CN105412003A - 一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105412003A CN105412003A CN201510569533.6A CN201510569533A CN105412003A CN 105412003 A CN105412003 A CN 105412003A CN 201510569533 A CN201510569533 A CN 201510569533A CN 105412003 A CN105412003 A CN 105412003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- water
- polycarbophil
- eye drop
- besifloxacin hydrochloride
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种贝西沙星滴眼液及其制备方法。一方面提供了一种盐酸贝西沙星滴眼液,包含盐酸贝西沙星、聚卡波非AA-1、依地酸二钠等,按照总重量百分数计算,其中聚卡波非的含量为0.60~1.2%。本发明另一方面提供了一种盐酸贝西沙星滴眼液的制备工艺。本发明提供的盐酸贝西沙星滴眼液具有良好的缓释行为,稳定性良好,生物利用度高;制备工艺简单易行,适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法。
背景技术
贝西沙星(Besifloxacin)是第四代氟喹诺酮类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒性低的特点,涉及的抗菌谱包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、军团菌、支原体和衣原体。贝西沙星滴眼液由美国博士伦公司(Bausch&LombInc.)开发,并于2009年5月28日被美国FDA批准的第一个专门为眼科用药开发的非全身用氟喹诺酮类药物,临床用于治疗细菌性结膜炎。贝西沙星结构如式(I),
为了延长贝西沙星在眼部局部抗菌的作用时间,从而进一步提高药物的生物利用度及改善病人的顺应性,制备成缓释滴眼液是解决办法之一。美国专利US8415342介绍了一种贝西沙星眼用制剂在控制感染中的用途,其中公开了处方组成,但没有公开缓释组分具体含量,然而对于盐酸贝西沙星滴眼液而言,需要预测缓释组分的合适含量范围,以便控制药物缓释行为是极其困难的。
发明摘要
以下仅概括说明本发明的一些方面,并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时,以本说明书的公开内容为准。
本发明第一方面提供了一种盐酸贝西沙星滴眼液,具有缓释行为良好,稳定性良好,生物利用度高的特点。
本发明第二方面提供了一种盐酸贝西沙星滴眼液的制备工艺,制备工艺简单易行,适合大规模工业生产。
定义和一般术语
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上文中,无论是否使用“大约”或“约”等字眼,所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10%以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异,如1%、2%、3%、4%或5%的差异。
发明详述
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本申请为准。
本发明人对改善盐酸贝西沙星滴眼液的缓释行为进行了深入的研究。在研究中发现,使用本发明所述的滴眼液,缓释效果良好,生物利用度高。
一方面,本发明提供了一种盐酸贝西沙星滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.60-1.0%、聚卡波非AA-10.60~1.2%、依地酸二钠0.05~0.30%、氯化钠0.30~0.80%、甘露醇0.50~1.0%、泊洛沙姆0.05~0.50%、苯扎氯铵0.01~0.05%、其余为注射用水。
在一实施方案中,按照总重量百分数计算,聚卡波非AA-1的含量为0.60~1.0%。
在另一实施方案中,按照总重量百分数计算,聚卡波非AA-1的含量为0.70~0.90%。
在另一实施方案中,本发明所述滴眼液,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.75g、依地酸二钠0.50g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
在另一实施方案中,本发明所述滴眼液,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.80g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
在另一实施方案中,本发明所述滴眼液,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.85g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
在另一实施方案中,本发明所述滴眼液,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.90g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
另一方面,本发明提供一种制备本发明所述滴眼液的方法,其特征在于包含以下步骤:
(1)先加入配置总量约为70%的注射用水至配制容器中,将聚卡波菲通过筛网缓慢加入到注射用水中,搅拌水化0.5~2小时;
(2)称取配制总量约10%的注射用水,并向其中加入依地酸二钠、氯化钠、甘露醇和苯扎氯铵,搅拌,待全部辅料溶解后,加入泊洛沙姆,搅拌溶解,再加注射用水至配制总量的15%;
(3)采用囊式过滤器过滤;
(4)将(3)已过滤溶液加入(1)中,搅拌,采用5%氢氧化钠调节pH至6.0~7.0,或PH为6.3~6.7,或PH为6.4~6.6;
(5)将盐酸贝西沙星加入到(4)形成的溶液中,搅拌1~3小时,其中转速为120~300rpm,用5%氢氧化钠调节pH至6.0~7.0;
(6)加注射用水至配制全量;
(7)湿热灭菌,设定温度为121~125℃,时间为15~30分钟。
其中,当步骤(4)中的PH为6.0~7.0时,可以使盐酸贝西沙星加入后由盐酸贝西沙星转化为贝西沙星。
本发明提供的盐酸贝西沙星滴眼液具有良好的缓释行为,稳定性良好,生物利用度高;盐酸贝西沙星滴眼液制备工艺简单易行,适合大规模工业生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
下面所描述的实施例,除非另有说明,所有的温度定为摄氏度。所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
下面简写词的使用贯穿本发明
g克
mL毫升
μL微升
h小时
min分钟
s秒
D9090%累积粒度分布数
D1010%累积粒度分布数
D[4,3]体积平均粒径
实施例1处方和工艺
处方:
制备工艺:
