e outros factores, e é preferencialmente de 0,00005 a 0,05%. A quantidade (concentração) dos agentes tensioactivos não-iónicos na solução oftálmica pode ser adequadamente aumentada ou diminuída dependendo da quantidade dos derivados de prostaglandinas. É preferível seleccionar a concentração dos agentes tensioactivos não-iónicos, que é cinco ou mais vezes mais do que a dos derivados de prostaglandinas, do ponto de vista de um aumento da hidrossolubilidade dos derivados de prostaglandinas. Além disso, é preferível seleccionar a concentração dos agentes tensioactivos não-iónicos, que é dez ou mais vezes mais do que a dos derivados de prostaglandinas, do ponto de vista de uma maior garantia da hidrossolubilidade. Quanto maior a concentração dos agentes tensioactivos não-iónicos, tanto maior é a hidrossolubilidade dos derivados de prostaglandinas. Por conseguinte, o limite superior da concentração não tem um limite teórico, mas é naturalmente necessário do ponto de vista da utilização na solução oftálmica. Nomeadamente quando os agentes tensioactivos não-iónicos são adicionados em alta concentração provocam efeitos adversos nos tecidos oculares tais como a córnea. Por conseguinte, a concentração dos agentes tensioactivos não-iónicos na solução oftálmica é normalmente 0,5% ou menos, independentemente da concentração do principio activo.

Uma quantidade (concentração) de antioxidantes na solução oftálmica pode ser adequadamente seleccionada dependendo do tipo de antioxidantes. Por exemplo, quando o antioxidante é etilenodiamina tetra-acetato, a concentração 7 ΕΡ1321144Β1 é normalmente de 0,005 a 0,5%, preferivelmente de 0,01 a 0,1%. Quando o antioxidante é dibutilhidroxitolueno, a concentração é normalmente de 0,00001 a 0,001%, preferivelmente de 0,00005 a 0,0005%.

As propriedades da presente invenção são descritas em detalhe mais adiante nos Exemplos. A hidrossolubilidade dos derivados de prostaglandinas foi aumentada e a sua adsorção no recipiente resinoso foi consideravelmente inibida ao adicionar o agente tensioactivo não-iónico polissorbato 80 às soluções oftálmicas. A decomposição dos derivados de prostaglandinas nas soluções oftálmicas foi eficazmente inibida ao adicionar o antioxidante etilenodiamina tetra-acetato. Estes resultados experimentais demonstram que a concentração dos derivados de prostaglandinas na solução oftálmica pode ser consideravelmente impedida de diminuir.

Quando a solução oftálmica da presente invenção é preparada, podem ser adicionados vários aditivos farmaceuticamente apropriados, tais como um agente isotónico como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, glicerina ou propilenoglicol, um tampão tal como ácido bórico, bórax, ácido citrico, hidrogenofosfato dissódico ou ácido s-aminocapróico, e um conservante tal como cloreto de benzalcónio, gluconato de clorexidina, cloreto de benzetónio, ácido sórbico, sorbato de potássio, para-hidroxibenzoato de etilo ou para-hidroxibenzoato de butilo, além dos agentes tensioactivos não-iónicos e antioxidantes acima mencionados. 8 ΕΡ1321144Β1 Ο ρΗ da solução oftálmica dos derivados de prostaglandinas é, de preferência, de 3 a 8, especialmente de 4 a 7. A solução oftálmica da presente invenção pode ser preparada pelo processo habitualmente utilizado sem técnicas ou operações especiais. A seguir é demonstrado por Exemplos que as soluções oftálmicas da presente invenção impedem eficazmente que a concentração dos derivados de prostaglandinas diminua. Estes Exemplos não limitam o objectivo da presente invenção, mas destinam-se a tornar a presente invenção mais compreensível.

Breve descrição da figura A figura 1 é um gráfico que apresenta os efeitos das concentrações de polissorbato 80 na solubilidade do éster isopropílico 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a.

Melhor forma de realização da invenção O éster isopropílico 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a (daqui em diante referido como "o presente composto") foi a seguir utilizado nos Exemplos como o exemplo típico dos derivados de prostaglandinas. 9 ΕΡ1321144Β1 1. Teste de estabilidade 1

Foi estudado um efeito que a adição de um agente tensioactivo não-iónico tem em impedir que o presente composto seja adsorvido no recipiente resinoso. As taxas remanescentes do presente composto foram medidas numa solução à qual foi adicionado polissorbato 80, como agente tensioactivo não-iónico (formulação 1), numa solução à qual se adicionou óleo de rícino polioxietileno hidrogenado 60 (daqui em diante referido como "HCO60"), como agente tensioactivo não-iónico (formulação 2), e numa solução à qual não se adicionou o agente tensioactivo não-iónico, designado controlo 1. A tabela 1 mostra as concentrações dos componentes. A "%" na tabela é % por peso.

Tabela 1

Componentes Controlo 1 Formulação comparativa 1 Formulação comparativa 2 Presente composto 0,001% 0,001% 0,001% Polissorbato 80 0,01% HCO60 0,01% Método de teste: Cada solução foi colocada num recipiente de polietileno e num recipiente de polipropileno e armazenado a 4 0°C durante 6 meses. A seguir mediu-se cada uma das taxas remanescentes do presente composto na solução através do método cromatografia líquida de alta eficiência (daqui em diante referido como "método HPLC"). 10 ΕΡ1321144Β1

Resultados e considerações: a tabela 2 mostra os resultados medidos pelo método HPLC.

Tabela 2

Controlo 1 Formulação comparativa 1 Formulação comparativa 2 Taxas remanescentes do presente composto num recipiente de polietileno 42% 72% 63% Taxas remanescentes do presente composto num recipiente de polipropileno 56% 83% 80%

Através da tabela 2 verifica-se que em ambos os recipientes resinosos de polietileno e polipropileno, a taxa remanescente do presente composto na solução da formulação 1 ou da formulação 2 (às quais foi adicionado o agente tensioactivo não-iónico) é mais elevada do que na do controlo 1 (ao qual não foi adicionado o agente tensioactivo não-iónico), e que a adsorção do presente composto nos recipientes resinosos foi consideravelmente inibida. 2. Teste de estabilidade 2

Estudou-se o efeito inibitório que a adição de um antioxidante tem na decomposição do presente composto. As taxas remanescentes do presente composto foram medidas numa solução à qual se adicionou etilenodiamina tetra-acetato dissódico (daqui em diante referido como "o sal EDTA"), como antioxidante (formulação 3), e numa solução à qual não foi 11 ΕΡ1321144Β1 adicionado o antioxidante, designado controlo 2. Adicionou-se polissorbato 80 numa quantidade de 0,05% em cada formulação como agente solubilizante do presente composto. Para avaliar apenas a decomposição do presente composto, utilizou-se um recipiente de vidro, o qual praticamente não exibe adsorção do presente composto, como recipiente de armazenamento. Além disso adicionou-se cloreto de ferro (III), nas concentrações descritas na tabela 3 em termos de concentrações do ião de ferro, como uma substância que promove a decomposição do presente composto. A "%" na tabela é % por peso.

Tabela 3

Componentes Controlo 2 Formulação 3 Presente composto 0,005% 0,005% Sal EDTA - 0,05% Ião de ferro 0,01 ppm 0,01 ppm Método de teste: Cada solução foi colocada no recipiente de vidro e armazenado a 40°C durante 6 meses. Em seguida mediu-se a taxa remanescente do presente composto na solução pelo método HPLC. Resultados e considerações: a tabela 4 mostra os resultados medidos pelo método HPLC.

Tabela 4

Controlo 2 Formulação 3 Taxa remanescente do presente composto 22% 79%

Através da tabela 4 verificou-se que a taxa remanescente do presente composto na solução da formulação 3 (à qual foi 12 ΕΡ1321144Β1 adicionado o sal EDTA) é mais elevada do que na do controlo 2 (ao qual não foi adicionado o sal EDTA), e que a decomposição do presente composto foi consideravelmente inibida. 3. Teste de estabilidade 3

Estudou-se o efeito inibitório que a utilização combinada de dois antioxidantes tem na decomposição do presente composto. As taxas remanescentes do presente composto foram medidas numa solução à qual foram adicionados os dois antioxidantes, i.e., o sal EDTA e dibutilhidroxitolueno, como antioxidantes (formulação 4), e numa solução à qual não foram adicionados os antioxidantes, designado controlo 3. Foi adicionado polissorbato 80 numa quantidade de 0,05% em cada formulação como agente solubilizante do presente composto. Para avaliar apenas a decomposição do presente composto, utilizou-se um recipiente de vidro, o qual praticamente não exibe adsorção do presente composto, como recipiente de armazenamento. Além disso a temperatura de armazenamento foi aumentada para 60°C para promover a decomposição do presente composto. A "%" na tabela é % por peso.

Tabela 5

Componentes Controlo 3 Formulação 4 Presente composto 0,005% 0,005% Sal EDTA - 0,05% Dibutilhidroxitolueno - 0,0001% Método de teste: Cada solução foi colocada no recipiente de vidro e armazenada a 60°C durante 2 semanas. Depois mediu-se 13 ΕΡ1321144Β1 a taxa remanescente do presente composto na solução pelo método HPLC. Resultados e considerações: a tabela 6 mostra os resultados medidos pelo método HPLC.

Tabela 6

Controlo 3 Formulação 4 Taxa remanescente do presente composto 19, 3% 99%

Através da tabela 6 verifica-se que a taxa remanescente do presente composto na solução da formulação 4 (à qual foram adicionados o sal EDTA e dibutilhidroxitolueno, como antioxidantes) é mais elevada do que na do controlo 3 (à qual não foram adicionados os antioxidantes), e que a decomposição do presente composto foi consideravelmente inibida. 4. Teste de estabilidade 4

Estudou-se o efeito que a adição do agente tensioactivo não-iónico e do antioxidante tem em impedir que o presente composto seja adsorvido no recipiente resinoso e na inibição da decomposição do presente composto. As taxas remanescentes do presente composto foram medidas numa solução oftálmica à qual foram adicionados polissorbato 80 e o sal EDTA, como agente tensioactivo não-iónico e antioxidante respectivamente (formulação 5). A "%" na tabela é% por peso. 14 ΕΡ1321144Β1

Tabela 7

Componentes Formulação 5 Presente composto 0,005% Polissorbato 80 0,05% Sal EDTA 0,05% Método de teste: A solução oftálmica foi colocada num recipiente de polipropileno e armazenada a 40°C durante 6 meses e depois mediu-se a taxa remanescente do presente composto na solução oftálmica pelo método HPLC.

Resultados e considerações: a tabela 8 mostra o resultado medido pelo método HPLC.

Tabela 8

Formulação 5 Taxa remanescente do presente composto 95,6%

Através tabela 8 verifica-se que a taxa remanescente do presente composto é elevada mesmo após a solução oftálmica com a formulação 5 ter sido armazenada num recipiente de polipropileno durante um longo periodo, e que a concentração do presente composto na solução oftálmica foi consideravelmente impedida de diminuir. 5. Teste de solubilidade

Para formular um fármaco que é dificilmente solúvel em água numa solução oftálmica é necessário proceder à dissolução do fármaco em água. Dado que o agente tensioactivo não-iónico actua como agente solubilizante, 15 ΕΡ1321144Β1 foram realizados os seguintes testes de solubilidade de forma a certificar a sua quantidade necessária. Método de teste: 0 presente composto, com uma concentração que excede a solubilidade, e polissorbato 80 foram adicionados a 10 ml de água, as misturas foram agitadas a 5°C, à temperatura ambiente e a 40°C durante 24 horas respectivamente e depois centrifugadas a 20.000 rpm, e as concentrações do presente composto contidas no sobrenadante foram medidas pelo método HPLC.

Resultados e considerações: a figura 1 mostra os resultados medidos pelo método HPLC. A "%" na figura é % por peso.

Através da figura 1 verifica-se que o aumento da solubilidade do presente composto depende das quantidades de polissorbato 80, e as quantidades de polissorbato 80 (agente tensioactivo não-iónico) são preferivelmente cinco ou mais vezes a concentração do presente composto, tendo em consideração as condições de armazenamento e a alteração na concentração do presente composto. A hidrossolubilidade do presente composto a temperaturas baixas é maior do que a temperaturas elevadas.

Os efeitos da presente invenção são os seguintes. A solubilidade dos derivados de prostaglandinas em água é aumentada e a sua adsorção no recipiente resinoso é consideravelmente inibida com a adição às soluções oftálmicas de agentes tensioactivos não-iónicos, tais como polissorbato 80 e óleo de rícino polioxietileno hidrogenado 60. A decomposição dos derivados de prostaglandinas nas soluções oftálmicas é eficazmente inibida com a adição de antioxidantes, tais como etilenodiaminotetraacetato 16 ΕΡ1321144Β1 dissódico e dibutilhidroxitolueno. Estes resultados experimentais mostram que as concentrações dos derivados de prostaglandinas na solução oftálmica foram consideravelmente impedidas de diminuir.

Aplicação industrial A presente invenção disponibiliza soluções oftálmicas que compreendem derivados de prostaglandinas como principio activo, que podem ser adsorvidos no recipiente resinoso e que são dificilmente solúveis em água, caracterizadas por as concentrações dos derivados de prostaglandinas nas soluções oftálmicas serem impedidas de diminuir através da adição de um agente tensioactivo não-iónico e/ou de um antioxidante.

Lisboa, 2 de Março de 2011 17

Claims

ΕΡ1321144Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Solução oftálmica que compreende um derivado de prostaglandinas que pode ser adsorvido no recipiente de resina e que é dificilmente solúvel em água enquanto principio activo, em que o derivado de prostaglandinas é seleccionado do grupo constituído por 16-fenoxi-15-deoxi- 15.15- difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16-(3-clorofenoxi)-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20 tetranorprostaglandina F2a; os seus ésteres alquilo ou os seus sais, e a concentração do referido derivado de prostaglandina na solução oftálmica é impedida de diminuir através da adição de polissorbato 80, como agente tensioactivo não-iónico, e de ácido etilenodiaminotetracético ou os seus sais, como antioxidante.
2. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração do referido agente tensioactivo não-iónico é pelo menos cinco vezes mais do que a do referido derivado de prostaglandina.
3. Método para impedir a diminuição da concentração de um derivado de prostaglandina, que pode ser adsorvido no recipiente resinoso e que é dificilmente solúvel em água, estando o derivado de prostaglandinas contido numa solução oftálmica como princípio activo, em que o derivado de prostaglandina é seleccionado do grupo constituído por 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20- tetranorprostaglandina F2a; 16-(3-clorofenoxi)-15-deoxi- 15.15- difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16- 1 ΕΡ1321144Β1 fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20 tetranorprostaglandina F2a; seus ésteres alquilo ou seus sais, e a concentração do referido derivado de prostaglandina na solução oftálmica é impedida de diminuir através da adição à solução oftálmica de polissorbato 80, como agente tensioactivo não-iónico, e como antioxidante ácido etilenodiaminotetracético ou seus sais, como antioxidante.
4. Método para inibir a adsorção de um derivado de prostaglandina, que pode ser adsorvido no recipiente resinoso e que é dificilmente solúvel em água, no recipiente que contém a solução oftálmica que compreende o referido derivado de prostaglandina como principio activo, em que o derivado de prostaglandina é seleccionado do grupo constituído por 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro- 17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16- (3-clorofenoxi)-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro- 17,18,19,20 tetranorprostaglandina F2a; seus ésteres alquilo ou seus sais, e a concentração do referido derivado de prostaglandina na solução oftálmica é impedida de diminuir através da adição à solução oftálmica de polissorbato 80, como agente tensioactivo não-iónico.
5. Método para inibir a decomposição de um derivado de prostaglandina, que pode ser adsorvido no recipiente resinoso e que é dificilmente solúvel em água, estando o derivado de prostaglandinas numa solução oftálmica como princípio activo, em que o derivado de prostaglandina é seleccionado do grupo constituído por 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16- 2 ΕΡ1321144Β1 (3-clorofenoxi)-15-deoxi-15,15-difluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandina F2a; 16-fenoxi-15-deoxi-15,15-difluoro-13,14-dihidro-17,18,19,20 tetranorprostaglandina F2a; os seus ésteres alquilo ou seus sais, e a concentração do referido derivado de prostaglandina na solução oftálmica é impedida de diminuir através da adição à solução oftálmica de ácido etilenodiaminotetracético ou seus sais, como antioxidante. Lisboa, 2 de Março de 2011 3