CN102639136A - 前列腺素F2α及类似物用于愈合角膜和结膜损害的用途 - Google Patents

前列腺素F2α及类似物用于愈合角膜和结膜损害的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗角膜和结膜损害的组合物，其中组合物包含治疗量的前列腺素F2α或类似物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式并且无有害的防腐剂；本发明还涉及用于治疗需要治疗的患者中眼睛表面疾病的方法，包含施用本发明的组合物。

Description

前列腺素F2α及类似物用于愈合角膜和结膜损害的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗角膜和结膜损害的反应/解决方案。角膜和结膜损害可以源于干眼症、变态反应、损伤、白内障手术、LASIK或PRK屈光手术、化学烧伤、创伤、刺激、细菌、真菌或病毒感染或者一些药物的副作用。角膜或结膜损害是角膜、结膜或杯状细胞的局部破坏。此类损害可以是局部的或者弥散的并导致角膜糜烂、点状角膜病变、上皮缺陷、角膜溃疡、角膜疤痕形成、角膜变薄、角膜穿孔、角膜水肿、角膜炎、结膜炎、创伤、微小擦伤等。本发明的组合物能够促进这些损害的愈合过程。
背景技术
角膜和结膜损害是向医生就诊的患者中诊断的最多的疾病之一，并且是失明主要原因之一。这些损害可以有不同的原因，但是它们主要是因为变态反应、感染(细菌、病毒和真菌)、干眼症、手术和其它创伤。这些损害是有害的并且是非常疼的。这些损害的症状可以是干燥、燃烧样和沙-砾样眼刺激。症状还可以描述为眼睛发痒、刺痒、刺痛或者疲劳。其它症状有眼睛疼痛、发红、胀痛和眼底压迫感。眼睛表面的损伤增加了对强光的不适和敏感。眼睛表面的损害需要治疗和极其快速地治愈以避免状况恶化和出现并发症例如溃疡形成，在大多数严重病例中溃疡形成会导致视敏度丧失和失明。对于因干眼症而致损害的治疗，存在许多起润滑作用的溶液和吸水水凝胶。然而，这些产品仅缓解症状而不能加速损害的愈合过程。对于更深的损害，有一些维生素A溶液可帮助愈合但是效率有限。除此之外，增强黏蛋白分泌的组合物是引人关注的。黏蛋白是对上皮细胞，特别是角膜和结膜上皮细胞提供保护和润滑作用的细胞外蛋白质(跨膜或者分泌的蛋白质)。已经证明，黏蛋白由人眼杯状细胞和角膜上皮细胞囊泡分泌并且释放在结膜上皮表面上(Greiner等，Mucus Secretory Vesicles inConjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses，Archives ofOphthalmology，98：1843-1846(1980)；以及Dilly等，Surface Changes in theAnaesthetic Conjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source，British Journal of Ophthalmology，65：833-842(1981))。
当对角膜和结膜损害进行治疗时，问题在于活化和促进愈合的自然机制，例如细胞增殖和生长因子、黏蛋白和糖基氨基-聚糖分泌。
另一个问题是促进/增强愈合过程和缓解与干眼病有关或无关的症状。
舒而
Figure BDA00001663348500021
是目前世界上处方开具最多的抗青光眼药物。其包含0.005％浓度的前列腺素F2α类似物拉坦前列素(latanoprost)。该产品以通过0.02％苯扎氯铵(benzalkonium chloride)防腐的5ml多剂量瓶销售。尽管舒而
Figure BDA00001663348500022
对于青光眼的治疗非常不错，但是它具有副作用，一些副作用可能源于防腐剂的存在。在用舒而滴眼剂对这种慢性终身性疾病治疗数月之后，舒而
Figure BDA00001663348500024
滴眼剂开始刺激和损害眼睛表面。因此，患有青光眼的患者随后会患有角膜和结膜损害。还怀疑长期使用这种产品会引起干眼病(Erb等，2008；Eamon等，J Glaucoma，2008年8月)。因此，对于患有眼睛表面疾病的青光眼患者不考虑使用经防腐处理的药物，包括舒而
Figure BDA00001663348500025
对于具有眼睛表面疾病并且还患有青光眼的患者，存在的问题是在实现对青光眼进行有效治疗的同时还治疗(并且不恶化)他们的眼睛表面损害或疾病。
US 2005124699描述了局部应用前列腺素E用于治疗或预防角膜和/或结膜上皮细胞疾病的用途。该专利更加特别地描述单独的或者组合的前列腺素E1或者E2，或者与抗炎药组合的用途。前列腺素F2α既没有被公开也没有被建议作为对角膜和结膜疾病的可能的治疗。
前列腺素E可以用于治疗角膜和结膜损害。然而，在对治疗产生变态反应或者抗性的病例中对患者进行替代治疗常常是有益的。
发明内容
申请人解决了上述技术问题，并且配制了用于治疗角膜和/或结膜损害的新组合物，其中组合物包含治疗量的，优选占总组合物0.0001％至0.005％w/w范围内的浓度的前列腺素F2α类似物或其衍生物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式并且无任何类型的有害防腐剂。
本发明的组合物在眼睛表面改变的动物模型中测试以评价它们可能的毒性。如所预期，申请人注意到，本发明的组合物对角膜表面没有显示出毒性征兆，但是令人惊奇地是，组合物具有眼睛愈合特性。这些愈合特性在使用舒而
Figure BDA00001663348500031
时没有观察到，尽管舒而
Figure BDA00001663348500032
使用前列腺素(PG)F2α作为活性剂。这最有可能是因为舒而
Figure BDA00001663348500033
中所用的防腐剂充当了PG类似物愈合特性的掩蔽剂。
因此本发明的组合物适宜治疗眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害，更加特别地是源于不同原因(手术、PRK、LASIK、感染等)的创伤和干眼症(源于医源性原因、免疫学原因或者环境原因)。