(1)气流粉碎盐酸贝西沙星:采用气流粉碎机对盐酸贝西沙星进行粉碎;
(2)称量:按批处方量称取原辅料,密封待用;
(3)水化聚卡波菲:加入约配制总量70%的注射用水至配制容器中,将聚卡波菲通过筛网缓慢加入到注射用水中,搅拌水化0.5h;
(4)溶解辅料:取约配制总量10%的注射用水至另一洁净容器中,将依地酸二钠、氯化钠、甘露醇、苯扎氯铵加入容器中,搅拌,待全部辅料溶解后,加入泊洛沙姆,搅拌溶解,再加注射用水至配制总量的15%;
(5)过滤辅料溶液:采用囊式过滤器,将4)中的辅料溶液过滤到另一个洁净的容器中;
(6)混合并调节pH:将5)已过滤溶液加入3)中,搅拌10min后,采用5%氢氧化钠调节pH至6.5±0.2。
(7)加入盐酸贝西沙星:开启搅拌器,200±80rpm,搅拌至少1h;
(8)调节pH:调节pH至6.2±0.2;
(9)定容:加注射用水至配制全量,测定pH为6.2±0.2;
(10)湿热灭菌:采用过热水工艺进行湿热灭菌,设定温度为121℃,时间为15min;
(11)无菌灌封:将料液灌装于无菌滴眼剂瓶中,灌装量为5mL。
实施例2体外释放度考察
体外释放度实验方法:称取适量实施例1中制备的处方1~处方6的样品,按照下列实验方法测定释放行为,释放结果如表1所示。其中溶出介质为:人工泪液(氯化钠0.67%,碳酸氢钠0.2%,二水氯化钙0.008%);介质体积为250mL,介质温度为37±0.5℃;装置为:改良小杯法(小杯+转蓝),转速150rpm;
取样时间点为15min、30min、45min、60min、90min、120min、150min和180min。
表1.体外释放结果(%)
表1中显示,处方中聚卡波非具有缓释药物的作用。随着处方中聚卡波非含量的增加,缓释效果明显;且当聚卡波非百分比含量范围在0.60%~1.20%时,药物能达到良好的缓释效果。
实施例3处方和工艺
物料名称 | 处方用量 |
盐酸贝西沙星 | 0.66g |
聚卡波菲AA-1 | 0.80g |
依地酸二钠 | 0.10g |
氯化钠 | 0.55g |
甘露醇 | 0.8g |
泊洛沙姆407 | 0.10g |
苯扎氯铵 | 0.01g |
氢氧化钠 | 5.0g |
注射用水 | 加至100mL |
制备方法同实施例1。
实施例4质量检测
取实施例1中处方2-处方6制备的盐酸贝西沙星滴眼液按照以下实验方法进行质量检测,实验结果如表2所示。
(1)黏度实验方法:取本品,采用Brookfield5XLVDVII+转子型旋转式黏度计测定,转子型号为S63,转速为每分钟50转,测定粘度应为900~2100cps。
(2)渗透压实验方法:精密称定本品适量(相当于与渗透压校正用标准液相同的体积,供试品密度以1.01g/mL计),参考中国药典2005年版二部附录ⅨG测定,毫渗透压摩尔浓度应为255~320mOsmol/kg
(3)总杂(稳定性)实验方法:
避光操作。取贝西沙星含量测定项下供试品溶液,精密量取1mL,置100mL量瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液,参考中国药典2005年版二部附录VD贝西沙星含量测定项下的色谱条件,检测波长为275nm。取对照溶液50μL注入液相色谱仪,调节检测灵敏度。精密量取对照溶液和贝西沙星含量测定项下供试品溶液各50μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,相对保留时间为0.48的杂质峰面积,不得大于对照溶液主峰面积的0.5%,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2%,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积1.0%。
(4)防腐剂含量测定方法:照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.1mol/L氯化铵溶液-乙腈(体积比:35∶65)为流动相。流速为每分钟1.6mL,检测波长为215nm。取苯扎氯铵对照品适量,用流动相溶解并稀释成每1mL中约含0.01mg苯扎氯铵的溶液,取75μL注入液相色谱仪,记录色谱图,调节流动相中乙腈的比例使苯扎氯铵C12同系物的保留时间约为7分钟;苯扎氯铵C12和C14同系物的分离度不低于10。每一同系物峰的拖尾因子不得超过2.0。
取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释成每1mL中约含苯扎氯铵0.01mg的溶液,摇匀,过滤,即得供试品溶液。精密量取75μL,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取苯扎氯铵对照品适量,同法测定。按外标法以苯扎氯铵C12和C14同系物峰面积之和的平均值计算供试品中苯扎氯铵的含量,含苯扎氯铵应为标示量的80.0%~120.0%(标示量以每1g供试品中含苯扎氯铵1.0mg计)。
(5)粒度测定方法:取本品15mL,以水30mL为分散剂,超声60秒,用配备了液体分散小体积再循环器的MicrotracS3500型激光衍射粒度测量仪测定。用本品的空白对照进行调零,循环器流速为最大范围的40%,分散介质折射率为1.33;颗粒折射率为1.67,背景时间为30秒,样品测量时间为10秒。
表2.盐酸贝西沙星滴眼液质量检测结果
最后,需要注意的是,还有其他方式用来实施本发明。相应地,本发明的实施例是将作为例证进行说明,但并不限于本发明所描述的内容,还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。
Claims (8)
1.一种盐酸贝西沙星滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.60-1.0%、聚卡波非AA-10.60~1.2%、依地酸二钠0.05~0.30%、氯化钠0.30~0.80%、甘露醇0.50~1.0%、泊洛沙姆0.05~0.50%、苯扎氯铵0.01~0.05%、其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,聚卡波非AA-1的含量为0.60~1.0%。
3.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,聚卡波非AA-1的含量为0.70~0.90%。
4.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.75g、依地酸二钠0.50g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
5.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.80g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
6.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.85g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
