CN104622798B - 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 - Google Patents
一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含有他氟前列素的滴眼液，包含他氟前列素和亲水性聚合物，其中亲水性聚合物选自聚卡波菲或卡波姆，且亲水性聚合物的含量为0.4～1.0％。本发明的滴眼液可形成的药库具有缓慢释放药物的作用，避免药物的快速消除，提高生物利用度；所述滴眼液的制备方法简单易行，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法。
背景技术
他氟前列素(Tafluprost)结构是如下：
是新一代前列腺素衍生物类抗青光眼药物，该药物可以增加葡萄膜巩膜通路房水外流，达到降眼压效果，起到治疗青光眼的作用。他氟前列素最早由日本参天制药株式会社开发，是一种无色或淡黄色粘稠液体，几乎不溶于水，对热敏感，需要冷冻保存。
现有上市剂型为水性滴眼液，溶液型的滴眼剂具有生产工艺简单，便于操作等优点，但存在的不足有以下以及方面：1)剂量不准确，患者的每次滴入量有差异，导致葡萄膜巩膜房水外流作用有差异，从而使得降低眼压效果不稳定，存在安全性风险；2)他氟前列素滴眼液消除速度较快，经眼部滴注30min后，他氟前列素酸的平均血液浓度在生物分析试验中低于检测限度(10pg/mL)；3)在眼睑的不停眨动和结膜内泪液不停分泌过程中，约95％以上的药液被泪液经鼻泪管带走，从而导致生物利用度极低(低于1％)，而且大量药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发毒副作用的风险4)为达到有效的降眼压效果，长期用药的患者采用增加给药次数和频次，而这样又带来较大的经济和生理负担。因此，为解决上述问题，开发探索一种在眼部滞留时间长，兼有缓、控释能力的眼部药物给药剂型以弥补眼用液体制剂在疗效方面的先天不足非常有必要。
发明概述
本发明第一方面提供了一种含有他氟前列素的滴眼液，其具有缓控释功能，药物在眼部滞留时间长，生物利用度高。
本发明第二方面提供了一种含有他氟前列素的滴眼液的制备方法，该制备工艺简单易行，适合工业化生产。
术语定义
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
发明详述
本发明人在研究中发现，以亲水性聚合物聚卡波菲AA-1或卡波姆为滴眼液缓释材料，其在体外环境下为水溶液形式，在滴入结膜囊内时，受到眼部温度，pH或离子强度的影响，迅速形成凝胶附着于眼球表面，形成极薄的一层药库，不仅能增加药物在用眼部位滞留的时间，避免快速药物快速流失，而且形成的药库具有缓慢释放药物的作用，避免药物的快速消除，提高生物利用度。
本发明提供了一种含有他氟前列素的滴眼液，包含活性成分他氟前列素和亲水性聚合物，其中亲水性聚合物选自聚卡波菲或卡波姆。
在一些实施方案中，按照总重量百分数计算，所述的亲水性聚合物的含量为0.4～1.0％；在一些实施方案中，所述的亲水性聚合物的含量为0.5～0.9％；在一些实施方案中，所述的亲水性聚合物的含量为0.8～0.9％。
在一些实施方案中，所述的滴眼液还包含渗透压调节剂、缓冲剂、生物粘附剂、防腐剂、增溶剂、PH调节剂、注射用水或其他药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述的渗透压调节剂选自依地酸二钠、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或其组合，按照重量百分数计算，含量为0.05～1.0％。
在一些实施方案中，所述的缓冲剂选自柠檬酸和柠檬酸盐(如柠檬酸钠)，磷酸盐(如磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)，硼酸和硼酸盐(如硼酸钠和硼酸钾)，枸橼酸和枸橼酸盐(如枸橼酸钠和枸橼酸二钠)，醋酸盐(如醋酸钠和醋酸钾)，碳酸盐(如碳酸钠和碳酸氢钠)，按照重量百分数计算，含量为0～0.6％。
在一些实施方案中，所述的生物粘附剂是泊洛沙姆、泰洛沙泊、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、海藻酸钠、海藻酸或其组合，按照重量百分数计算，含量为0.05～0.50％。
在一些实施方案中，所述的防腐剂选自苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯或其组合，按照重量百分数计算，含量为0.001～0.005％。
在一些实施方案中，所述的增溶剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇400、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯多元醇、大豆油或其组合，按照重量百分数计算，含量为0.01～0.2％。
在一些实施方案中，pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸或其组合；在一些实施方案中，pH调节剂为5％氢氧化钠溶液和10％稀盐酸溶液；所述的pH调节剂的用量为调节体系pH至5～6时的用量。
所述的含有他氟前列素滴的眼液，最终用注射用水加至100mL。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素滴眼液，还可以进一步包含第二种活性成分，所述的第二种活性成分是马来酸噻吗洛尔或布林佐胺。
在一些实施方案中，按照重量百分数计算，所述的第二种活性成分的含量为0.5～1.0％
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-1 0.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.55％、甘露醇0.80％、泊洛沙姆0.1％、苯扎氯铵0.01％、其余为注射用水。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-1 0.90％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.45％、甘露醇1.00％、柠檬酸0.20％、柠檬酸钠0.20％、泊洛沙姆0.1％％、苯扎氯铵0.003％、其余为注射用水。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-1 0.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.5％、甘露醇0.5％、泰洛沙泊0.3％、苯扎氯铵0.001％、其余为注射用水。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、卡波姆0.50％、依地酸二钠0.10％、甘露醇1.00％、泰洛沙泊0.2％、苯扎氯铵0.003％、其余为注射用水。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、马来酸噻吗洛尔0.5％、聚卡波非AA-1 0.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.5％、甘露醇1.00％、泰洛沙泊0.3％、苯扎氯铵0.002％、其余为注射用水。
在一些实施方案中，所述的含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、布林佐胺1.0％、聚卡波非AA-1 0.90％、依地酸二钠0.10％、甘露醇0.5％、泰洛沙泊0.2％、苯扎氯铵0.002％、其余为注射用水。
本发明还提供了一种含有他氟前列素的滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
1)将活性成分，生物粘附剂，防腐剂，加入配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解，继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入其他辅料，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，加入亲水性聚合物，充分搅拌分散；
4)将步骤1)和2)中的液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液或10％稀盐酸溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
本发明提供的含有他氟前列素的滴眼液，具有以下优点：
1)能长时间与眼部紧密接触，有较好的生物粘附性，克服水溶液型滴眼液会很快被泪液冲刷而无法达到有效药物浓度或维持长时间降眼压效果的缺点；
2)与眼球组织相容性良好，使用方便，提高患者顺应性；
3)亲水性聚合物高度亲水，可将药物束缚于网状结构中，缓慢控制药物释放，能提高生物利用度，减少给药次数，提高药品的经济学效益；
4)剂量准确，避免长期给药不易引起全身不良反应；
5)理化性质特殊，易于灌装，易于工业化生产。
附图说明
图1示制备的含有他氟前列素的滴眼液体外释放曲线图
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1 处方及制备工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 聚卡波菲AA-1 | 0.90 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 氯化钠 | 0.45 |
| 甘露醇 | 1.00 |
| 柠檬酸 | 0.20 |
| 柠檬酸钠 | 0.20 |
| 泊洛沙姆407 | 0.10 |
| 苯扎氯铵 | 0.003 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泊洛沙姆407，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，氯化钠，甘露醇，柠檬酸，柠檬酸钠，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例2 处方及制备工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 聚卡波菲AA-1 | 0.80 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 氯化钠 | 0.55 |
| 甘露醇 | 0.80 |
| 泊洛沙姆407 | 0.10 |
| 苯扎氯铵 | 0.01 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泊洛沙姆407，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，氯化钠，甘露醇，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液或10％稀盐酸溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例3 处方及工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 聚卡波菲AA-1 | 0.80 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 氯化钠 | 0.5 |
| 甘露醇 | 0.5 |
| 泰洛沙泊 | 0.30 |
| 苯扎氯铵 | 0.001 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，氯化钠，甘露醇，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液或10％稀盐酸溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例4 处方及工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 卡波姆 | 0.50 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 甘露醇 | 1.00 |
| 泰洛沙泊 | 0.2 |
| 苯扎氯铵 | 0.001 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，甘露醇，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入卡波姆粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液或10％稀盐酸溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例5 处方及工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 马来酸噻吗洛尔 | 0.5 |
| 聚卡波非AA-1 | 0.80 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 氯化钠 | 0.5 |
| 甘露醇 | 1.00 |
| 泰洛沙泊 | 0.3 |
| 苯扎氯铵 | 0.002 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，氯化钠，甘露醇，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例6 处方及工艺
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 布林佐胺 | 1.0 |
| 聚卡波非AA-1 | 0.90 |
| 依地酸二钠 | 0.10 |
| 甘露醇 | 0.5 |
| 泰洛沙泊 | 0.2 |
| 苯扎氯铵 | 0.002 |
| 注射用水 | 加至100mL |
制备工艺：
1)将活性成分，泰洛沙泊，苯扎氯铵，配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解。继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入依地酸二钠，甘露醇，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，缓慢撒入聚卡波菲AA-1粉末，充分搅拌分散；
4)将1)和2)液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
实施例7 对比处方
| 物料名称 | 处方比例(％) |
| 他氟前列素 | 0.0015 |
| 甘油 | 2.00 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.50 |
| 吐温80 | 0.20 |
| 苯扎氯铵 | 0.001 |
| 注射用水 | 加至100 |
实施例8 质量检测
分别取实施例1～4中制备的他氟前列素滴眼液进行下列项目的质量检测试验，实验方法及质量标准如下，结果如表1。
1)粘度实验方法：取本品，采用Brookfield 5XLVDVII+转子型旋转式黏度计测定，转子型号为S63，转速为每分钟50转，照黏度测定法测定，应为1000～5000cps。
2)渗透压实验方法：精密称定本品适量(相当于与渗透压校正用标准液相同的体积，供试品密度以1.01g/mL计)，依法测定(中国药典2010年版二部附录Ⅸ G)，毫渗透压摩尔浓度应为255～320mOsmol/kg。
3)pH测定：取本品，依法测定(中国药典2010年版二部附录Ⅵ H)，pH值应为6.0～7.0。
4)无菌：取本品，照无菌检查法(中国药典2010年版二部附录Ⅺ H)中的直接接种法，每支取1mL，分别接种于100mL含4％吐温80的硫乙醇酸盐流体培养基中；每支另取1mL，分别接种于100mL含4％吐温80的大豆酪蛋白液体培养基中，应符合规定。
5)装量：取本品5支，依法测定(中国药典2010年版二部附录Ⅹ G重量法)，应符合规定(供试品密度以1.01g/mL计)
6)其他：除另有规定外，应符合滴眼剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录IG)。
7)总杂(稳定性)实验方法：他氟前列素滴眼液：他氟前列酸限度0.2％；5,6-反式异构体限度0.5％，总杂限度1.0％。
8)防腐剂含量测定：苯扎氯铵照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。按外标法以苯扎氯铵C12和C14同系物峰面积之和的平均值计算供试品中苯扎氯铵的含量，含苯扎氯铵应为其标示量的80.0％～120.0％(标示量以每1g供试品中含苯扎氯铵1.0mg计)。
9)含量：依法测定，主药含量应为标示量的90％～110％。
表1.质量检测结果
实施例9 体外释放
分别取实施例1～4和实施例7中的对比例进行滴眼液进行体外释放度考察，测试方法如下，体外释放曲线见图1。
体外释放度实验方法：
溶出介质：人工泪液(氯化钠0.67％，碳酸氢钠0.2％，二水氯化钙0.008％)
介质体积：250mL，转速：150rpm，介质温度：37±0.5℃
取样时间点：15min、30min、45min、60min、90min
取液补液体积：5mL
装置：改良小杯法(小杯+转蓝)
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-10.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.55％、甘露醇0.80％、泊洛沙姆0.1％、苯扎氯铵0.01％、其余为注射用水。
2.一种含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-10.90％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.45％、甘露醇1.00％、柠檬酸0.20％、柠檬酸钠0.20％、泊洛沙姆0.1％、苯扎氯铵0.003％、其余为注射用水。
3.一种含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、聚卡波菲AA-10.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.5％、甘露醇0.5％、泰洛沙泊0.3％、苯扎氯铵0.001％、其余为注射用水。
4.一种含有他氟前列素的滴眼液，包含他氟前列素0.0015％、卡波姆0.50％、依地酸二钠0.10％、甘露醇1.00％、泰洛沙泊0.2％、苯扎氯铵0.003％、其余为注射用水。
5.一种含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、马来酸噻吗洛尔0.5％、聚卡波非0.80％、依地酸二钠0.10％、氯化钠0.5％、甘露醇1.00％、泰洛沙泊0.3％、苯扎氯铵0.002％、其余为注射用水。
6.一种含有他氟前列素的滴眼液，按照总重量百分数计算，包含他氟前列素0.0015％、布林佐胺1.0％、聚卡波非0.90％、依地酸二钠0.10％、甘露醇0.5％、泰洛沙泊0.2％、苯扎氯铵0.002％、其余为注射用水。
7.制备如权利要求1-6任一的滴眼液的方法，包括以下步骤：
1)将活性成分和生物粘附剂，防腐剂加入配制量5％注射用水，40℃下搅拌溶解，继续加入45％配制量注射用水40℃下搅拌溶解；
2)称取10％配制量注射用水，加入其他的辅料，搅拌溶解；
3)称取30％配制量注射用水，加入亲水性聚合物，充分搅拌分散；
4)将步骤1)和2)中的液体加入至3)中，搅拌分散；
5)加入5％氢氧化钠溶液或10％稀盐酸溶液调节体系pH至5～6；
6)定容；
7)将6)液体放入高压灭菌锅中，121℃灭菌10min。
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