本发明的组合物还具有更多的优点。例如，前列腺素F2α已经在眼科中使用多年并且它们的毒性、副作用和药物代谢动力学特征众所周知。使用前列腺素F2α开发的本发明的组合物可以快速地应用于患者，因为关于这些治疗剂积累了很多知识。由于迫切需要治疗角膜和结膜损害，选择前列腺素F2α似乎是恰当的。
组合物的另一个优点在于它组合了不同的作用机制。在本发明的一个实施方案中，组合物是低渗性的以校正干燥的结果。渗透保护剂例如赤藓糖醇可加入到组合物中以保护角膜细胞不会渗透性外流。还可加入增稠剂和/或增湿剂以产生润滑效果和湿润效果。
在另一个实施方案中，本发明的组合物是等渗的。
前列腺素可以作为滴眼剂或人工泪液；凝胶，优选粘稠凝胶；固体插入物或者软膏剂局部施用。
组合物可以是溶液形式，例如水溶液，胶束溶液；或者悬浮液形式；或者阴离子或阳离子乳状液形式。根据一个优选的实施方案，组合物是阳离子乳状液。
不希望被任何理论所联系，申请人证明，前列腺素F2α的效果可以根据下列机制解释：前列腺素F2α类似物可活化FP受体(细胞表面上的前列腺素F受体)。这种结合可活化黏蛋白MUC5AC从杯状细胞分泌，因此增加了眼睛表面的水化作用和保护了眼睛表面(Chung WC，Ryu SH，Sun H，Zeldin DC，Koo JS.CREB mediates prostaglandin F2alpha-induced MUC5AC overexpres sion.JImmunol.2009；182(4)：2349-56)。前列腺素可同时增加基质金属蛋白酶(MMP)分泌，这有利于创伤愈合过程中的细胞重塑和细胞形状改变(Mietz H，Esser JM，Welsandt G，Kociok N，Hueber A，Joussen A，Esser P，Krieglstein GK.Latanoproststimulates secretion of matrix metalloproteinases in tenon fibroblasts both in vitroand in vivo.Invest Ophthalmol Vis Sci.2003；44(12)：5182-8)。
前列腺素还通过诱导EGR-1(早期生长应答因子-1)改善创伤愈合(Xu W，Chou CL，Sun H，Fujino H，Chen QM，Regan JW.FP prostanoidreceptor-mediated induction of the expression of early growth response factor-1 byactivation of a Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase signaling cascade.MolPharmacol.2008；73(1)：111-8)。
下面图示说明接触前列腺素F2α后连续的级联事件：(+)代表“活化”。
Figure BDA00001663348500041
这些级联的活化会导致黏蛋白分泌，这有效促进损害的愈合(Landreville S，Coulombe S，Carrier P，Gelb MH，Guérin SL，Salesse C.Expression ofphospholipases A2 and C in human corneal epithelial cells.Invest Ophthalmol VisSci.2004年11月；45(11)：3997-4003；Gronert K.Lipid autacoids in inflammationand injury responses：a matter of privilege.Mol Interv.2008；8(1)：28-35)。
根据本发明，申请人选择但不限于前列腺素F2α或其类似物和衍生物，更优选拉坦前列素、拉坦前列素游离酸、15-酮-拉坦前列素、拉坦前列素氮氧化物、乌诺前列酮(unoprostone)、比马前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)和其它衍生物作为活性物质。
根据一个实施方案，组合物中的前列腺素浓度在0.0001％和0.005％重量/重量之间。
根据另一个实施方案，组合物是未经防腐的。
根据一个实施方案，组合物在室温下是稳定的。
根据另一个实施方案，组合物通过温和防腐剂防腐。温和防腐剂可以是山梨酸、硼酸、EDTA、硫酸锌、过硼酸钠、purite或者聚六亚甲基双胍。
眼用组合物可以包含抗氧化剂(抗坏血酸、维生素E、EDTA)。
根据一个实施方案，本发明的组合物是无菌的。根据一个优选的实施方案，本发明的组合物通过加热或者过滤除菌。
根据一个实施方案，组合物是低渗性的。
组合物可以是前列腺素F2α或其类似物和衍生物与增稠剂和/或增湿剂的组合，所述增稠剂和/或增湿剂是例如用于缓解干眼症的聚合物，例如但不限于聚乙烯醇、葡聚糖、聚卡波非(polycarbophil)、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、PEG-400、卡波普(carbopols)、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、聚山梨酸酯80、羟丙基瓜尔胶、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖及其它。这些聚合物可以单独或者与其它成分一起加入到组合物中。
组合物可以与渗透保护剂组合，诸如甘油、右旋糖、丙二醇、谷氨酸、胆碱、N-乙酰天冬氨酸、甘氨酸、甜菜碱、海藻糖、脯氨酸、L-肉碱、肌氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、二甲基甘氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、赤藻糖醇、葡萄糖和麦芽糖。组合物可含有一种或更多种渗透保护剂。
组合物还可以与其它愈合剂相组合，诸如乙酰基半胱氨酸、维生素A、D、E和K、叶黄素、芦荟提取物例如aloine、氰基钴胺素和衍生物。
组合物可以与可阻止感染或者活化上皮生长因子的其它试剂，即促分泌剂，诸如15(S)-HETE、前列腺素E和F1α，或者可通过与F2α前列腺素互补的作用机制帮助损害愈合的抗炎剂相组合。这些试剂可以是抗生素，诸如氯霉素(chloramphenicol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、庆大霉素(gentamycin)、红霉素(erythromycin)、万古霉素(vancomycine)、亚胺硫霉素(imipeneme)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)；抗真菌剂，诸如两性霉素B(amphotericin B)、酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(iconazole)；抗病毒剂，诸如碘苷(idoxuridine)、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、西多福韦(cidofovir)、干扰素、DDI、AZT、磷甲酸(foscarnet)、阿糖腺苷(vidarabine)；抗炎性剂，诸如非类固醇抗炎性剂，诸如水杨酸盐(salicylate)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、双氯酚酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡罗昔康(piroxicam)，或者类固醇治疗剂，包括但不限于倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松棕榈酸酯(dexamethasonepalmitate)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟米松(flumethasone)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)及其类似物、衍生物、前体药物、盐和亲脂性酯、前列腺素E2衍生物。
在另一个实施方案中，治疗剂可以与愈合剂相组合，所述愈合剂包括但不限于维生素A、维生素E、维生素D和维生素K、α-生育酚衍生物、视黄醇衍生物、叶黄素、芦荟提取物诸如aloine、ω-3脂肪酸、氰钴胺、L-胱氨酸、吡哆醇、乙酰基半胱氨酸、精油诸如金盏花、雪松、薰衣草的油，及其类似物和衍生物。
根据一个实施方案，可以通过包含合适的缓冲液诸如磷酸盐或硼酸盐缓冲液而缓冲组合物以维持pH稳定性。
本发明的组合物可以包含增稠剂和/或增湿剂。
根据一个实施方案，组合物包装在单次使用瓶、多剂量滴管或无防腐剂多剂量滴管内。
使用方法
本发明的另一个目标是用于治疗眼睛表面疾病的方法，包含向需要治疗的患者施用如上所述的本发明的组合物，组合物中前列腺素F2α的治疗量范围以重量计优选占组合物总重量的0.0001％至0.005％。在该实施方案中，本发明的组合物优选每天至少一次施用，每天最多4滴。
本发明的另一目标是用于治疗眼睛表面疾病，优选角膜和/或结膜损害的方法，包含向需要治疗的患者施用本发明的组合物，即包含治疗量的前列腺素F2α或其类似物或衍生物的组合物。在本发明的方法的一个优选实施方案中，组合物中前列腺素F2α或其类似物或衍生物的治疗量范围以重量计占组合物总重量的0.0001％至0.005％。有利地，在本发明方法中使用的组合物无有害的防腐剂。在一个实施方案中，前列腺素F2α类似物选自由拉坦前列素、拉坦前列素游离酸、15-酮-拉坦前列素、拉坦前列素氮氧化物、乌诺前列酮、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素组成的群组。根据一个实施方案，组合物是水溶液、粘稠或半粘稠凝胶、悬浮液、固体插入物或者阴离子或阳离子乳状液。优选地，组合物是滴眼剂、人工泪液、凝胶或软膏剂形式。在本发明方法中使用的组合物可以是等渗的或者低渗的。组合物还可包含渗透保护剂，或其它愈合剂、缓冲液、增稠剂、增湿剂和抗氧化剂。如在方法中所使用，本发明的组合物可以是未经防腐的、无防腐剂的、自身防腐的或者用温和防腐剂防腐。根据本发明的方法，组合物可以每天至少一次施用，每天最多4滴。在一个实施方案中，组合物在3至5天过程中施用。根据本发明的方法，组合物还可包含抗青光眼试剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂和其它促分泌化合物。
根据第一实施方案，患者没有患青光眼。在该实施方案中，本发明组合物中前列腺素F2α，优选拉坦前列素的治疗量范围以重量计占组合物总重量的0.0001％至0.004％或者至小于0.004％，优选0.0005％至0.002％；在该实施方案中，优选地，组合物在3至5天过程中施用。
根据第二实施方案，患者患有青光眼。在该实施方案中，本发明组合物中前列腺素F2α，优选拉坦前列素的治疗量范围以重量计占组合物总重量的0.004％至0.005％或者从大于0.004％至小于0.005％。在该适应症中，剂量方案优选每天一滴。
生产过程
水溶液
前列腺素以足够的浓度置于水中并通过磁力搅拌混合。如果前列腺素难以溶解，可以将溶液经高剪切混合器混合10分钟。还可加入表面活性剂或者共溶剂或者将溶液稍微加热至50℃帮助溶解。
乳状液
本发明的乳状液可以根据下列步骤制备：
-通过混合前列腺素和饱和油(诸如MCT)制备油相，
-通过混合水溶性成分(渗透保护剂、稠化剂、缓冲液)和纯化水制备水相；
-将油相掺入到水相中；
-快速加热所得到的粗制乳状液，优选在75℃下；
-通过本领域技术人员已知的任何适宜方法，例如通过剪切混合降低乳状液微滴大小；
-使用冰浴将乳状液优选冷却至大约20℃；
-将冷却的乳状液均匀化处理；
-任选地，通过使用例如NaOH或HCl调节pH至生理pH；
-任选地通过高压蒸汽灭菌法将乳状液灭菌。
[定义]
在本发明的意图中，下列术语具有下列含义：
温和防腐剂：防腐剂是保持在使用阶段过程中组合物中无微生物的化合物。温和防腐剂是对眼睛表面没有有害作用的防腐剂。其包括：山梨酸、硼酸、EDTA、硫酸锌、过硼酸钠、purite或者聚六亚甲基双胍。其排除以通常浓度使用的苯扎氯铵、硫柳汞、聚季铵盐、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、三氯叔丁醇、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、苯扎溴铵(benzododecinium bromide)。
有害防腐剂是在一次至多次应用后损伤眼睛表面的防腐剂，或者充当掩蔽剂以阻止前列腺素使角膜和结膜损害愈合的防腐剂。它们包括以通常浓度，即从0.006％至0.2％范围内的浓度使用的苯扎氯铵、硫柳汞、聚季铵盐、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、三氯叔丁醇、西吡氯铵、苯扎溴铵。
治疗量意思是指活性物质足以对眼睛疾病产生治疗效果，以致于与未治疗眼睛相比减少或者防止所述眼睛疾病症状的量或者浓度。
多剂量的无防腐剂瓶是系统可以不使用防腐剂而维持无菌的多剂量容器。
渗透保护剂：渗透保护剂是通过穿透进入细胞内并调节渗透流量防止细胞在渗透休克时爆裂或者质壁分离的化合物。这些化合物包括：甘油、右旋糖、丙二醇、谷氨酸、胆碱、N-乙酰天冬氨酸、甘氨酸、甜菜碱、海藻糖、脯氨酸、L-肉碱、肌氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、二甲基甘氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、赤藻糖醇、葡萄糖和麦芽糖。
角膜和结膜损害：定义为通过变态反应、来自医源性原因、免疫学原因或者环境原因的干眼症、化学烧伤、来自病毒、细菌或真菌来源的感染、损伤或手术(PRK、LASIK)或者其它物理和化学损伤或创伤引起的角膜和结膜细胞/组织的任何损害、创伤、损伤或刺激。
未经防腐的是表示滴眼剂没有通过欧洲和美国药典抗菌有效性测试。根据一个实施方案，未经防腐的组合物是无任何防腐剂的。
可药用载体是指当配制时其是安全的并正确递送有效量前列腺素F2α至眼睛表面的任何媒介物。
前列腺素F2α或前列腺素F2α类似物：前列腺素是从脂肪酸酶促衍生并在体内具有重要功能的一组脂质化合物的成员。每一前列腺素F2α包含20个碳原子，包括一个5碳环。它们是介导物并具有许多种强的生理效应。存在许多不同的前列腺素家族，每一家族对于特定的受体具有特异性，产生特定的效应。前列腺素F2α及类似物结合前列腺素F2α受体。类似物可代表不同的同种型，诸如5-6反式、15-酮、15-表(epi)、15(S)前列腺素F2a、修饰的前列腺素诸如酯、醚、酰胺、氮氧化物、肽基，诸如拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、比马前列素和其它。
愈合剂是启动、促进、改善、增强或者利于人体内损害天然愈合过程的化合物。它们包括乙酰基半胱氨酸、维生素A、D、E和K、叶黄素、芦荟提取物诸如aloine、氰钴胺。
缓冲液是维持组合物pH为规定值的化合物：它们可包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐或硼酸盐缓冲液或其组合。
增稠剂和/或增湿剂是用于缓解干眼症的化合物。它们可包括但不限于聚乙烯醇、葡聚糖、聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、PEG-400、卡波普、羟丙基甲基纤维素、聚山梨酸酯80、羟丙基瓜尔胶、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖和其它，或者它们的组合。
抗氧化剂是阻止或延缓由空气中所存在的氧导致产物变质的化合物。它们可包括维生素C、维生素E、EDTA、亚硫酸氢钠或其组合。
促分泌化合物是引起另一物质以受控方式分泌的物质，诸如前列腺素E，它促进黏蛋白的分泌。
附图说明
图1.在大鼠中角膜去上皮后4天时的眼睛表面疤痕。
图2.在治疗期结束时测量的角膜疤痕面积。*，当与舒而
Figure BDA00001663348500101
或0.02％BAK相比时p＜0.05。
图3.在第4天时，所治疗眼睛表面的表面上皮的体外共聚焦显微镜图像，并且与第0天时的基础情况相比较。
图4.所治疗大鼠角膜的苏木精-曙红染色。*定位角膜上的上皮。
图5.在实验阶段结束时结膜中的杯状细胞计数。#，当与PBS相比时p＜0.02；*，当与PBS或者本发明的拉坦前列素乳状液相比时p＜0.0001。
图6.所治疗眼睛结膜上的MUC5AC免疫组织学定位。
图7.行刮术和滴眼剂刺激后2小时不同治疗对细胞存活和迁移的有效性。
图8.行刮术和滴眼剂刺激后24小时不同治疗对细胞存活和迁移的有效性。
图9.行刮术后2小时和24小时时的创伤闭合，测量为单细胞层边缘之间的距离。*，当与PBS或本发明的拉坦前列素乳状液比较时p＜0.01；**，当与PBS或本发明的拉坦前列素乳状液比较时p＜0.002。
图10.所治疗细胞的Ki67免疫组织学鉴定。注意图片上表现出灰色至白色的分裂细胞。
具体实施方式
实施例
实施例1：体内实验
方案的简单描述：体重100至125g的16只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为4组(每组(Gp)4只大鼠)：Gp1，磷酸盐缓冲溶液(PBS)；Gp2，0.02％苯扎氯铵(BAK)；Gp3，舒而Gp4，拉坦前列素乳状液。在分别用氯胺酮/赛拉嗪和表面
Figure BDA00001663348500112
全身和局部麻醉后，在应用50μ1的50％乙醇溶液后每一只大鼠的右眼角膜的上部分用手术刀刮伤。去除上部分角膜和角膜缘上皮(在D0天时)。在刮术后立即滴注一滴托百士(Tobrex)。行刮术后2小时和5小时时，向右眼角膜上施用一滴不同的测试物品。每天重复后一种滴注持续4天，并且在第4天在最后一次滴注后用体内共聚焦显微镜(IVCM-HRT)评价角膜。在实验过程结束时(治疗的总持续时间为5天；从D0天至D4天)，处死动物并取得眼睛以表征所治疗角膜的组织学结构。分别通过杯状细胞计数和MUC5AC分泌特征的免疫组织学表征评价结膜完整性和功能性。
结果：第4天时角膜混浊证明，在重复滴注舒而
Figure BDA00001663348500113
或0.02％BAK溶液后的角膜划痕是明显的。相反，本发明的拉坦前列素乳状液有利于角膜愈合而没有这些威胁视力的疤痕。图1给出行刮术和重复滴注不同测试物品后第4天时所治疗角膜的图片。明显地，本发明的拉坦前列素乳状液有利于安全的角膜创伤愈合，因为角膜上仅存在极其小的白色疤痕组织。
对于每一只所治疗的眼睛，在第4天时测量该白色区域的表面(见图2)。明显地，与舒而
Figure BDA00001663348500121
相比，本发明的拉坦前列素乳状液表现出极佳的愈合特性。此外，本发明的拉坦前列素乳状液具有优于PBS的改善的功效。
IVCM(体内共聚焦显微术)数据证实，角膜的确愈合非常好，而没有形成疤痕组织(图3图片上可见白色区域)。请注意，对于舒而
Figure BDA00001663348500122
和0.02％BAK溶液在第4天时得到的图片中可见疤痕组织(高反射性)，这是角膜水肿和组织结构破坏的结果，因此清楚地表明了两种测试物品的毒性。相反，在用本发明的拉坦前列素乳状液治疗的眼睛中缺乏这种高反射性证明了前列腺素类似物的有益效果，甚至PBS对照也呈现出轻微水肿(即细胞之间的弥散的白色区)。值得注意的是，拉坦前列素的可能的愈合效果被BAK(0.02％)的存在所掩蔽和阻止，因为舒而
Figure BDA00001663348500123
中存在的前列腺素类似物不能够保护角膜上皮和基质不受防腐剂的有害作用。
所治疗角膜的苏木精-曙红染色证实了本发明的拉坦前列素乳状液的积极作用。在用所述的本发明拉坦前列素乳状液治疗的大鼠角膜中没有观察到上皮变薄，或者具有大量炎症性渗透物的较多间质渗透(见图4)。在0.02％BAK治疗动物和舒而治疗动物中，水肿和炎症性渗透特别明显。本发明的拉坦前列素乳状液明显与角膜愈合过程的改善和角膜完整性的保持有关。
从功能角度上，与PBS治疗的(对照)、舒而治疗的和0.02％BAK治疗的眼睛相比，本发明的拉坦前列素乳状液还具有有益的作用。结膜杯状细胞得到维持(图5)，因为每一视野内的活细胞数提高了。杯状细胞是在眼睛表面保护中具有重要作用的黏蛋白分泌性细胞。因此，重要的是，这些细胞的MUC5AC分泌能力得到维持。这通过对治疗眼睛的MUC5AC免疫组织学染色证实(图6)。再次，本发明的拉坦前列素乳状液，与其它测试物品治疗的眼睛相比，呈现出更佳的MUC5AC染色。本发明的拉坦前列素乳状液还能够改善天然愈合过程并控制和缓解不受控纤维化的消极信号。
实施例2：体外实验
方案的简单描述：人角膜上皮(HCE)细胞(每孔100000个细胞)平板接种于6孔板中并培养直到汇合。在汇合时，用黄色移液管尖刮擦细胞单层，去除培养基并用1/10稀释的不同测试物品(PBS(磷酸盐缓冲溶液)，舒而
Figure BDA00001663348500131
(0.005％的拉坦前列素水溶液)，0.02％BAK(苯扎氯铵水溶液)，和本发明的拉坦前列素乳状液(含0.005％拉坦前列素))孵育30分钟。在治疗之后，去除测试物品稀释液并换成新鲜的培养基。在治疗后2小时和24小时时评价刮伤的闭合。对行刮术后培养24小时的细胞还开展增殖标志物(Ki67)的免疫组织学。
结果：行刮术后2小时和24小时时，拍摄细胞单层的照片以评价不同治疗对刮伤后闭合的有效性。明显地，本发明的拉坦前列素乳状液表现出对细胞存活和迁移具有积极的效果(图7和8)。使用本发明的拉坦前列素乳状液时，存在较少的死亡细胞并且仅在刮术后24小时完成了裂口的闭合，而舒而
Figure BDA00001663348500132
0.02％BAK溶液甚至PBS表现出不闭合或者仅较少闭合。
对于测试中不同条件的这些数据的汇总表明，本发明的拉坦前列素乳状液能够增加创伤闭合速度，而舒而
Figure BDA00001663348500133
和0.02％BAK溶液均改变体外创伤愈合过程。使用后面的两种测试物品没有观察到闭合(见图9)，如通过刮术后24小时的创伤闭合％仍保持很低所证明，对于舒而和0.02％BAK溶液分别为6％和8％。相反，拉坦前列素乳状液具有85％的创伤闭合％。这通过增殖标志物Ki67的免疫组织学数据(见图10)证实。在用本发明的拉坦前列素乳状液处理的平板中，在刮伤创伤边缘附近出现更多的Ki67阳性细胞(即分裂细胞)。
这表明了本发明的组合物对角膜细胞的愈合特性。
实施例3：前列腺素F2α的组合物
组合物1
Figure BDA00001663348500141
组合物1组合了3种作用机制：前列腺素F2α类似物、湿润剂聚山梨酸酯80、两种渗透保护剂加上低渗效果以保护角膜细胞。
组合物2
组合物2组合了3种作用机制：前列腺素F2α类似物、维生素A和润滑剂加上低渗效果以保护角膜细胞。
组合物3
Figure BDA00001663348500151
组合物3也组合了数种作用机制：前列腺素F2α类似物、防止水蒸发的油、润滑剂甘油。

Claims (15)

1.一种用于治疗眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害的组合物，其中所述组合物包含治疗量的前列腺素F2α或类似物，所述组合物为适宜在眼睛表面局部应用的形式。
2.根据权利要求1的组合物，所述组合物无有害防腐剂。
3.根据权利要求1或者权利要求2的组合物，其中所述组合物是水溶液、粘稠或半粘稠凝胶、悬浮液、固体插入物或者阴离子或阳离子乳状液。
4.根据权利要求1至3任一项的组合物，其中所述组合物是滴眼剂、人工泪液、凝胶剂或软膏剂形式。
5.根据权利要求1或权利要求4任一项的组合物，其是无菌的。
6.根据权利要求1至5任一项的组合物，其是等渗的或者低渗的。
7.根据权利要求1至6任一项的组合物，还包含渗透保护剂或者其它愈合剂。
8.根据权利要求1至7任一项的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物选自由拉坦前列素(latanoprost)、拉坦前列素游离酸、15-酮-拉坦前列素、拉坦前列素氮氧化物、乌诺前列酮(unoprostone)、比马前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)组成的群组。
9.根据权利要求1至8任一项的组合物，其中所述治疗量是以重量计占组合物总重量的0.0001％至0.005％，优选从0.0001％至小于0.005％，更优选从0.0001％至0.002％范围的前列腺素类似物浓度。
10.根据权利要求1至9任一项的组合物，其是未经防腐的、无防腐剂的、自身防腐的或者用温和防腐剂防腐。
11.根据权利要求1至10任一项的组合物，还包含抗青光眼剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂或者抗真菌剂和其它促分泌化合物。
12.根据权利要求1至11任一项的组合物，包含缓冲液、增稠剂、增湿剂和抗氧化剂。
13.根据权利要求1至12任一项的组合物，用于治疗需要治疗的患者中的眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害，包含每天至少一次施用所述组合物，每天最多4滴，并且所述组合物中前列腺素F2α类似物的治疗量范围以重量计占组合物总重量的0.0001％至0.005％。
14.根据权利要求1至12任一项或者根据权利要求13的组合物，用于治疗需要治疗的患者中的眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害，其中所述患者患有青光眼并且前列腺素F2α类似物的治疗量为以重量计占组合物总重量的0.004％至0.005％。
15.根据权利要求1至12任一项或者根据权利要求13或14的组合物，用于治疗需要治疗的患者中的眼睛表面疾病，包括角膜和结膜损害，其中所述患者未患有青光眼并且前列腺素F2α类似物的治疗量为以重量计占组合物总重量的0.0001％至0.004％，并且所述组合物在3至5天时间内施用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104622798A (zh) * 2014-12-05 2015-05-20 广东东阳光药业有限公司 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法
CN105209015A (zh) * 2013-05-10 2015-12-30 托普凯恩制药公司 向皮下脂肪局部递送前列腺素的组合物和方法
CN105658221A (zh) * 2013-09-26 2016-06-08 高德美国际公司 用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素F2α及其类似物
CN110711175A (zh) * 2019-11-12 2020-01-21 南京华盖制药有限公司 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1655021B1 (en) * 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
CN102970973A (zh) * 2010-05-07 2013-03-13 太阳医药高级研发有限公司 新型眼用组合物
EP2714007A2 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Ratiopharm GmbH Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue
US20130035338A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-07 Gordon Tang Eyelid treatment
EP2567689A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
ITTO20111135A1 (it) * 2011-12-12 2013-06-13 Alfa Intes Ind Terapeutica Sp Lendore S R L Ialuvit preparato per la stabilizzazione del film lacrimale, la cicatrizzazione corneale e il ripristino del contenuto salino della lacrima e osmoprotezione
EP2630952A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-28 Novagali Pharma S.A. Self-preserved oil dispersions comprising boric acid
TW201542196A (zh) * 2013-08-26 2015-11-16 Rohto Pharma 眼科用製劑
GR1008330B (el) * 2013-10-17 2014-10-20 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας
GR1008483B (el) * 2013-12-23 2015-05-12 Rafarm Α.Ε.Β.Ε., Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης
WO2016184998A1 (fr) * 2015-05-21 2016-11-24 Ophtalmis Monaco Association d'acide lipoique et de taurine en tant qu'agent osmoprotecteur
US11458041B2 (en) 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
WO2017072236A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Croma-Pharma Gesellschaft M.B.H. Therapeutic use of a sterile aqueous ophthalmic solution
KR102642427B1 (ko) * 2017-04-06 2024-02-28 서스테인 홀딩스, 엘엘씨 콜라겐 펩티드-계 의약 조성물 및 이의 생산 장비 및 방법 및 사용
WO2018236158A1 (ko) 2017-06-22 2018-12-27 연성정밀화학(주) 녹내장 치료용 점안 조성물
BR112021021242A2 (pt) 2019-04-22 2021-12-21 Sustain Holdings Llc Composições de medicamento à base de peptídeo de colágeno e dispositivos e métodos de produção e uso dos mesmos
US11400100B2 (en) 2019-12-11 2022-08-02 Somerset Therapeutics, Llc. Effective benzalkonium chloride-free bimatoprost ophthalmic compositions
KR20220151622A (ko) 2020-02-06 2022-11-15 오큘라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 안질환 치료를 위한 조성물 및 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137383A (zh) * 2005-03-16 2008-03-05 阿勒根公司 增强型比马前列素眼用溶液
CN101282714A (zh) * 2005-10-10 2008-10-08 诺瓦加利制药公司 包含前列腺素的眼用乳剂
CN101516332A (zh) * 2006-09-21 2009-08-26 爱尔康研究有限公司 自身防腐的水性药物组合物

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
JPH0818989B2 (ja) 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1997-04-23 裕 水島 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
IL101241A (en) 1992-03-16 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier
SG49746A1 (en) 1992-08-28 1998-06-15 Pharmos Corp Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
EP0631770B1 (en) 1993-06-25 1998-07-22 Alcon Cusi, S.A. New use of polymeric membranes in the dispensing of pharmaceutical solutions that contain quaternary ammonium compounds as preservatives and corresponding dose dispensor
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US6011062A (en) 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5767153A (en) 1995-06-07 1998-06-16 Insite Vision Incorporated Sustained release emulsions
JP3059092B2 (ja) * 1995-11-15 2000-07-04 田辺製薬株式会社 ドライアイおよびドライアイを原因とする疾患の予防・治療剤
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
AU2183900A (en) 1998-12-24 2000-07-31 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
US20020136771A1 (en) 1998-12-31 2002-09-26 Amitee Cosmetics, Inc. Stabilized ascorbic acid composition
TWI225398B (en) * 1999-07-14 2004-12-21 R Tech Ueno Ltd Composition for treatment of external secretion disorders
FR2823441B1 (fr) 2001-04-12 2004-09-10 Thea Lab Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation
US20040198829A1 (en) 2001-04-23 2004-10-07 Sponsel William Eric Prostanoids augment ocular drug penetration
JP2005513097A (ja) 2001-11-01 2005-05-12 イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム ドライアイ治療方法および組成物
KR100446960B1 (ko) 2001-12-04 2004-09-01 김종국 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물
EP1535617A1 (en) * 2002-07-02 2005-06-01 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy or preventive for keratoconjunctival epithelial cell injury
US20050124699A1 (en) 2002-07-02 2005-06-09 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells
CA2496540C (en) 2002-08-23 2011-01-25 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient
AU2003261981A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transparent eye drops containing latanoprost
US20040115234A1 (en) 2002-09-24 2004-06-17 Gewirtz Joan T. Cosmetic composition
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
DE602004023106D1 (de) 2003-11-07 2009-10-22 Senju Pharma Co Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin
KR101333923B1 (ko) 2004-11-09 2013-11-27 노바갈리 파르마 에스 에이 안정된 양성 제타 전위를 가지는 안과용 수중유 유제
EP1655021B1 (en) 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
TWI376239B (en) 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN101400354B (zh) 2006-03-13 2014-10-22 株式会社·R-技术上野 水性组合物
WO2008035246A2 (en) 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
TWI394564B (zh) 2006-09-21 2013-05-01 Alcon Res Ltd 自行保存型水性藥學組成物
CA2672973C (en) 2006-12-21 2016-03-08 Novagali Pharma Sa Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions
US20080234376A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Taiwan Liposome Company (A Taiwan Corporation) Emulsion composition comprising prostaglandin e1
EP1985298A1 (en) 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins
JP2011521957A (ja) * 2008-05-28 2011-07-28 アルコン リサーチ， リミテッド 自己防腐エマルジョン
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2228057A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137383A (zh) * 2005-03-16 2008-03-05 阿勒根公司 增强型比马前列素眼用溶液
CN101282714A (zh) * 2005-10-10 2008-10-08 诺瓦加利制药公司 包含前列腺素的眼用乳剂
CN101516332A (zh) * 2006-09-21 2009-08-26 爱尔康研究有限公司 自身防腐的水性药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD MCCAREY，等: "In Vivo Corneal Epithelial Permeability following Treatment with Prostaglandin Analoges with or without Benzalkonium Chloride", 《JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209015A (zh) * 2013-05-10 2015-12-30 托普凯恩制药公司 向皮下脂肪局部递送前列腺素的组合物和方法
CN105209015B (zh) * 2013-05-10 2018-11-20 托普凯恩制药公司 向皮下脂肪局部递送前列腺素的组合物和方法
CN105658221A (zh) * 2013-09-26 2016-06-08 高德美国际公司 用于治疗萎缩性皮肤瘢痕形成的前列腺素F2α及其类似物
CN104622798A (zh) * 2014-12-05 2015-05-20 广东东阳光药业有限公司 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法
CN104622798B (zh) * 2014-12-05 2017-12-22 广东东阳光药业有限公司 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法
CN110711175A (zh) * 2019-11-12 2020-01-21 南京华盖制药有限公司 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法

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