7.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,按照总重量百分数计算,包含盐酸贝西沙星0.66g、聚卡波非AA-10.90g、依地酸二钠0.10g、氯化钠0.55g、甘露醇0.80g、泊洛沙姆0.10g、苯扎氯铵0.01g、注射用水加至100mL。
8.制备如权利要求1-7任一项所述滴眼液的方法,其特征在于包含以下步骤:
(1)先加入配置总量约为70%的注射用水至配制容器中,将聚卡波菲通过筛网缓慢加入到注射用水中,搅拌水化0.5~2小时;
(2)称取配制总量约10%的注射用水,并向其中加入依地酸二钠、氯化钠、甘露醇和苯扎氯铵,搅拌,待全部辅料溶解后,加入泊洛沙姆,搅拌溶解,再加注射用水至配制总量的15%;
(3)采用囊式过滤器过滤;
(4)将(3)已过滤溶液加入(1)中,搅拌,采用5%氢氧化钠调节pH至6.0~7.0,或PH为6.3~6.7,或PH为6.4~6.6;
(5)将盐酸贝西沙星加入到(4)形成的溶液中,搅拌1~3小时,其中转速为120~300rpm,用5%氢氧化钠调节pH至6.0~7.0;
(6)加注射用水至配制全量;
(7)湿热灭菌,设定温度为121~125℃,时间为15~30分钟。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510569533.6A CN105412003A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-09 | 一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2014104662491 | 2014-09-12 | ||
CN201410466249 | 2014-09-12 | ||
CN201510569533.6A CN105412003A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-09 | 一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105412003A true CN105412003A (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=55490862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510569533.6A Pending CN105412003A (zh) | 2014-09-12 | 2015-09-09 | 一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105412003A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108815119A (zh) * | 2018-08-10 | 2018-11-16 | 亚邦医药股份有限公司 | 一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法 |
CN111166899A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-19 | 安徽省双科药业有限公司 | 山梨醇滴眼液湿热灭菌方法 |
WO2021250635A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Vyome Therapeutics Inc. | Acid salts of fluoroquinolone carboxylic acid based compositions and methods of making and using the same |
CN115708805A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-24 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸贝西沙星原位凝胶滴眼液及其制备方法 |
CN115887367A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-04-04 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸奥洛他定原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用 |
CN115919758A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-04-07 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6685958B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-02-03 | Insite Vision Incorporated | Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment |
US8415342B2 (en) * | 2008-10-29 | 2013-04-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Besifloxacin ophthalmic composition for the treatment or control of infection |
CN104622798A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-05-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 |
CN104706579A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-06-17 | 广州仁恒医药科技有限公司 | 一种夫西地酸滴眼液及其制备方法 |
-
2015
- 2015-09-09 CN CN201510569533.6A patent/CN105412003A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6685958B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-02-03 | Insite Vision Incorporated | Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment |
US8415342B2 (en) * | 2008-10-29 | 2013-04-09 | Bausch & Lomb Incorporated | Besifloxacin ophthalmic composition for the treatment or control of infection |
CN104622798A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-05-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 |
CN104706579A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-06-17 | 广州仁恒医药科技有限公司 | 一种夫西地酸滴眼液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
张翔: "贝西沙星混悬型滴眼剂的研制", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108815119A (zh) * | 2018-08-10 | 2018-11-16 | 亚邦医药股份有限公司 | 一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法 |
CN111166899A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-19 | 安徽省双科药业有限公司 | 山梨醇滴眼液湿热灭菌方法 |
WO2021250635A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Vyome Therapeutics Inc. | Acid salts of fluoroquinolone carboxylic acid based compositions and methods of making and using the same |
CN115708805A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-24 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸贝西沙星原位凝胶滴眼液及其制备方法 |
CN115887367A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-04-04 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸奥洛他定原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用 |
CN115919758A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-04-07 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种盐酸贝西沙星离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105412003A (zh) | 一种盐酸贝西沙星滴眼液及其制备方法 | |
JP5835717B2 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
CN102988291B (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法 | |
Pandurangan et al. | Formulation and evaluation of voriconazole ophthalmic solid lipid nanoparticles in situ gel | |
CN103860584B (zh) | 一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制作方法 | |
Vijaya et al. | Ion-activated in situ gelling ophthalmic delivery systems of azithromycin | |
CA3108321A1 (en) | Liquid bendamustine pharmaceutical compositions | |
CN114129574A (zh) | 一种甾体化合物的应用、含其的组合物及其制备方法 | |
CN106491539B (zh) | 一种拉莫三嗪干混悬剂及其制备方法 | |
CN102846575B (zh) | 硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
CN106137985A (zh) | 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 | |
CN105596302B (zh) | 一种乌司他丁冻干粉制剂及其制备方法 | |
US10463674B2 (en) | Process for manufacturing sterile ophthalmic pharmaceutical suspensions | |
CN111148513B (zh) | 一种包含地佐辛类似物酯的缓释混悬液及其制备方法 | |
CN103301081B (zh) | 一种头孢地尼分散片及其制备方法 | |
Panchal et al. | Development and evaluation ophthalmic in situ gel of betaxolol HCl by temperature dependent method for treatment of glaucoma | |
CN113694028A (zh) | 一种伏立康唑干混悬剂的制备方法 | |
Korodi et al. | Evaluation of different preparation methods for a preservative free triamcinolone acetonide preparation for intravitreal administration: a validated stability indicating HPLC-method | |
CN101623260B (zh) | 盐酸头孢吡肟前体脂质体制剂 | |
CN105125558A (zh) | 一种抗菌药物盐酸头孢替安组合物 | |
EP4382096A1 (en) | Lyophilized vortioxetine pamoate powder for injection and preparation method therefor | |
CN106109485A (zh) | 注射用水溶性维生素组合物和质控方法 | |
CN103830219A (zh) | 一种稳定的奥洛他定组合物 | |
CN109674744B (zh) | 稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法 | |
CA3015249A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrrolo-fused six-membered heterocyclic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160323 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |