KR102642427B1 - 콜라겐 펩티드-계 의약 조성물 및 이의 생산 장비 및 방법 및 사용 - Google Patents

콜라겐 펩티드-계 의약 조성물 및 이의 생산 장비 및 방법 및 사용 Download PDF

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숀 에이. 델로리
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서스테인 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 의약 화학, 생물 공학 및 약학의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 인간 및 수의학적 동물에서 특정 질병 및 신체적 장애를 치료, 예방, 개선, 치유 및 진단하는 방법에서 사용하기 위한, 선택적으로는 하나 이상의 치료 화합물 또는 하나 이상의 이미지화 화합물에 부착된 하나 이상의 콜라겐 모방체 펩티드를 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 이러한 조성물 중 하나 이상을 포함하는 의료 장비를 제공한다. 본 발명은 또한 인간 및 수의학적 동물에서, 눈의 질병 또는 장애, 피부 질병 또는 장애, 특정 암, 특히 관내강암, 위장관 질병 또는 장애, 비뇨생식관 질병 또는 장애, 섬유증 질병/장애 및 류마티스 질병/장애를 포함하는 특정 질병 및 신체적 장애의 치료 및 진단에 있어서의 이러한 조성물 및 장비의 사용 방법도 제공한다.

Description

콜라겐 펩티드-계 의약 조성물 및 이의 생산 장비 및 방법 및 사용{COLLAGEN PEPTIDE-BASED MEDICAMENT COMPOSITIONS AND DEVICES AND METHODS OF PRODUCTION AND USE THEREOF}
연방-지원 연구 및 개발에 대한 진술
적용되지 않음.
공동 연구 협의에 대한 당사자의 성명
적용되지 않음.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 언급
적용되지 않음.
발명자 또는 공동 발명자에 의한 이전 발명에 대한 진술
본원에 기재된 물질들의 일부는 미국 가특허출원 제62/482,592호(2017년 4월 6일자 제출), 및 제62/581,927호(2017년 11월 6일자 제출)에 기재되고 청구되는데, 이들 출원 모두는 발명의 명칭이 "Collagen-Based Medicament Compositions and Devices and Methods of Production and Use Thereof"이며, 발명자는 Eric Schlumpf, Robert Baratta 및 Shawn A. DeLorey이었다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열목록을 포함하며, 그 전체가 참조로 포함된다. 2018년 5월 10일에 작성된 ASCII 사본의 이름은 0123-0001WO1_SL.txt이며 크기는 322,051 바이트다.
본 발명의 분야
본 발명은 의약 화학, 생물공학, 약학 및 의료 장비의 분야, 뿐만 아니라 인간 및 수의학적 동물에서의 질병, 장애 및 신체적 질환의 치료, 예방 및 개선을 위한 의약 화합물 및 의료 장비의 사용에 관한 것이다.
콜라겐은 척추 동물에서 가장 풍부한 단백질이며, 피부 및 다른 상피 조직(대부분의 내강 장기의 내벽, 예컨대 위장관의 것들 포함), 힘줄, 뼈, 혈관, 연골, 인대 및 치아를 포함하는 거의 모든 조직에서 나타나는, 척추 동물 조직을 위한 기초적인 구조 단백질이다. 인간에서, 콜라겐은 총 단백질의 약 1/3 및 피부의 건조 중량의 약 3/4을 구성한다[Shoulders, M.D., 및 Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958(2009); Gelse, K. 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546(2003)을 참고하라].
콜라겐은 3중 나선으로 구성된 섬유 단백질인데, 일반적으로 2개의 동일한 사슬과 이들의 화학적 조성에서 약간 다른 세 번째 사슬로 이루어진다. 포유동물은 적어도 46개의 구별되는 콜라겐 폴리펩티드 사슬을 생성하며, 이는 조합되어 콜라겐의 변형체 또는 "타입(types)"을 형성한다. 지금까지, 28개 타입의 콜라겐이 기재되어 왔다. 콜라겐 타입은 일반적으로 이들의 구조 형태에 따라 이하와 같이 그룹을 이룬다: 포유동물에서 발견되는 모든 콜라겐 단백질의 약 90%를 나타내는 원섬유성(타입 I, Ⅱ, Ⅲ, Ⅴ 및 XI), 및 비-원섬유성(기저막 또는 타입 Ⅳ, 및 나선 구조가 단락된 다른 비-원섬유성 콜라겐 타입) 상기를 참고하라). 콜라겐의 5개의 가장 흔한 타입 및 이들의 조직 분포는 이하와 같다:
타입 I: 피부, 힘줄, 장기, 뼈, 혈관 결합 조직;
타입 Ⅱ: 연골;
타입 Ⅲ: 종종 타입 I 콜라겐과 관련된, 망상 결합 조직;
타입 Ⅳ: 상피 조직 및 특정 고형 종양의 기저막; 및
타입 Ⅴ: 털, 태반, 외부 세포막.
이들 변형체의 각각에서, 콜라겐의 폴리펩티드 사슬은 아미노산 프롤린(Pro), 4(R)-히드록시프롤린(Hyp) 및 글리신(Gly)의 대략 300개의 반복체(통상 서열 X-Y-Gly로 나타냄)로 구성되며, 여기에서 X는 종종 Pro 잔기이고, Y는 종종 (Hyp) 잔기이고; 척추동물에서, 콜라겐의 통상적인 반복 모티프는 ProProGly이다[Hulmes, D.J.S., "Collagen Diversity, Synthesis and Assembly," in: Collagen: Structure and Mechanics, P. Fratzl, Ed., New York: Springer, pp. 15-47(2008)를 참고하라]. 추후, 생체내에서, Pro 잔기의 히드록실화는 콜라겐 생합성 이후 그러나 사슬이 삼중 나선의 형성을 개시하기 전에 효소적으로 수행된다. 따라서, ProProGly 모티프 내의 적어도 하나의 Pro 잔기의 히드록실화(통상 ProHypGly를 형성함)는, 콜라겐 삼중 나선의 적절한 폴딩 및 안정성 모두에 대해 중요한 것으로 보이며, 이들 둘은 생체내에서 콜라겐의 통상의 구조 및 기능에 대한 핵심 요소이다[Shoulders, M.D., 및 Raines, R.T., n. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009)를 참고하라]. 예를 들어, (ProHypGly)10 (서열번호 396) 사슬의 삼중 나선의 녹는점은 58℃인 반면, (ProProGly)10 (서열번호 397) 사슬의 삼중 나선의 녹는점은 단지 24℃이고[Sakakibara 등, Biochim. Biophys. Acta, 303:198-202(1973)], (ProHypGly)10 (서열번호 396) 사슬이 삼중 나선으로 폴딩되는 속도는 (ProProGly)10 (서열번호 397) 사슬에 대한 해당 속도보다 상당히 크다[Chopra 및 Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79:7180-7184 (1982)].
타입 I 콜라겐은 가장 풍부하고 잘-연구된 콜라겐이다. 인간 및 대부분의 다른 동물에서, 이는 뼈의 유기 질량의 90% 초과를 형성하며, 힘줄, 피부, 인대, 각막, 및 많은 간질성 결합 조직의 주요 콜라겐인데, 다만 예컨대 히알린 연골, 뇌 및 유리체에서는 매우 적은 예외가 있다. 콜라겐 타입 I 삼중 나선은 통상 2개의 동일한 α1 사슬 및 하나의 α2 사슬에 의한 이종이량체로서 형성된다. 삼중 나선 섬유는 생체내에서, 다른 타입의 콜라겐을 함유하는 복합 원섬유에 주로 혼입되며, 이는 상기 주지한 바와 같이 조직 타입 및 위치에 따라 가변된다[Fleischmajer, E.D. 등, J. Struct. Biol. 105: 162- 169(1990); Niyibizi, C. 및 Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247-250(1989)]. 대부분의 장기, 그리고 특히 힘줄 및 근막에서, 타입 I 콜라겐은 인장 강성을 제공하는데, 이는 뼈에서 내력, 인장 강도 및 비틀림 강성에 관련된 생물기계적 특성을 정의한다.
결합 조직(예컨대 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 피부, 혈관 및 치아)에서, 개별 콜라겐 분자들은 탄탄한 삼중 나선으로 함께 감겨있다. 이들 나선은 개별적인 삼중 나선 섬유의 가교 결합을 통해[Lodish, H. 등, "Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix", in: Molecular Cell Biology, 4판, Section 22.3, New York: W. H. Freeman(2000)] 인장 강도가 큰 원섬유로 조직화된다[Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218:209-219(1991)]. 콜라겐 원섬유의 배열 및 가교 결합을 변화시킴으로써, 척추 동물이 1차원(힘줄), 2차원(피부) 또는 3차원(연골)에서 응력을 지지할 수 있게 한다.
콜라겐은 신체 내에서 상당한 정도로 조직 및 장기의 구조적 무결성을 유지하기 위한 역할을 한다. 모든 유조직 장기에서, 콜라겐은 간질성 기질 뿐만 아니라 기저막의 주요 구성요소를 나타내는 한편, 모든 결합 조직, 특히 뼈 및 연골에서, 콜라겐은 구조의 주요한 기능적 골격을 제공한다. 그러나, 생물기계적 측면 이외에, 콜라겐은 또한 다양한 추가적인 기능에도 관여한다. 예를 들어, 특정 세포 표면 및 세포내 수용체는 콜라겐과 상호작용하고, 이들 수용체에 의한 신호전달은 세포 부착, 분화, 성장 및 다른 세포 활동, 뿐만 아니라 생체내 및 시험관내 모두에서의 세포의 생존에 관여한다[Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506-514 (2001); Gelse, K., 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003)]. 콜라겐은 또한 콜라겐이 발견되는 다양한 조직에서 성장 인자 및 사이토카인의 포획, 국소적 저장 및 전달에 관여한다. 이들 수용체 상호작용 및 저장 및 전달 기능을 통해, 콜라겐은 장기 발달, 상처 치유 및 조직 수선에 핵심 역할을 한다[Chattopadhyay, S. and R. Raines, Biopolymers 101: 821-833 (2014); Yamaguchi, Y. 등, Nature 346: 281-284 (1990); Hay, E.D., J. Cell Biol. 91:205s-223s (1981); Bautista, C.M. 등, Metabolism 39: 96-100 (1990); Zhu, Y. 등, J. Cell Biol. 144: 1069-1080 (1998); Schlegel, K.A. 등, Biomaterials 25:5387-5393 (2004); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)]. 이들 기능은 또한 치료 화합물의 전달 [예를 들어, Chattopadhyay, S. 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Schuppan, D. 등, Gastroenterol. 114: 139-152 (1998); Frenkel, S.R. 등, J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831-836 (1997); Albu, M.G. 등, "Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering", in: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croatia: InTech, (https://www.intechopen.com/ books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery -systems-for-tissue-engineering에서 이용가능함) (2011)를 참고하라], 및 조직 수선 또는 재생을 직접 촉진시킴으로서 상처 치유에 사용하기 위한[Wakitani, S. 등, J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74-80 (1989); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)] 후보 전달 비히클로서의 콜라겐을 정량화한다. 콜라겐 (더욱 특히, 붕괴된 콜라겐)은 또한 인간 및 다른 척추 동물에서 종양 발달 및 전이에 관련되었다[이러한 이슈에 대한 검토를 위해서는, Fang, M., 등, Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)를 참고하라].
그러나, 온전한 콜라겐 분자 이외에, 콜라겐의 단편도 또한 잠재적인 치료 용도를 가질 수 있고, 더욱이 원래 콜라겐에 비해 우수한 경향으로 역할을 수행할 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 IV, XV 및 XⅧ의 비-콜라겐성 단편은 혈관 및 종양 세포의 성장을 촉진하고, 다양한 다른 세포 활동에 영향을 미치는 것으로 나타났다[Ortega, N. and Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201-4214 (2002); Davis, G.E. 등, Am. J. Pathol. 156: 1489-1498 (2000); O'Reilly, M.S. 등, Cell 88: 277-285 (1997)]. 유사하게, 이하에서 더욱 상세히 기재한 바와 같이, 콜라겐 타입 I의 단편 또는 합성 콜라겐 모방체 펩티드(CMP)는 최근 그들 자체로서의 활성 약학 성분(API) 및 피부 상처-치료제의 전달 모두에서 질병 및 의학적 장애의 치료에서 이들의 이용에 대해 연구되었다[미국 특허 제5,973,112호, 제7,122,521호, 제7,858,741호, 및 미국 특허 출원 공개 US 2007/0275897 A1를 참고하라, 이들의 기재 사항은 모두 본원에 참고로서 전체가 포함된다; 또한 예를 들어, Chattopadhyay, S. 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Kumar, V.A. 등, Biomacromolecule 15:1484-1490 (2014)를 참고하라].
콜라겐 비정상은 눈의 질병 및 장애, 예컨대 백내장 및 녹내장[Coudrillier, B., 등, PLoS ONE 10: e0131396 (2015); Huang, W. 등, Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237-240 (2013); Dua, H.S., 등, Br. J. Ophthalmol. 98: 691-697 (2014)], 관절염, 류마티즘, 취약골, 죽상경화증 및 간경변을 포함하는 넓은 범위의 인간 질병과 관련된다. 콜라겐의 붕괴는 또한 특정 인간 및 수의학적 질병, 예컨대 특정 암[특히, 장기 내강(luminal organs)의 암종, 및 특정 육종]과도 관련된다; 예를 들어, [Lauer, J.L., and Fields, G.B., "Collagen in Cancer", in The Tumor Microenvironment, New York: Springer, pp. 477-507 (2010)]를 참고하라. 콜라겐은 또한 상처 치유에도 매우 중요하며, 치유가 발생한 상피 상처(피부 및 눈의 각막 포함)의 영역에서 상향 조절된다고 알려져 있다[예를 들어, 미국 특허 제5,973,112호 및 제7,122,521호를 참고하라, 이들은 전체로서 참고로 본원에 포함된다; 또한 Chattopadhyay, S., 등, J. 조직 Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., 등, Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012); Kumar, V.A., 등, Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)를 참고하라]. 더욱이, 콜라겐, 콜라겐 단편 또는 천연 콜라겐의 특정 모방체 펩티드는 인간 및 동물의 특정 상처 및 질병, 특히 피부 상처를 치료하는데 유망한 것으로 보인다고 보고되었다[예를 들어, 미국 특허 제5,973,112호, 제7,122,521호, 제7,858,741호, 및 미국 특허 공개 US 2007/0275897 A1를 참고하라, 이들 모두는 전체로서 본원에 참고로 포함된다; 또한 Kumar, V.A. 등, Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014)를 참고하라]. 이들 콜라겐 단편 또는 콜라겐 모방체 펩티드는 붕괴된 콜라겐에 끼어들어 원래의 콜라겐 I 삼중 나선을 재형성함으로서, 피부 상처와 관련된 콜라겐 붕괴의 영역을 특이적으로 표적화할 수 있다고 생각된다[예를 들어, Chattopadhyay, S., 등, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., 등, Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012)를 참고하라]. 결과로서, 콜라겐을 특정 약물의 전달용 비히클로서 사용하려는 시도가 있었고, 그 성공 정도는 다양하였다 [예를 들어, B. An, 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 97:69-84 (2016); V. Chak, 등, Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4:811 (2013)를 참고하라]. 콜라겐 모방체 펩티드는 또한 컨쥬게이션된 치료 화합물, 물질 P로 알려진 뉴로펩티드를 피부 상처의 부위로 전달하기 위한 국소 적용에서 사용되어 왔으며; 이러한 CMP-물질 P 컨쥬게이트는 마우스 피부 모델에서 상처 치유를 가속화하는 것으로 나타났다[Chattopadhyay, S., 등, J. 조직 Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012)].
질병/장애에 대한 치료는 비용이 많이 들고, 특이적으로 전달하기가 어려우며, 의도된 작용 부위에서 먼 부위에 대한 유해 효과를 가질 수도 있다. 예를 들어, 항생제, 소분자 치료제(예를 들어, 항암 화합물) 및 생물학제(예를 들어, 단일클론 항체 치료제)를 포함하는 많은 의약 조성물은 비경구적으로 비-표적화 경향으로 투여되며, 이들이 치료적인 이점을 제공하기 전에 확산되거나 그렇지 않으면 고통 부위에 대한 이들의 경로를 찾아야 한다. 치료법에 대한 이러한 "샷건(shotgun) 접근"은 더 높은 투여량을 필수적으로 요구하며, 인간 또는 수의학적 동물의 고통 부위 또는 그 부근에 조절되거나 또는 프로그램화된 방출을 허용하는 더욱 표적화된 경향으로 치료 화합물 및 조성물을 전달하게 될 치료적인 접근보다 더 장기간의 치료 및 더 감소된 환자 순응성을 발생시킨다.
따라서, 인간 및 수의학적 동물에서 특정 질병 및 장애를 위한 종래의 치료에서 이러한 단점들 중 많은 것들을 극복할 약물 전달 시스템 - 즉, 조성물 및 사용 방법에 대한 필요가 당업계에 있다. 이러한 진보된 약물 전달 시스템은 더욱 저용량의 의약의 사용 및 의도된 작용 부위로의 의약의 더욱 표적화된 전달, 뿐만 아니라 환자 비-수용성으로부터 발생하는 치료적 문제 또는 지연의 감소를 가능하게 할 것이다. 또한, 이러한 질병 및 장애를 겪고 있는 인간 및 동물에서 더욱 신속한 치유 및 회복을 용이하게 할, 이러한 조성물로 코팅된 의료 장비의 필요성도 있다. 최종적으로, 비용을 감소시키면서도 치료 효능을 최대화하려는 의료 및 환자 커뮤니티의 필요성을 만족시킬, 이러한 조성물 및 의료 장비의 제조 방법에 대한 필요성이 당업계에 있다.
본 발명자들은 콜라겐 붕괴가 인간 및 다른 동물에서 다양한 질병 및 장애와 연관되므로, 다양한 치료 화합물 및/또는 진단 화합물의 콜라겐 또는 콜라겐 모방체 펩티드에 대한 컨쥬게이션에 의해, 약물 전달에서의 상기-언급된 제한들 중 많은 것들을 극복하는 우수하고, 신속하고 재생가능한 방법이 제공될 것이라고 추론하였다. 따라서, 본 발명은 이러한 약물 전달 시스템, 의료 장비 및 이의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 본원에서 상기 표현한 바와 같이 당업계의 필요성을 만족시킨다.
일 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 콜라겐 모방체 펩티드 (CMP)를 포함하는 조성물을 제공하는데, 이는 특정 구현예에서 하나 이상의 치료 화합물 및/또는 하나 이상의 진단 화합물에 컨쥬게이션됨으로서, CMP 컨쥬게이트 및 조성물을 형성한다. 이러한 CMP 및 CMP 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 CMP 컨쥬게이트를 포함하는 조성물은, 인간 및 수의학적 동물에서 다양한 질병, 및 장애 및 신체적 질환을 치료, 예방, 개선 및 진단하는데 유용하다. 이러한 측면의 특정 구현예에서, 본 발명은 이러한 CMP 및/또는 CMP 컨쥬게이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 배합제를 포함하는 조성물, 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 진단제를 제공하여, 인간 및 수의학적 동물에서 특정 질병 및 장애를 치료, 예방, 개선 또는 진단하는데 유용한 치료 및 진단 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이러한 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에게 본 발명의 컨쥬게이트 및/또는 조성물을 투여함으로서, 인간 및 수의학적 동물에서 특정 질병 및 장애를 치료, 예방, 개선 또는 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 적합하게 처리, 예방, 치료, 개선 또는 진단된 질병 및 장애는, 눈 질병 또는 장애, 피부 질병 또는 장애, 암, 위장관 질병 또는 장애, 비뇨생식관 질병 또는 장애, 섬유증 질병 또는 장애, 심혈관 질병 또는 장애, 뼈 질병 또는 장애, 및 류마티스 질병 또는 장애를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물 중 하나 이상으로 코팅되거나 또는 이를 포함하는 의료 장비를 제공한다. 관련된 측면에서, 본 발명은 인간 또는 수의학적 동물에서 질병 또는 장애를 치료, 치유, 예방 또는 개선시키는 방법을 제공하는데, 이는 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선되는 조건 하에 본 발명의 이러한 측면의 의료 장비들 중 하나 이상을 인간 또는 수의학적 동물에 이식하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물, 컨쥬게이트 및 의료 장비의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 장점 및 특징은 본원에 제시된 설명, 도면, 실시예 및 청구항의 관점에서 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
도 1은 본 발명의 특정 조성물에 의한 치료시, 상처-후 시간 0 및 16 시간에서의 마우스 눈의 각막에 생긴 상처의 치유를 나타내는 일련의 현미경 사진이다. 상처는 마우스의 각막에 도입되었으며, 마우스는 상처 발생 직후 비히클(PBS), 100 ng/mL의 상피 성장 인자(EGF), 또는 본 발명의 25nM(약 3mg/kg)의 (Pro-Pro-Gly)7 CMP(서열 번호 1)("Cmpd 3"), 또는 본 발명의 (Hyp-Pro-Gly)7-물질 P CMP-TC(서열 번호 390)("Cmpd 10")로 처리되었다. 남아있는 각막 찰과성 및 기저 각막 기질에 대한 손상의 정도는, 이후 플루오레세인 염색 및 상처-후 시간 0 및 16 시간에서의 눈의 형광 현미경 사진에 의해 나타났다.
본 발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않은 경우, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 균등한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 본원에서 이하에 기재된다.
제1 측면에 의하면, 본 발명은 이러한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방의 필요성이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약에 사용하기 적합한 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 (a) 적어도 하나의 치료 화합물(TC)에 부착되어 CMP-TC 컨쥬게이트를 형성하는 적어도 하나의 콜라겐 모방체 펩티드(CMP), 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 서열 (Xaa-Yaa-Gly)n(서열번호 398)을 갖는 특이적인 트리펩티드의 다량체 반복체인 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나 또는 이들로 이루어지며, 여기에서 Xaa는 독립적으로 프롤린, 4S-히드록시프롤린, 플루오로프롤린, 클로로프롤린, 리신, 시스테인 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 Yaa는 독립적으로 프롤린, 4R-히드록시프롤린, 플루오로프롤린, 클로로프롤린, 리신, 시스테인 및 메티오닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서 Gly는 글리신 잔기이고; 상기 n은 1 내지 20, 예컨대 3 내지 15, 5 내지 15, 또는 5 내지 10의 범위의 정수이고, 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 프롤린-프롤린-글리신의 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체 [(Pro-Pro-Gly)7], 즉, Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로서 이루어진다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나, 또는 이로서 이루어지는데, 이는 서열 번호 1에서 히드록시프롤린 (Hyp), 바람직하게는 4S-히드록시프롤린 잔기가 프롤린1 대신에 치환되어, 4S-히드록시프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Hyp-Pro-Gly)7]의 서열, 즉, Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 2)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지는데, 이는 서열 번호 1에서 Hyp, 바람직하게는 4S-히드록시프롤린 잔기가 프롤린2 대신에 치환되어 4S-히드록시프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복체((Pro-Hyp-Gly)7)의 서열, 즉, Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 3)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지며, 이는 서열 번호 1에서 플루오로프롤린 (Flp)이 프롤린1으로 치환되어, 플루오로프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복체[(Flp-Pro-Gly)7]의 서열, 즉, Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly (서열 번호 4)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지며, 이는 서열 번호 1에서 Flp가 프롤린2 대신에 치환되어, 프롤린-플루오로프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Pro-Flp-Gly)7]의 서열, 즉, Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 5)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 필수적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지며, 이는 서열 번호 1에서 플루오로프롤린 (Flp)이 프롤린1 대신에 치환되고, 서열 번호 1에서 Hyp가 프롤린2 대신에 치환되어, 플루오로프롤린-히드록시프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Flp-Hyp-Gly)7]의 서열, 즉, Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 6)의 아미노산 서열을 생성한다.
Flp를 함유하는 CMP에서, Flp 모이에티는 4-시스 또는 4-트랜스 배열일 수 있고, 바람직하게는 4-시스 배열이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 이루어지거나 또는 가질 수 있는데, 이는 서열 번호 1에서 클로로프롤린 (Clp)이 프롤린1 대신에 치환되어, 클로로프롤린-프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Clp-Pro-Gly)7]의 서열, 즉, Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly (서열 번호 7)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 이루어지거나 또는 가질 수 있는데, 이는 서열 번호 1에서 클로로프롤린 (Clp)이 프롤린2 대신에 치환되어, 프롤린-클로로프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Pro-Clp-Gly)7]의 서열, 즉, Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 8)의 아미노산 서열을 생성한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 3개의 아미노산 서열의 7개 반복체를 포함하는 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 본질적으로 이루어지거나 또는 이로서 구성되며, 이는 서열 번호 1에서 Clp이 프롤린1 대신에 치환되고, 서열 번호 1에서 Hyp가 프롤린2 대신에 치환되어, 클로로프롤린-히드록시프롤린-글리신의 7개 반복체 [(Clp-Hyp-Gly)7]의 서열, 즉, Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 9)의 아미노산 서열을 생성한다.
Clp를 함유하는 CMP에서, Clp 모이에티는 4-시스 또는 4-트랜스 배열일 수 있고, 바람직하게는 4-시스 배열이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 서열 번호 1-9 중 어느 하나의 21-량체이거나 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 이루어지거나 이를 가질 수 있는데, 이는 적어도 하나의 시스테인 (Cys) 잔기가 서열 번호 1에서 적어도 하나의 프롤린 잔기 대신에 치환되고, 서열 번호 2-3 및 6에서는 적어도 하나의 히드록시프롤린 잔기 대신에 치환되며, 서열 번호 4-6에서는 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기 대신에 치환되고, 서열 번호 7-9에서는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기 대신에 치환되어, 예를 들어, 이하의 서열들을 생성한다:
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 10);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 11);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 12);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 13);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 14);
Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 15);
Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 16);
Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 17);
Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 18);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 19);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 20);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 21);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 22);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 23);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 24);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Cys-Pro-Gly (서열 번호 25);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly (서열 번호 26);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 27);
Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 28);
Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 29);
Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 30);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 31);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 32);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 33);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 34);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 35);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 36);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 37);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 38);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly (서열 번호 39);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly (서열 번호 40);
Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 41);
Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 42);
Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 43);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 44);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 45);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 46);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 47);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 48);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 49);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 50);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 51);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (서열 번호 52);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 53);
Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 54);
Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 55);
Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 56);
Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 57);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 58);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 59);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 60);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 61);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 62);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 63);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 64);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly (서열 번호 65);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 66);
Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 67);
Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 68);
Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 69);
Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 70);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 71);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 72);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 73);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 74);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 75);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 76);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 77);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 78);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly (서열 번호 79);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 80);
Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 81);
Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 82);
Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 83);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 84);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 85);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 86);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 87);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 88);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 89);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 90);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 91);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 92);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (서열 번호 93);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly (서열 번호 94);
Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 95);
Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 96);
Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 97);
Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 98);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 99);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 100);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 101);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 102);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 103);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 104);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 105);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly (서열 번호 106);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 107);
Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 108);
Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 109);
Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 110);
Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 111);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 112);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 113);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 114);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 115);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 116);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 117);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 118);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 119);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly (서열 번호 120);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly (서열 번호 121);
Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 122);
Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 123);
Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 124);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 125);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 126);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 127);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 128);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 129);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 130);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 131);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 132);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 133);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly (서열 번호 134); 및
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly (서열 번호 135).
*본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 서열 번호 1-9 중 어느 하나의 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 이루어지거나, 또는 이를 가질 수 있으며, 여기에서 적어도 하나의 메티오닌 (Met) 잔기가 서열 번호 1에서는 적어도 하나의 프롤린 잔기로 치환되고, 서열 번호 2-3 및 6에서는 적어도 하나의 히드록시프롤린 잔기로 치환되고, 서열 번호 4-6에서는 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기로 치환되고, 서열 번호 7-9에서는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기로 치환되어, 예를 들어, 이하의 서열들을 생성한다:
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 136);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 137);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 138);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 139);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 140);
Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 141);
Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 142);
Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 143);
Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 144);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 145);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 146);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 147);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 148);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 149);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 150);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 151);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly (서열 번호 152);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 153);
Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 154);
Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 155);
Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 156);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 157);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 158);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 159);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 160);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 161);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 162);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 163);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 164);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly (서열 번호 165);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly (서열 번호 166);
Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 167);
Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 168);
Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 169);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 170);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 171);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 172);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 173);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 174);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 175);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 176);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 177);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (서열 번호 178);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 179);
Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 180);
Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 181);
Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 182);
Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 183);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 184);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 185);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 186);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 187);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 188);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 189);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 190);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly (서열 번호 191);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 192);
Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 193);
Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 194);
Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 195);
Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 196);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 197);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 198);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 199);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 200);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 201);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 202);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 203);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 204);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly (서열 번호 205);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 206);
Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 207);
Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 208);
Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 209);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 210);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 211);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 212);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 213);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 214);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 215);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 216);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 217);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 218);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (서열 번호 219);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly (서열 번호 220);
Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 221);
Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 222);
Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 223);
Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 224);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 225);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 226);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 227);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 228);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 229);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 230);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 231);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly (서열 번호 232);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 233);
Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 234);
Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 235);
Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 236);
Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 237);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 238);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 239);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 240);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 241);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 242);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 243);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 244);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 245);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly (서열 번호 246);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly (서열 번호 247);
Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 248);
Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 249);
Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 250);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 251);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 252);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 253);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 254);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 255);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 256);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 257);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 258);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 259);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly (서열 번호 260); 및
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly (서열 번호 261).
*본 발명의 다른 특정 구현예에서, 콜라겐 모방체 펩티드는 서열 번호 1-9 중 어느 하나의 21-량체이거나 또는 이에 해당하는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로서 이루어질 수 있거나 또는 이를 가질 수 있는데, 이는 적어도 하나의 리신 (Lys) 잔기가 서열 번호 1에서 적어도 하나의 프롤린 잔기 대신에 치환되고, 서열 번호 2-3 및 6에서는 적어도 하나의 히드록시프롤린 잔기 대신에 치환되고, 서열 번호 4-6에서는 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기 대신에 치환되고, 서열 번호 7-9에서는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기 대신에 치환되어, 예를 들어, 이하의 서열들을 생성한다:
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 262);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 263);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 264);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 265);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 266);
Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 267);
Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 268);
Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 269);
Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 270);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 271);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 272);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 273);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 274);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 275);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 276);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly (서열 번호 277);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly (서열 번호 278);
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 279);
Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 280);
Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 281);
Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 282);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 283);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 284);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 285);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 286);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 287);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 288);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 289);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly (서열 번호 290);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly (서열 번호 291);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly (서열 번호 292);
Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 293);
Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 294);
Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 295);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 296);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 297);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 298);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 299);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 300);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 301);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 302);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly (서열 번호 303);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (서열 번호 304);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 305);
Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 306);
Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 307);
Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 308);
Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 309);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 310);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 311);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 312);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 313);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 314);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 315);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 316);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly (서열 번호 317);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 318);
Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 319);
Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 320);
Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 321);
Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 322);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 323);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 324);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 325);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 326);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 327);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 328);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 329);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly (서열 번호 330);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly (서열 번호 331);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 332);
Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 333);
Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 334);
Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 335);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 336);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 337);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 338);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 339);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 340);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 341);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 342);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 343);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly (서열 번호 344);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (서열 번호 345);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly (서열 번호 346);
Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 347);
Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 348);
Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 349);
Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 350);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 351);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 352);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 353);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 354);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 355);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 356);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 357);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly (서열 번호 358);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 359);
Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 360);
Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 361);
Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 362);
Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 363);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 364);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 365);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 366);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 367);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 368);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 369);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 370);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly (서열 번호 371);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly (서열 번호 372);
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly (서열 번호 373);
Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 374);
Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 375);
Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 376);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 377);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 378);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 379);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 380);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 381);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 382);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 383);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 384);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly (서열 번호 385);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (서열 번호 386); 및
*Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly (서열 번호 387).
본 발명의 이러한 측면에 의한 바람직한 CMP는 서열 번호 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 및 359-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 포함한다. 특히 서열 번호 1, 6, 9, 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 및 374-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP가 바람직하다. 특히 더, (하나 이상의 약학적 활성 성분 또는 생물학제에 대해 직접 컨쥬게이션되지 않은 CMP에 대해서는) 서열 번호 1, 6 및 9에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP가, 그리고 (하나 이상의 약학적 활성 성분 또는 생물학제에 직접 컨쥬게이션된 CMP에 대해서는) 서열 번호 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 및 374-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP가 바람직하다. 물론, 당업계의 상식 및 본원의 교시에 기초하여, 이러한 CMP는 2개 이상의 시스테인, 메티오닌 및/또는 리신 잔기를 포함할 수 있고, 여기에서 적어도 하나의 프롤린, 적어도 하나의 히드록시프롤린, 적어도 하나의 플루오로프롤린 및/또는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기를 포함하는 상기 CMP 서열들 중 어느 것에서, 적어도 하나의 추가적인 시스테인, 메티오닌 및/또는 리신 잔기, 또는 이들의 임의의 조합이, 적어도 하나의 프롤린 잔기, 적어도 하나의 히드록시프롤린 잔기, 적어도 하나의 플루오로프롤린 잔기 및/또는 적어도 하나의 클로로프롤린 잔기 대신에 치환될 수 있다고 당업계의 숙련자들은 이해할 것이다. 이는 또한 본원의 교시 및 당업계에서 용이하게 이용가능한 정보에 기초하여, 당업계의 숙련자들에게는 아미노산 치환의 다른 조합도 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 자명할 것이다.
본원에 기재된 CMP은 다양한 목적에 적합하다. 예를 들어, 본원의 다른 곳에서 추가로 상세히 기재한 바와 같이, CMP는 특히 콜라겐 붕괴 또는 잠재적인 콜라겐 붕괴의 부위에서, 인간 또는 수의학적 동물의 체내로 직접 적용 또는 도입됨으로서, 다양한 치료적 응용 및 예방적 응용에 사용될 수 있고, 여기에서 본원에 기재된 CMP는 콜라겐 붕괴 부위에 직접적으로 국소화되고, 붕괴된 콜라겐 가닥에 어닐링되어 콜라겐 구조를 안정화시킴으로서, 추가 붕괴에 저항하고, 일부의 경우 콜라겐 붕괴의 부위에서 원래의 콜라겐 삼중 나선을 재형성한다. 이러한 응용은 예를 들어 피부, 힘줄, 인대, 연골, 뼈 및 다른 콜라겐-함유 구조 및 장기에 관련된 상처 또는 장애 (예를 들어, 흉터, 주름 형성 등)에서 부상 또는 잠재적인 부상 또는 붕괴의 부위에서 붕괴된 콜라겐을 수선을 촉진시키고 및 강화시키는데 유용하다. 본원에 기재된 CMP은 또한 신체의 영역에서의 부상 및 장애의 치유를 촉진시키기 위한 특정 의료 장비용 생체적합성 코팅을 제공하는데 유용하며, 여기에서 이러한 장비는 인간 및 수의학적 동물, 특히 이들 이러한 질병, 및 장애 및 구조적 이상 또는 부상이 콜라겐 및/또는 콜라겐-함유 구조의 붕괴와 관련된 것들에서 특정 질병, 및 장애 및 구조적 이상 또는 부상을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 본원에 기재된 CMP은 또한 인간 및 수의학적 동물에서 질병, 및 장애 및 구조적 이상 또는 부상의 부위에 다양한 치료 화합물, 조성물 및 의약을 전달하기에 적합한, 특히 콜라겐 붕괴가 질병, 및 장애 및 구조적 이상 또는 부상의 원인이 되거나, 상기 부위에 관련되거나 또는 이에 국소화되는 질병, 및 장애, 의학적 질환 및 구조적 이상 또는 부상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용하기에 적합한 독특한 전달 비히클을 제공하는데 유용하다. 본원에 기재되고 본 발명의 특정 측면에 사용된 CMP의 다른 적합한 사용은, 본원의 기재 내용 및 당업계에서 용이하게 이용가능한 정보에 기초하여 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 CMP는 치료, 예방 또는 진단적 응용, 예컨대 본원에 기재된 것들 및 관련 분야의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들을 위해 인간 또는 동물로의 도입 또는 이식에 적합한 형태로, 하나 이상의 CMP를 포함하는 필름, 웨이퍼, 막 또는 겔로 형성되기 적합하다. 예를 들어, 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자 또는 겔은, 미국 특허 제6,197,934호; 제6,448,378호; 및 제9,289,396호(이들의 기재 내용은 본원에서 전체가 참고로서 포함된다)에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여, 본원에 기재된 CMP의 용액들 중 하나 이상으로부터 형성될 수 있다. 대안적으로, 필름, 웨이퍼, 막 구, 나노 입자 또는 겔은 다른 물질, 예컨대 아텔로콜라겐(미국 특허 제6,197,934호; 제6,448,378호; 및 제9,289,396호를 참고하라), 폴리(락트산)과 폴리(글리콜산)의 공중합체(PLGA)[Bala, I., 등, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21(5):387-422 (2004)를 참고하라], 및 당업계의 숙련자들에게 알려진 다른 물질[예를 들어, Kumar, V., 등, eds., "Polymer Gels: Perspectives and Applications", ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018)을 참고하라]로부터 형성될 수 있고, 하나 이상의 CMP는 적합하게는 형성 도중에 CMP를 용액 중에 약 1%-99%, 약 2%-95%, 약 3%-90%, 약 4%-90%, 약 5%-90%, 약 10%-90%, 약 15%-90%, 약 20%-90%, 약 25%-90%, 약 25%-85%, 약 25%-75%, 약 25%-50%, 약 35%-50% 등의 농도로 포함함으로서, 이러한 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자, 겔 등으로 혼입될 수 있다. 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자, 겔 등의 형성 동안 용액 중에 적합하게 포함될 수 있는, 적합한 다른 양 또는 농도의 본원에 기재된 CMP는, 본원의 교시 및 당업계에서 용이하게 이용가능한 정보로부터 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다. 이러한 특정 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 치료 화합물 및/또는 본원에 기재된 하나 이상의 CMP-TC 컨쥬게이트는, 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자, 겔 등이 형성되는 용액으로 적합하게 도입될 수 있다. 대안적으로, 관련된 측면에서, 일단 상기에 기재된 바와 같이 형성된 하나 이상의 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자 및 겔 등은, 적합한 양 또는 농도(예컨대 본원에 기재된 것들)의 본원에 기재된 하나 이상의 CMP 또는 CMP-TC 컨쥬게이트를 함유하는 용액, 특히 완충된 수성 용액 중에 필름, 웨이퍼, 막, 구, 나노 입자, 겔 등을 침지시킨 후, 치료, 예방 또는 진단 방법, 예컨대 본원에 기재된 것들에 사용하기 전에 상기 필름, 웨이퍼, 막 등을 건조시킴으로서, 본원에 기재된 하나 이상의 CMP 및/또는 CMP-TC 컨쥬게이트로 처리 또는 코팅될 수 있다.
CMP의 부착/컨쥬게이션
본 발명의 특정 구현예에서, 본원에 기재된 CMP는 적합하게는 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물에 부착 또는 컨쥬게이션되어, CMP 컨쥬게이트 화합물을 제조한다. 본 발명의 이러한 구현예에서, CMP-치료 화합물 또는 CMP-진단 화합물 컨쥬게이트 화합물은 이후 특정 질병, 및 장애 및 구조적 이상으로 고통받고 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 이들을 치료 및/또는 예방 및/또는 진단하는 방법에서, 인간 또는 수의학적 동물의 체내로 도입될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서 본 발명은 또한 하나 이상의 치료 화합물에 부착 또는 컨쥬게이션되어 컨쥬게이션된 CMP를 제조하는 본원에 기재된 CMP의 사용, 이러한 컨쥬게이션된 CMP를 포함하는 조성물 (선택적으로, 하나 이상의 추가적인 치료 또는 약학적 활성 성분을 포함할 수 있음), 이러한 컨쥬게이트를 제조하는 방법, 및 인간 및 수의학적 동물에서 다양한 질병, 장애 및 의학적 질환의 치료, 예방 및 진단에서 이러한 컨쥬게이트 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 의한 CMP과 적어도 하나의 치료 화합물의 컨쥬게이트 (본원에서 "CMP-TC 컨쥬게이트"라고 기재될 수 있음)은, 적어도 하나의 치료 화합물에 부착된 본원에 기재된 적어도 하나의 CMP를 포함하여, CMP-TC 컨쥬게이트를 형성할 것이다. 본 발명의 이러한 측면에서 적합하게 사용된 CMP는 서열 번호 1-387 중 어느 하나에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 포함하는 본원에 기재된 것들 중 어느 것을 포함하며, 특히 상기 CMP는 서열 번호 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 및 359-387 중 어느 하나에 해당하는 아미노산 서열, 특히 더 서열 번호 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 및 374-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 CMP를 갖는다. 다른 적합한 CMP 서열은 본원에 포함된 교시에 기초하여 당업계의 숙련자들에게 즉시 명백할 것이다. 예를 들어, 서열 번호 1-9에서 적어도 하나의, 일부 경우에는 하나 초과의 프롤린, 히드록시프롤린, 플루오로프롤린 또는 클로로프롤린 잔기 대신에 치환된, 적어도 하나의, 일부 경우에는 하나 초과의 시스테인, 메티오닌 또는 리신 잔기를 갖는 CMP가, 특히 본 발명에 의해 제공되고 사용된 CMP-TC 컨쥬게이트를 제조하는데 사용하기 적합할 것이다. 이러한 적합한 CMP의 예는 서열 번호 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 및 374-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 것들을 포함한다.
본원에 기재되고 본 발명에서 제공 및 사용된 CMP 및 CMP-TC의 제조 방법은, 본원의 교시 및 당업계에서 용이하게 이용가능한 정보에 기초하여 당업계의 숙련자들에게 익숙할 것이다. 예를 들어, CMP는 표준 단백질/펩티드 합성 기술, 예컨대 미국 특허 제5,973,112호; 제7,122,521호; 및 제7,858,741호; 뿐만 아니라 미국 특허 공개 US 2007/0275897 A1 (이들의 기재 내용은 본원에서 전체가 참고로서 포함된다)에 기재된 것들을 사용하여 합성될 수 있다. CMP의 합성은 또한 예를 들어 Bachem (Torrance, CA, USA) 및 RS 합성 (Louisville, KY, USA)에 의해 상업적으로 제조된 맞춤-합성된 CMP를 구입함으로서 달성될 수도 있다. 다른 구현예에서, CMP의 합성은 원핵 또는 진핵 발현 시스템으로부터의 CMP의 유전자 조작 및 재조합 발현을 사용하여 달성될 수 있다 [예를 들어, Buechter, D.D., 등, J. Biol. Chem. 278(1):645-650 (2003)을 참고하라].
본원에 기재된 펩티드를 합성할 때, 특정 구현예에서 특히 히드록시프롤린, 플루오로프롤린 또는 클로로프롤린이 있는 경우, 아미노산 치환을 위해 이하의 특정 입체 화학을 사용하는 것이 바람직하다:
(1) 본원에서 상기 제시한 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Xaa 위치에서의 프롤린 대신에 히드록시프롤린이 치환된 경우, 특정 구현예에서 상기 히드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체 화학, 또는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 시스 입체 화학을 갖는다;
(2) 본원에서 상기 제시한 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서의 프롤린 대신에 히드록시프롤린이 치환된 경우, 특정 구현예에서 상기 히드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체 화학, 또는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 시스 입체 화학을 갖는다;
(3) 본원에서 상기 제시한 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서의 프롤린 대신에 플루오로프롤린이 치환된 경우, 특정 구현예에서 히드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체 화학, 또는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 시스 입체 화학을 갖는다; 그리고
(4) 본원에서 상기 제시한 Xaa-Yaa-Gly 삼량체의 Yaa 위치에서의 프롤린 대신에 클로로프롤린이 치환된 경우, 특정 구현예에서 히드록시프롤린은 (2R, 4S) 입체 화학, 또는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 시스 입체 화학을 갖는다.
다른 적합한 입체 화학은 과도한 실험에 의지하지 않고도 경험적으로 결정될 수 있고, 당업게의 통상의 숙련자들에게 즉시 명백할 것이다. 상기에서 주지한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되고 사용된 특정 CMP는 소정의 CMP 다량체에서 하나 이상의 프롤린 대신에, 하나 이상의 추가적인 치환, 예를 들어 하나 이상의 시스테인 잔기 및/또는 하나 이상의 메티오닌 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 치환은 적합하게는 표준 펩티드 합성 방법, 예컨대 본원의 다른 곳에 기재된 것들 및 당업계에 알려진 것들을 사용하는 합성 공정 동안, 이들 잔기를 성장하는 CMP 펩티드 사슬에 첨가함으로서 달성된다.
일단 CMP가 제조되면, 이들은 적합하게는 하나 이상의 치료 화합물을 CMP에 부착시킴으로서, 본 발명의 CMP-TC, 즉, 본 발명의 치료 또는 진단 조성물을 제조하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 CMP-TC은 (a) 서열 번호 1-387 중 어느 하나에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 콜라겐 모방체 펩티드를 제공하는 단계 (특히 CMP는 서열 번호 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348, 및 359-387 중 어느 하나에 해당하는 아미노산 서열을 갖고, 특히 더 CMP는 서열 번호 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 및 374-387에 해당하는 아미노산 서열을 갖는다); (b) CMP에 컨쥬게이션되기에 적합한 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물을 제공하는 단계; 및 (c) 치료 또는 진단 화합물을 CMP에 직접 또는 간접적으로 부착하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 경우에, 특히 치료 화합물이 작은 펩티드 생물학적 화합물인 경우, 치료 화합물은 단순히 CMP의 카르복시 말단 이상으로 펩티드의 합성을 연장시키고, 치료 화합물의 아미노 말단 아미노산을 CMP의 카르복시 말단 아미노산에 펩티드 결합을 통해 부착시킴으로서, 펩티드 결합을 통해 CMP에 직접 부착될 수 있다. 이러한 CMP-TC의 일 예는, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 388)의 아미노산 서열을 갖는 상처 치유 펩티드 (물질 P로 알려짐)가 본원에 기재된 CMP에 부착된, 펩티드 컨쥬게이트이다. 이러한 컨쥬게이트의 예는 예를 들어 이하의 것들을 포함한다:
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 389);
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 390);
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 391);
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 392);
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 393);
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 394); 및
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (서열 번호 395).
본 발명의 다른 방법에서, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 적합하게는 펩티드 결합이 아닌 공유 결합을 통해 CMP에 컨쥬게이션되거나 또는 부착된다. 예를 들어, 치료 화합물은 치료 또는 진단 화합물 (생물학적 분자인 경우) 상의 아미노산 잔기 (예를 들어, 리신 잔기) 상의 히드록실 또는 아미노기를 CMP의 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설프히드릴기에 공유 결합시킴으로서, 본원에 기재된 CMP 상의 시스테인 또는 메티오닌 잔기에 직접 부착될 수 있다. 대안적으로, CMP가 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 함유하지 않는 경우, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 CMP 상의 히드록실기 또는 아미노기와 치료 또는 진단 화합물 (생물학적 분자인 경우) 상의 아미노산 잔기 상의 (예를 들어, 시스테인 또는 메티오닌 잔기에서의) 설프히드릴기 간의 반응에 의해, CMP에 부착되거나 또는 컨쥬게이션될 수 있다. 컨쥬게이션의 또 다른 대안적인 방법에서, 치료 화합물은 예를 들어 NHS 에스테르 컨쥬게이션을 사용하여 리신 상의 아미노기에 치료 화합물을 공유 결합시킴으로서, 본원에 기재된 CMP 상의 리신 잔기에 직접 부착될 수 있다 [예를 들어, Mattson, G., 등, Molec. Biol. Rep. 17:167-183 (1993); Grabarek, Z. and Gergely, J., al. Biochem. 185:131-135 (1990); Staros, J.V. 등, Biochem. 156:220-2 (1986); Timkovich, R., al. Biochem. 79:135-43 (1977)를 참고하라]. CMP과 치료/진단 화합물 사이의 이러한 직접적인 공유적 부착 또는 컨쥬게이션은, 유기 화학 분야의 숙련자들에게 익숙한 표준 반응 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
다른 구현예에서, 특히 치료 또는 진단 화합물이 소분자 유기 또는 무기 치료 또는 진단 화합물과 같은 생물학제가 아니어서 (CMP 상의 시스테인, 메티오닌, 리신 또는 다른 잔기에 적합하게 부착될 수 있는 기를 갖는 펩티드 구조 또는 아미노산 잔기를 갖지 않는) 것들에서는, 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물은 부착 수단의 사용을 통해 콜라겐 모방체 펩티드에 간접적으로 부착된다. 이러한 구현예에서, 부착 수단은 2개의 부착가능한 말단을 갖는데, 이들 중 하나는 CMP의 아미노산 잔기, 적합하게는 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설프히드릴기 또는 리신 잔기 상의 아미노기에 부착하고, 다른 것들은 치료 또는 진단 화합물 상의 히드록실 또는 아미노기에 부착된다. 예를 들어, 이러한 특정 구현예에서, 부착 수단은 제1 말단 및 제2 말단을 갖는 적어도 하나의 중합체 사슬을 포함하는데, 중합체 사슬의 제1 말단은 시스테인 또는 메티오닌 잔기 상의 설프히드릴기 또는 콜라겐 모방체 펩티드 상의 리신 잔기 상의 아미노기에 결합하고, 중합체 사슬의 반대쪽 또는 제2 말단은 치료 화합물 상의 아미노기 또는 히드록실기에 결합한다. 치료 또는 진단 화합물이 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 펩티드 합성을 통한 직접 부착에 적합하지 않는 생물학제인 구현예에서, 부착 수단의 제2 말단은 생물학적 치료 또는 진단 화합물 상의 아미노산 잔기, 예컨대 리신 잔기 상의 아미노기에 부착될 수 있다. 적합한 이러한 부착 수단은 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 이러한 측면에 따른 사용에 적합한 하나의 부착 수단은 일 말단 (특히, CMP-결합 말단)에서 설프히드릴-결합기, 예컨대 말레이미드를 포함하고, 다른 말단 (특히, 치료 또는 진단 화합물-결합 말단)에서는 아미노-결합기, 예컨대 N-히드록시숙신이미드를 포함하는 중합체 사슬인 모이에티를 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 중합체 사슬은 적어도 4개의 에틸렌글리콜 단량체, 예를 들어, 4 내지 50개의 에틸렌글리콜 단량체, 10 내지 40개의 에틸렌글리콜 단량체, 15 내지 30개의 에틸렌글리콜 단량체, 15 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체, 20 내지 25개 에틸렌글리콜 단량체, 및 특히 4, 6, 8, 12, 20, 22, 23, 24, 또는 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 선형 폴리에틸렌글리콜 사슬이다. 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물을 본원에 기재된 방법에 의해 CMP에 부착하기에 적합한 이러한 부착 수단은, 예를 들어, Thermo Fisher Scientific 사 (Waltham, MA)에서 시판 중이다 [예를 들어, SM(PEG)6, SM(PEG)8, SM(PEG)12 및 (PEG)24]. 중합체 사슬의 길이를 조절함으로서, 생체내에서의 치료 또는 진단 화합물의 생체 적합성 및 지속성은 조작될 수 있는데 - 더 긴 중합체 사슬, 예를 들어, 24개 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 중합체의 사용은 일단 CMP-TC가 인간 또는 수의학적 동물의 체내로 도입되면 화합물의 생체 적합률을 증가시키는 반면, 더 짧은 중합체 사슬, 예를 들어, 6개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 중합체의 사용은 생체 적합률을 감소시켜서, 치료 또는 진단 화합물의 지속성을 증가시키거나 (또는, 달리 말해, 지연된 방출 또는 지속 방출을 유발할 것이다). 게다가, 본 발명의 이러한 특정 측면에 의하면, 적어도 하나의 치료 화합물은 중합체 링커를 사용하여 콜라겐 모방체 펩티드에 가교-결합될 수 있는 적어도 하나의 반응성 히드록실기를 포함한다.
하나 이상의 치료 또는 진단 화합물을 CMP 내부에 또는 그 상에 컨쥬게이션시키기 위한 다른 간접적인 부착 방법은, 또한 적합하게는 본 발명에 따라 사용된다. 예를 들어, 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물은 부착 수단, 예컨대 본원에 기재된 것들을 통해, 콜라겐 모방체 펩티드에 부착되는 적어도 하나의 나노입자 내부에 봉쇄될 수 있다. 대안적으로, 콜라겐 모방체 펩티드는 적합하게는 적어도 하나의 비오틴 모이에티를 포함할 수 있고, 치료 분자는 적합하게는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티를 포함할 수 있고, 콜라겐 모방체 펩티드 상의 비오틴 모이에티는 치료 또는 진단 화합물 상의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티에 결합할 것이고, 이로 인해 콜라겐 모방체 펩티드를 치료 또는 진단 화합물에 부착시킨다. 물론, 또한 사용을 위해 대안물도 적합한데, 이는 콜라겐 모방체 펩티드는 적합하게는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티룰 포함할 수 있고, 치료 또는 진단 화합물은 적합하게는 적어도 하나의 비오틴 모이에티를 포함할 수 있고, 적어도 하나의 치료 또는 진단 화합물 상의 비오틴 모이에티는 콜라겐 모방체 펩티드 상의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티에 결합할 것이고, 이로 인해 콜라겐 모방체 펩티드를 치료 화합물에 부착시킨다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에 의하면, 치료 또는 진단 화합물은 적합하게는 본원에 기재된 CMP에 직접 부착될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 하나 이상의 치료 또는 진단 화합물은 예를 들어 스패이서, 링커 또는 브리지 모이에티의 사용을 통해 본원에 기재된 CMP에 간접적으로 부착될 수 있다. 하나 이상의 치료 화합물이 CMP에 직접 또는 간접적으로 부착되는지와 무관하게, 이러한 부착으로 CMP의 컨쥬게이트 및 CMP-TC 컨쥬게이트로서 본원에 정의될 수 있는 하나 이상의 치료 화합물의 제조가 가능하게 되는 것으로 이해될 것이다.
CMP에 부착 또는 컨쥬게이션되어 본 발명의 CMP-TC를 생성하는 적합한 치료 또는 진단 화합물은, 이러한 질병, 장애, 신체적 질환 또는 고통을 겪고 있거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에게 도입되는 경우, 하나 이상의 질병, 장애, 신체적 질환 또는 고통에 대한 특정한 치료 또는 예방적 특성을 갖는 것으로 나타난 임의의 화합물을 포함한다. 치료 또는 진단 화합물이 본원의 교시에 따라 적어도 하나의 CMP에 컨쥬게이션되거나 또는 부착될 수 있는 경우라면, 어떠한 치료 또는 진단 화합물도 본 발명의 컨쥬게이트, 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 적합한 이러한 치료 화합물은 생물학적 또는 비-생물학적 (예를 들어, 소위 "소분자") 치료 화합물일 수 있다. 사용에 적합한 화합물은 스테로이드성 항-염증 약물, [예를 들어, 프레드니솔론(prednisolone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 프레드니솔론 아세테이트], 비스테로이드성 항-염증 약물 [예를 들어, 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 아세트아미노펜(acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 네파페낙(nepafenac), 브롬페낙 (bromfenac), 디클로페낙(diclofenac), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜 (ketoprofen), 및 케토롤락(ketorolac), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체], 국소 마취제 [예를 들어, 테트라카인(tetracaine), 리도카인 (lidocaine), 옥시부프로카인(oxybuprocaine), 프로파라카인(proparacaine) 등], 비타민 또는 비타민 유도체 또는 비타민 전구체 [예를 들어, 레티놀(retinol), 트레티노인(tretinoin), 레티날(retinal), 카로텐(carotene) 및 다른 레티노이드 (retinoid) 및 레티노이드 유도체 또는 전구체; 엽산(folate); α-토코페롤 (tocopherol); 칼시페롤(calciferol); 필로퀴논(phylloquinone), 메나디온 (menadione) 및 다른 비타민 K 형태, 전구체 또는 유도체, 아스코르베이트 (ascorbate); 등], 치료 효소 또는 치료적인 이들의 단편 [예를 들어, 콜라게나제 (collagenase) 및 세린 프로테아제(serine protease), 또는 치료 유효한 이들의 단편], 항생제 {예를 들어, 아미노글리코시드 항생제 [예컨대, 겐타마이신 (gentamycin), 토브라마이신(tobramycin), 파로모마이신(paromomycin), 카나마이신 (kanamycin), 네오마이신(neomycin) 및 아미카신(amikacin), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 예를 들어, 토브라마이신 설페이트], 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone) 항생제 [예컨대, 목시플록사신(moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 게미플록사신(gemifloxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin) 및 오플록사신 (ofloxacin), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체, 예를 들어, 목시플록사신 히드로클로라이드, 시프로플록사신 히드로클로라이드 및 가티플록사신 히드로클로라이드], 술폰아미드 항생제 [예컨대, 설파세타미드 (sulfacetamide), 설파디아진(sulfadiazine), 설파디미딘(sulfadimidine), 설파푸라졸(sulfafurazole) (설피속사졸(sulfisoxazole)), 설피소미딘 (sulfisomidine) (설파이소디미딘(sulfaisodimidine)), 설파독신(sulfadoxine), 설파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 설파목솔(sulfamoxole), 설파니트란(sulfanitran), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파메톡시피리다진 (sulfamethoxypyridazine), 설파메톡시디아진 (sulfametoxydiazine), 설파메토피라진 (sulfametopyrazine) 및 테레프틸 (terephtyl), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체), β-락탐(lactam) 항생제 [예컨대, 페니실린(penicillin) 또는 이들의 유도체 (예를 들어, 페니실린 G, 페니실린 V, 벤질페니실린(benzylpenicillin) 및 페녹시메틸페니실린(phenoxymethylpenicillin)), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin), 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin), 아목시실린 (amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 티카르실린(ticarcillin) 피페라실린 (piperacillin), 리티페넴(ritipenem), 카르바페넴(carbapenem) [예를 들어, 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem) 및 메로페넴 (meropenem), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체], 세펨 (cephem) [예컨대 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cefalexin), 세파드록실 (cefadroxil), 세파피린(cefapirin), 세파클로르(cefaclor), 세포테탄(cefotetan), 세파마이신(cephamycin) (세폭시틴) (cefoxit), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤 (ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone), 세프디니르(cefdinir), 세프카펜 (cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심 (cefmenoxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피라미드(cefpiramide), 세프포독심 (cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌 (cefepime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프퀴놈(cefquinome) 및 세포벡신(cefovecin), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체], 모노박탐(monobactam) [예컨대, 아즈트레오남(aztreonam) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체] 및 β-락타마제(lactamase) 억제제 [예컨대, 술박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 클라불란산(clavulanic acid) 및 아비박탐(avibactam), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체)] 또는 사이클릭 펩티드 항생제 [예컨대, 사이클로스포린(cyclosporine)], 치료적인 단일클론 항체 또는 치료적인 이의 단편 [예컨대 아달리무맙(adalimumab), 알투모맙(altumomab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아틀리주맙(atlizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 카나키누맙(canakinumab), 카투막소맙(catumaxomab), 세르톨리주맙(certolizumab), 세툭시맙(cetuximab), 클리바투주맙(clivatuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), 에팔리주맙(efalizumab), 폰톨리주맙(fontolizumab), 기렌툭시맙(girentuximab), 골리무맙(golimumab), 인플릭시맙(infliximab), 라베투주맙 (labetuzumab), MABp1 (실로닉스(Xilonix)™), 나탈리주맙(natalizumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 니볼루맙(nivolumab), 오레고보맙(oregovomab), 파니투무맙 (panitumumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 펨투모맙(pemtumomab), 퍼투주맙 (pertuzumab), 라무시루맙(ramucirumab), 라니비주맙(ranibizumab), 리툭시맙 (rituximab), 루플리주맙(ruplizumab), 트라카투주맙(tracatuzumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 우스테키누맙(ustekinumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 비실리주맙(visilizumab), 보투무맙(votumumab), 잘루투무맙 (zalutumumab) 및 자놀리무맙(zanolimumab), 및 이들의 활성 단편, 조합 또는 컨쥬게이트}, 치료적인 융합 단백질 [특정 구현예에서, 재조합 융합 단백질, 예컨대 아플리버셉트(aflibercept) (Regeneron), 에타너셉트(etanercept) (Amgen), 알레파셉트(alefacept) (Astellas Pharma), 아바타셉트(abatacept) (Bristol-Myers Squibb), 릴로나셉트(rilonacept) (Regeneron), 로미플로스팀(romiplostim) (Amgen) 및 벨라타셉트(belatacept) (Bristol-Myers Squibb)], 프로스타글란딘 (prostaglandin) 유사체 [예컨대, 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트 (travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 우노프로스톤(unoprostone), 네타르수딜(netarsudil), 타타노프로스텐 부노드(tatanoprostene bunod), 네타르수딜 (netarsudil) 및 비마토프로스트(bimatoprost), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체], 성장 인자 [예컨대, EGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, VEGF, FGF-β, IGF-1] 또는 이의 치료 또는 성장-촉진 (특히 피부 성장-촉진) 단편, 뉴로펩티드 [예컨대, 물질 P (서열 번호 388), α-아드레날린성 길항제 [예컨대, 브리모니딘(brimonidine), 클로니딘(clonidine) 및 아프라클로니딘(apraclonidine), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 유도체], β-아드레날린성 길항제 [예컨대, 티몰롤(timolol), 프로프라놀롤(propranolol), 아테놀롤(atenolol), 레보부놀롤(levobunolol), 카르테올롤(carteolol), 베탁솔롤(betaxolol), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체, 예를 들어, 티몰롤 말레에이트], 세포 표면 수용체 길항제 [예컨대, 리피테그라스트(lifitegrast) 또는 에타너셉트(etanercept)], 탄산무수화 효소 억제제 [예컨대, 도르졸라미드(dorzolamide), 브린졸라미드(brinzolamide), 메타졸라미드(methazolamide) 및 아세타졸라미드 (acetazolamide), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체, 예를 들어, 도르졸라미드 히드로클로라이드, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체]를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 이러한 치료 화합물은, 본원에 기재된 CMP와 동시 투여되면, CMP-TC 컨쥬게이트로서, 또는 단순히 하나 이상의 CMP 및 하나 이상의 TC와 혼합되거나 또는 별도로 적용되었는지와는 무관하게, 치료 화합물의 하나 이상의 부작용을 방지하거나, 약화시키거나 또는 감소시킨다. 예를 들어, 특정 플루오로퀴놀론 항생제의 치료적인 투여는 플루오로퀴놀론으로 치료받아온 인간 또는 수의학적 동물에서 콜라겐 및 콜라겐-함유 구조 (예를 들어, 힘줄)에 손상을 유발할 수 있다고 알려졌다 (예를 들어, https://www.fda.gov/drugs/DrugSafety/ucm511530.htm에서 2017년 11월 6일자로 접근된 "FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects"를 참고하라). 그 결과로서, 본원에 기재된 하나 이상의 CMP와 하나 이상의 플루오로퀴놀론 항생제를 플루오로퀴놀론에 의한 치료가 필요한 인간 또는 수의학적 동물에 동시 또는 공동-투여하게 되면, 환자가 플루오로퀴놀론의 치료적인 잇점을 받을 수 있게 되는 한편, 이러한 치료로부터 발생하는 콜라겐 붕괴를 완화, 개선 또는 회피할 수 있게 되는데, 이는 CMP가 생체내에서 손상된 콜라겐의 영역으로 국소화되어 이를 수선할 수 있기 때문이다.
본 발명의 CMP-TC 화합물, 조성물 및 컨쥬게이트에 사용하기 위한 다른 적합한 치료 화합물은, 알킬화제, 항-종양 항생제, 항대사물질, 호르몬제, 식물 알칼로이드, 혈관생성 억제제, GnRH 효능제, 티로신 키나제 억제제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다른 비-생물학적 소분자 치료 화합물을 포함한다. 본 발명에 따라 적합하게 사용된 이러한 비-생물학적 소분자 치료 화합물의 예는, 니트로소우레아(nitrosourea), 레날리도미드(lenalidomide), 이마티닙(imatinib), 페나트렉세드(penatrexed), 보르텍소밉(bortexomib), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 에베롤리무스(everolimus), 탁솔(taxol), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 카르바지탁셀(carbazitaxel), 미톡산트론(mitoxantrone), 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 겜시타빈(gemcitabine), 독소루비신(doxorubicin), 카소덱스(casodex), 플루타미드(flutamide), 엔잘루타미드(enzalutamide), 아비라테론(abiraterone), 시푸레우셀-T (sipuleucel-T) 및 케토코나졸(ketoconazole)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히 특정 암의 치료 및 종양 전이의 예방에 유용한 CMP-TC 컨쥬게이트를 제조하기 위해 본 발명의 CMP-TC 컨쥬게이트를 형성하는데 유리하게 사용되는 다른 적합한 비-생물학적 소분자 치료 화합물은, 리실릴 옥시다제 (lysyl oxidase, LOX), 리실릴 옥시다제-유사 1 (LOXL1) 및 리실릴 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 효소의 억제제를 포함한다. 이러한 억제제는 특정 암의 치료 및/또는 예방 및 고형 종양의 전이에서의 잠재적인 치료 적용을 갖는 것으로 암시되어 왔다 [예를 들어, 미국 특허 제5,201,456호; 제5,120,764호; 제5,252,608호; 제8,461,303호; 제8,658,167호; 제8,680,246호; 제9,176,139호; 제9,255,086호; 및 제9,289,447호를 참고하라; 또한 Erler, J.T., 등, Nature 440:1222-1226 (2006); Erler, J.T., 등, Cancer Cell 15(1):35-44 (2009); bindareva, A., 등, PLoS ONE 4(5):e5620 (2009); Granchi, C., 등, ChemMedChem 4(10:1590-1594 (2009); 및 Fang, M., 등, Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)를 참고하라; 이들의 기재 내용은 전체가 본원에서 참고로서 포함된다]. 본 발명의 관련 측면에서, LOX 또는 LOX-유사 효소의 하나 이상의 억제제를 포함하는 CMP-TC 컨쥬게이트는 적합하게는 인간 및 수의학적 동물에서 옥시도리덕타제 (oxidoreductase) 효소, 예컨대 LOX 및 LOX-유사 효소 (예를 들어, LOXL1 및 LOXL2)에 의해 매개되는 특정 섬유증 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 적합하게 치료 및/또는 예방된 섬유증 질병 및 장애는, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간경변(liver cirrhosis), 심근 섬유증(myocardial fibrosis), 수술 흉터, 전신 경화증(systemic sclerosis), 경피증(scleroderma), 켈로이드(keloid) 형성, 증식성 유리체망막증(proliferative vitreo retinopathy), 및 관련 분야의 숙련자들에게 익숙한 다른 섬유증 질병 및 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, LOX 및 Lox-유사 단백질의 유용한 억제제는, β-아미노프로피오니트릴 (β-aminopropionitrile) 및 이의 특정 유도체 및 전구 약물 (예를 들어, 미국 특허 제5,201,456호; 제5,120,764호; 제5,252,608호; 제8,461,303호; 제8,680,246호; 제9,176,139호; 및 제9,255,086호를 참고하라; 이들 모두의 기재 내용은 본원에서 전체가 참고로서 포함된다), 뿐만 아니라 항체 (다중클론 또는, 바람직하게는 단일클론일 수 있음) 및 LOX 및 LOX-유사 효소에 결합하여 이의 활성 또는 기능을 억제하는 이들의 단편 또는 일부를 포함한다 (예를 들어, 미국 특허 제8,461,303호를 참고하라; 이들의 기재 내용은 본원에서 전체가 참고로서 포함된다).
CMP에 부착 또는 컨쥬게이션되어 본 발명의 컨쥬게이트 및 조성물을 생성하기에 적합한 진단 화합물은 표지화 프로브, 예컨대 형광 색소 [예를 들어, 양자점(quantum dot), 인도시아닌 그린(indocyanine green), 플루오레세인(fluorescein), 로다민(rhodamine), 메로시아닌 색소(merocyanine dye), 근적외 형광 색소 등]; 방사선 동위원소, PET에 사용된 뉴클리드, SPECT에 사용된 뉴클리드를 포함하나, 이에 제한되지 않고, 특히 방사선 동위원소, PET 또는 SPECT에 사용된 뉴클리드는 각각 11C, 13N, 15O, 18F, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 67Cu, 64Cu, 48V, Tc-99m, 241Am, 55Co, 57Co, 153Gd, 111In, 133Ba, 82Rb, 139Ce, Te-123m, 137Cs, 86Y, 90Y, 185/187Re, 186/188Re, 125I, 이들의 복합체, 및 이들의 조합; 및 MRI 조영제, CT 조영제, 및 자성 물질로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 여기에서 MRI 조영제, CT 조영제, 및 자성 물질은 각각 가돌리늄, Gd-DTPA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-D03A, 요오드, 철, 산화철, 크로뮴, 망간, 이들의 복합체 또는 착체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, CMP 및 표지화 프로브는 적합하게는 예를 들어 배위 결합, 공유 결합, 수소 결합, 소수성 상호작용 또는 물리적 흡착에 의한 직접적인 컨쥬게이션을 통해 서로에 대해 직접 물리적 또는 화학적으로 결합하거나, 또는 적어도 하나의 부착 수단, 예컨대 본원에 기재된 것들 및 당업계에 알려진 다른 것들의 사용을 통해 간접적으로 결합된다. 진단 화합물을 단백질, 예컨대 CMP에 컨쥬게이션 또는 부착하는 방법은, 당업계에 알려져있다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 US 2012/0195828 A1를 참고하라, 이들의 기재 내용은 본원에서 전체가 참고로서 포함된다).
CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트의 사용
따라서, 본 발명은 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애 또는 의학적 질환을 치료, 예방, 진단 또는 개선시키는데 유용한 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 사용하여 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애 또는 의학적 또는 신체적 질환을 치료, 예방, 진단 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 사용하기 위한 특히 바람직한 CMP는 (Pro-Pro-Gly)7 (서열 번호 1), (Flp-Hyp-Gly)7 (서열 번호 6) 또는 (Clp-Hyp-Gly)7 (서열 번호 9)의 아미노산 서열을 갖는 CMP, 및 하나 이상의 시스테인, 메티오닌 또는 리신 잔기를 포함하는 이들의 유도체, 예컨대 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 포함하거나, 이로서 본질적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지는 CMP를 포함한다.
본 발명의 CMP 및/또는 CMP-TC 컨쥬게이트를 포함하거나, 이로서 본질적으로 이루어지거나 또는 이로서 이루어지는 용액, 겔, 필름, 웨이퍼, 막, 구(sphere), 나노 입자 및 현탁액을 포함하는 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트는, 적합하게는 다양한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 수의학적 동물에서 이의 치료, 예방 또는 개선을 위한 의약에 또는 의약으로서 사용하기 위한 조성물로서 사용되거나, 상기 조성물 중에 포함된다. 본 발명의 이러한 측면에 의해 제공된 다른 조성물은, 하나 이상의 진단 화합물 또는 분자, 예컨대 하나 이상의 표지화 프로브에 컨쥬게이션된 CMP의 사용을 제공하는데, 이는 이후 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애, 또는 신체적 질환을 특히 생체내 또는 제자리에서 진단하기 위한 다양한 시험 및 검정에서의 진단 시약으로 이용된다. 이러한 의약 조성물 또는 진단 조성물은 CMP 이외에도, 하나 이상의 진단 화합물 또는 분자, 하나 이상의 추가적인 치료 화합물 또는 약학적 활성 성분 (예를 들어, 하나 이상의 항생제, 하나 이상의 성장 인자, 성장 인자 풍부 자가 혈장(autologous plasma rich in growth factors, PRGF), 하나 이상의 사이토카인, 하나 이상의 항체 이의 단편, 하나 이상의 비-생물학적 소분자 치료 화합물, 및 이들의 약학적 활성 염, 에스테르 및 유도체 등에 컨쥬게이션된 CMP-TC 컨쥬게이트 또는 CMP (본원에 기재된 것들 및 당업계에 알려진 다른 것들 포함)를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 추가적으로 또는 대안적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는, 예를 들어, 하나 이상의 용매 (물, 유기 용매 또는 무기 용매를 포함할 수 있음), 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 중합체, 하나 이상의 염, 하나 이상의 당, 하나 이상의 당 알콜, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 에어로졸화제 또는 담체, 하나 이상의 흡습건조제 등을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 다른 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는, 관련 분야의 숙련자들에게 매우 익숙할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료, 예방, 개선 또는 진단된 질병, 장애, 신체적 질환 및 의학적 질환은, 눈 질병 또는 장애, 피부 질병 또는 장애, 암, 위장관 질병 또는 장애, 비뇨생식관 질병 또는 장애, 섬유증 질병 또는 장애, 심혈관 질병 또는 장애, 뼈 질병 또는 장애, 및 류마티스 질병 또는 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 눈 질병 또는 장애는, 녹내장(glaucoma), 백내장(cataracts), 유리체 유착 (vitreous adhesions) 또는 비문증(floaters), 황반 변성(macular degeneration), 안구 건조 증후군(dry eye syndrome), 각막염(corneal keratitis), 비-감염성 각막 궤양(non-infectious corneal ulceration), 비-감염성 각막 용해(non-infectious corneal melting), 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 용해, 결막염(conjunctivitis), 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome), 공막염(scleritis), 상공막염 (episcleritis), 확장증(ectasia), 원추 각막(keratoconus), 각막 열상(corneal lacerations), 각막 미란(corneal erosion), 각막 찰과성(corneal abrasions), 및 눈 수술로부터 발생하는 수술-후 고통(post-operative afflictions)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 눈 수술로부터 발생하는 눈의 이러한 수술-후 고통은 예를 들어, 백내장 수술 또는 녹내장 수술로부터 발생하는 수술-후 고통일 수 있는데, 특히 여기에서 이들 고통은 약물 치료를 요하는 눈의 수술-후 상태로 나타나거나 또는 이러한 상태이다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 눈의 질병, 장애 또는 상처로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 눈의 질병, 장애 또는 상처를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 또는 CMP-TC 컨쥬게이트 및/또는 이러한 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, 인간 또는 수의학적 동물의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 눈 질병 또는 장애의 부위에서 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP가 눈 질병 또는 장애의 부위를 구체적으로 표적화하여 콜라겐 구조에 끼어들고, 이로 인해 치료 화합물을 눈 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 작용해야 하는 부위로 전달한다고 추측한다. 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 눈의 질병, 장애 또는 상처를 치료 또는 예방하기에 충분한 투여량으로 눈에 적용되고, 상기 인간 또는 수의학적 동물에서의 눈의 상태는 이후 질병 상태 또는 신체적 질환의 개선에 대해 시간의 경과에 따라 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 눈의 질병, 장애 또는 상처가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜, 그리고 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라 주기적으로 눈에 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 특히 컨쥬게이트 또는 조성물을 결막하 원개 (subconjunctival fornix)로 투여함으로서, 눈에 결막으로 또는 결막하로 투여될 수 있다. 눈에 대한 컨쥬게이트 또는 조성물의 투여는, 컨쥬게이트 또는 조성물을 눈에 적용하는 것을 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해, 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액, 겔 또는 하나 이상의 현탁액의 드롭(drops) 또는 분취액의 형태로; 주사를 통해; 눈 구조에 이식되는 고형 물질, 예컨대 웨이퍼 또는 필름 (예컨대 본원에 기재된 것들)의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을 이후 눈 구조에 전달되는 하나 이상의 겔, 구 또는 나노 입자에 부착시키거나 또는 이들 내부에 봉쇄함으로서, 달성될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 눈에 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 될 수 있는 피부 질병 또는 장애는, 피부 상처, 흉터, 주름, "늘어진 피부(crepey skin)", 피부암 [예를 들어, 흑색종(melanomas), 피부암종, 피부 육종, 조직구종(histiocytomas)] 및 피부 화상 (일광 화상을 포함)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 의해 적합하게 치료, 예방, 개선 또는 진단된 다른 피부 질병 또는 장애는, 건선 및 습진, 대상포진, 자극성 접촉성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염 [예컨대, 덩굴옻나무(poison ivy), 옻나무(poison oak) 또는 습지옻나무 (poison sumac)를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 피부 질병, 장애 또는 상처로 고통받고 있거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 피부 질병, 장애 또는 상처를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 인간 또는 수의학적 동물의 피부에서 피부 질병, 상처 또는 장애와 관련되거나 또는 이들을 유발하는 병변 위치에 근접한 부위로 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 피부 질병 또는 장애의 부위에 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP가 피부 질병 또는 장애의 부위를 구체적으로 표적화하여 콜라겐 구조에 끼어들 것이며, 이로 인해 CMP 및/또는 치료 화합물이 피부 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 작용해야만 하는 부위로 전달되는 것으로 추측한다. 대안적으로, 피부를 괴롭히는 질병 또는 장애는 (예를 들어 피부암의, 예를 들어, 수술적 제거를 통해) 피부로부터 적출 또는 절제될 수 있고, 이러한 적출 또는 절제로부터 발생하는 피부 상처는 본원에 기재된 방법에 따라 본 발명의 하나 이상의 조성물로 치료될 수 있다. 특정 구현예에서, CMP 자체, 또는 하나 이상의 CMP-TC 컨쥬게이트, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상은, 소위 "코스메슈티컬 (cosmeceutical)"의 형태로 피부에, 특히 상피내, 진피내 또는 피하로 도입될 수 있다 [예를 들어, Epstein, H., Clin. Dermatol. 27(5):453-460 (2009)를 참고하라]. 본 발명의 이러한 측면에서 사용하기 위한 특히 바람직한 CMP-TC 컨쥬게이트 또는 조성물은, 치료 화합물이 물질 P인 것들 (서열 번호 388), 특히 CMP-TC 컨쥬게이트가 서열 번호 389-395 중 어느 하나에 해당하는 아미노산 서열을 갖는 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에서 사용하기 위한 추가적인 특히 바람직한 CMP-TC 컨쥬게이트 또는 조성물은, 치료 화합물이 레티놀 또는 이의 유도체 또는 전구체인 것들을 포함한다. 추가적인 바람직한 조성물은 적어도 하나의 성장 인자, 적어도 하나의 항생제, 적어도 하나의 항진균 화합물, 또는 적어도 하나의 항바이러스 화합물을 포함하거나 또는 추가로 포함하는 이러한 조성물을 포함한다. 적합한 성장 인자, 항생제, 항진균 화합물 및 항바이러스 화합물은 본원에 기재된 것들과 피부과학 및 다른 관련 분야에서 잘 알려진 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 피부 질병, 장애 또는 상처를 치료 또는 예방하기에 충분한 투여량으로 피부에 또는 그 내부에 적용되고, 상기 인간 또는 수의학적 동물에서의 피부 상태는 이후 질병 상태 또는 신체적 질환의 개선에 대해 시간의 경과에 따라 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 피부 질병, 장애 또는 상처가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜, 그리고 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라서, 피부로 또는 그 내부로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 피부에 또는 그 내부에 국소적으로, 상피내, 진피내 또는 진피하로 투여된다. 컨쥬게이트 또는 조성물의 피부 또는 그 내부로의 투여는, 용액, 연고, 고약, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 피부에 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 이후 피부로 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 컨쥬게이트 또는 조성물을 부착시키거나, 또는 이를 나노 입자 내부에 봉쇄시킴으로서, 피부로 적용되거나 또는 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 피부로 또는 그 내부로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 암은, 피부암 (예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 것들), 관내강암 (Intraluminal cancer) 및 뇌암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 컨쥬게이트, 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료, 예방, 개선 또는 진단되는 관내강암은, 결장직장암, 소장암, 십이지장암, 위암, 췌장암, 식도암, 방광암 [예를 들어, 비-근육-침습성 방광암 또는 방광의 제자리암종(carcinoma in situ)], 대안적으로 당업계의 숙련자들에게 신우(renal pelvis)라고 지칭되거나 또는 알려진 상부 요로(upper urinary tract)의 암 (예를 들어, 상부계 요로상피암(upper tract urothelial carcinoma), 윌름 종양(Wilms tumor) 및 신장암), 질암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 유방 내강암 및 폐암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 컨쥬게이트, 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료, 예방, 개선 또는 진단되는 뇌암은, 신경교종(gliomas), 교아세포종(glioblastomas), 수막종 (meningiomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 두개인두종(craniopharyngioma) 및 혈관모세포종(hemangioblastomas)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전립선암, 고환암, 비-내강 유방암, 골암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 육종 [예를 들어, 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 연조직 육종 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)] 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다른 비-내강 암들도 또한 본 발명의 컨쥬게이트, 조성물 및 방법을 사용하여 적합하게 치료, 예방, 개선 또는 진단된다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 암으로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP, 및 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 인간 또는 수의학적 동물의 장기 내강, 또는 두개골 내에 또는 뇌 또는 그 위로 암 또는 종양의 위치에 근접한 부위에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 암의 부위에서 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴, 또는 뇌암의 경우 타입 I 콜라겐의 상향 조절이 있어서, CMP가 암 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조로 끼어들 것이고, 이로 인해 CMP 및/또는 치료 화합물을 암을 치료, 예방 또는 약화하는데 작용해야 하는 부위로 전달한다고 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에서의 사용을 위한 특히 바람직한 컨쥬게이트 또는 조성물은, 치료 화합물이 생물학적 치료 화합물, 특히 하나 이상의 단일클론 항체 또는 이의 단편 또는 본원에 기재된 것들을 포함하는 하나 이상의 치료적인 융합 단백질, 특히 재조합 융합 단백질인 것들을 포함한다. 추가적인 바람직한 조성물은 적어도 하나의 성장 인자, 적어도 하나의 항생제, 적어도 하나의 항진균 화합물 또는 적어도 하나의 항바이러스 화합물을 추가로 포함하는 이러한 조성물을 포함한다. 적합한 성장 인자, 항생제, 항진균 화합물 및 항바이러스 화합물은, 본원에 기재된 것들, 및 피부과학 및 다른 관련 분야에 잘 알려진 다른 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 암을 치료, 예방 또는 약화시키기에 충분한 양으로 장기 내강, 또는 두개골 또는 뇌에 또는 그 내부에 적용되며, 인간 또는 수의학적 동물에서 암의 진행, 차도(remission) 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라 암 질병 상태 (예를 들어, 종양의 수축 또는 암의 적어도 비-진행 또는 차도)의 개선에 대해 모니터링되었다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 암이 치료, 예방 또는 개선되거나, 또는 영구적인 차도를 보일 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜, 그리고 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라서, 장기 내강, 또는 두개골 내로 또는 뇌 또는 그 위에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 장기 내강 또는 뇌에 또는 그 내부에 비경구적으로 투여되거나, 또는 종양 부위로의 직접 적용을 통해, 또는 종양의 적출 또는 절제의 경우에는 종양의 적출 또는 절제 이후 남아있는 종양상 또는 상처에 대한 직접 적용을 통해 투여된다. 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물의 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 경피 흡수 (transdermal diffusion), 약물 방출 웨이퍼 또는 필름의 이식, 설하, 경구, 에어로졸 흡입을 통해, 질내, 직장, 또는 두개내로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로를 통해 달성될 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물은 암의 부위에 또는 이에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학적 동물로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 구, 나노입자, 겔 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 다른 구현예에서, 특히 암이 관내강암인 것들에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의료 기구, 예컨대 내시경, (예를 들어, 폐관의 암, 예컨대 기관지암 또는 폐암을 치료, 예방 또는 진단하기 위한 기관지 세척을 통한) 기관지경, 직장경, 결장경, (예를 들어, 방광 또는 상부 요로 내로 방광경 세척을 통한) 방광경, 위경 및 복강경, 또는 의약, 예컨대 본 발명의 컨쥬게이트 및 조성물을 인간 또는 수의학적 동물로 암 부위에 전달할 수 있는 다른 적합한 수술/의료 기구를 사용하여 인간 또는 수의학적 동물에서 암성 장기의 내강에 투여될 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물은 고형 종양의 수술적 절제 또는 제거, 또는 예를 들어, 복부 복수액의 제거를 위해 복부에 도입되는 투관침을 사용한 종양 복수의 제거 또는 흡입 이후에 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 (선택적으로, 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께) 수술적 제거 또는 복수의 부위에, 예를 들어 상기 기재한 기구 또는 장비를 통하여 직접 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 장기 내강 또는 뇌로 또는 그 내부로의 주입은 임의의 잘-알려진 수단은, 용액, 연고, 고약, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 또한 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 장기 내강 또는 뇌로 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을, 이후 장기 내강 또는 뇌로 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착시키거나 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 장기의 내강에 또는 뇌 또는 그 위에 적용되거나 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 장기 내강 또는 뇌에 또는 그 내부에 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성시키는 다른 적합한 방법은, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 위장관 질병 또는 장애는, 과민성 대장증후군, 크론병, 궤양, 궤양성 대장염, 식도염, 바렛 식도염, 위염 및 직장염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 위장관 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 위장관 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, 위장관 질병 또는 장애와 관련되거나 또는 이들을 유발하는 병변의 위치에 근접하는 부위에서 인간 또는 수의학적 동물의 위장관으로 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 위장관 질병 및 장애의 부위에는 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP가 위장관 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조로 끼어들 것이며, CMP 및/또는 치료 화합물을 위장관 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기 위해 작용해야 하는 부위로 전달한다고 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 사용하기 위해 특히 바람직한 컨쥬게이트 또는 조성물은, 치료 화합물이 본원에 기재된 것들을 포함하는 생물학적 치료 화합물, 특히 하나 이상의 단일클론 항체 또는 이의 단편 또는 하나 이상의 치료적인 융합 단백질, 특히 재조합 융합 단백질인 것들을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 위장관 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기에 충분한 투여량으로 위장관 또는 그 내부에 적용되며, 인간 또는 수의학적 동물에서 위장관 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 위장관 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜과 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라서 위장관에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 위장관 또는 그 내부에 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 경피 흡수, 약물 방출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로를 통해, 위장관으로 치료제를 투여하는 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화되는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질병 또는 장애의 부위에 또는 이에 근접하여 위장관 내에 이식되는 메쉬 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다. 이러한 다른 구현예, 특히 질병 또는 장애가 위장관에서 관내강에 있는 것들에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의료 기구, 예컨대 직장경, 결장경, 방광경 (예를 들어, 방광경에 의해 방광 또는 상부 요로로), 위경 및 복강경, 또는 의약, 예컨대 본 발명의 컨쥬게이트 및 조성물의 투여량을 위장관 질병 또는 장애의 부위에서 인간 또는 수의학적 동물에 전달할 수 있는 다른 적합한 수술/의료 기구를 사용하여, 인간 또는 수의학적 동물에서 위장관 장기의 내강에 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 위장관 또는 그 내부로의 투여는 용액, 연고, 고약, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 위장관으로 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을, 이후 위장관에 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착되거나 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 위장관에 적용되거나 또는 이에 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 위장관 또는 그 내부에 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성시키는 다른 적합한 방법은 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 비뇨생식기 질병 또는 장애는, 여성 요실금, 방광염, 간질성 방광염, 과민성 방광 증후군, 요관염 및 질염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 비뇨생식기 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 비뇨생식기 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 인간 또는 수의학적 동물의 비뇨생식관으로 비뇨생식관 질병 또는 장애와 관련되거나 이를 유발하는 병변의 위치에 근접하는 부위에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 비뇨생식기 질병 및 장애의 부위에 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP가 비뇨생식기 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하고 콜라겐 구조에 끼어들 것이며, 이로 인해 CMP 및/또는 치료 화합물을 비뇨생식기 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기 위해 작용해야 하는 부위에 전달하는 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 비뇨생식기 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기에 충분한 투여량으로 비뇨생식관 또는 그 내부로 적용되며, 인간 또는 수의학적 동물에서 비뇨생식기 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라서 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 비뇨생식기 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜과 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라서 비뇨생식관에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 비뇨생식관 또는 그 내부로 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 경피 흡수, 약물 방출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구, 질내 또는 직장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로를 통해, 위장관으로 치료제를 투여하는 임의의 당업계에 알려진 경로에 의해서도 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화되는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태, 또는 질병 또는 장애의 부위에 또는 이에 근접하는 비뇨생식관 내에 이식된 메쉬 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다. 이러한 다른 구현예에서, 특히 질병 또는 장애가 위장관에서 관내강에 있는 것들에 대해서는, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이러한 목적에 적합한 의료 기구, 예컨대 내시경, 질경, 및 복강경, 또는 비뇨생식기 질병 또는 장애의 부위에서 인간 또는 수의학적 동물로 의약, 예컨대 본 발명의 컨쥬게이트 및 조성물의 투여량을 전달할 수 있는 다른 적합한 수술/의료 기구를 사용하여, 인간 또는 수의학적 동물에서 비뇨생식기 장기의 내강으로 투여된다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 비뇨생식관으로 또는 그 내부로의 투여는, 용액, 연고, 고약, 패치, 웨이퍼, 필름, 겔, 구, 나노 입자, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 비뇨생식관에 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을 이후 비뇨생식관에 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착시키거나 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 비뇨생식관에 적용되거나 또는 이로 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 비뇨생식관 또는 그 내부로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 섬유증 질병 또는 장애는, 폐 섬유증, 간경변, 심근 섬유증, 수술 흉터, 전신 경화증, 경피증, 켈로이드 형성, 증식성 유리체망막증 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 뼈 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 섬유증 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, 섬유증 질병 또는 장애에 관련되거나 또는 이를 유발하는 섬유증 병변의 위치에 근접하는 부위에서 인간 또는 수의학적 동물의 하나 이상의 조직, 장기 또는 기관계(organ system)로 또는 그 근처로 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 섬유증 질병 및 장애의 부위에서, 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP는 섬유증 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조에 끼어들 것이고, 이로 인해 치료 화합물을 섬유증 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기 위해 작용해야 하는 부위에 전달하는 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 섬유증 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기에 충분한 투여량으로 조직, 장기 또는 기관계에, 그 부근에 또는 그 내부에 적용되고, 인간 또는 수의학적 동물에서 섬유증 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 섬유증 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜과 당업계의 숙련자들에게 익숙한 것들에 따라서 하나 이상의 조직, 장기 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 이에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 조직, 장기 또는 기관계에, 그 부근에, 그 위에 또는 그 내부로 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 내시경 적용, 경피 흡수, 약물 방출 웨이퍼의 이식, 필름, 겔 또는 퍼티, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로를 통하여, 조직, 장기 또는 기관계로 치료제를 투여하는 당업계에 알려진 임의의 경로에 의하여 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화된 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질병 또는 장애의 부위에 또는 이에 근접하여 섬유증 조직, 장기 또는 기관계의 근처에, 그 위에 또는 그 내부에 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 겔, 구, 나노입자, 퍼티 또는 패치의 형태로, 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 조직, 장기 또는 기관계로, 그 부근에 또는 그 내부로의 투여는, 용액, 연고, 고약, 패치, 필름, 겔, 구, 나노 입자, 퍼티, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 조직, 장기 또는 기관계 내로, 그 부근에 또는 이로 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을 이후 조직, 장기 또는 기관계 내에, 그 부근에 또는 그 위에 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착되거나 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 조직, 장기 또는 기관계에 또는 그 부근에 적용되거나, 또는 이에 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 조직, 장기 또는 기관계에, 그 위에, 그 부근에 또는 그 내부로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 심혈관 질병 또는 장애는 심근 경색, 심부전증, 심장 판막 장애, 죽상경화증, 심근증, 부정맥, 선천성 심장 질병, 관상 동맥 질병, 심막 질병, (예를 들어, 경동맥, 대동맥, 신동맥, 대퇴 동맥, 폐동맥, 및 동맥, 세동맥, 정맥, 세정맥 등일 수 있는 다른 큰 혈관 및 작은 혈관에 영향을 미치는) 폐쇄성 혈관 질병, 마르판 증후군 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 심혈관 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 심혈관 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및/또는 CMP-TC 컨쥬게이트, 그리고 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 이러한 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향을 갖는 인간 또는 수의학적 동물의 혈관계에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 심혈관 질병 및 장애의 부위에 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, 대상체의 혈관계로 도입된 CMP는 심혈관 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조에 끼어들며, 이로 인해 심혈관 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기 위해 작용해야 하는 부위에 CMP 및/또는 치료 화합물을 전달하는 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 심혈관 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화하기에 충분한 투여량으로 혈관계에 또는 그 내부로 적용되며, 인간 또는 수의학적 동물에서 심혈관 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 의해 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 심혈관 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지, 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜과, 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라 혈관계에 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 심장, 심막, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소에 또는 그 내부에 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 경피 흡수, 카테터를 통해, 색전술, 약물 방출 웨이퍼 또는 필름의 이식, 설하, 경구, 직장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로에 의해, 치료제를 혈관계로 투여하는 당업계에 알려진 임의의 경로에 의해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화되는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 심혈관 질병 또는 장애에 관여되는 부위 또는 이에 근접하여 심장, 심막, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소 내부에 이식되는 메쉬, 웨이퍼, 필름, 겔, 퍼티, 구, 나노입자 또는 패치의 형태로, 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다. 다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 혈관계 또는 그 내부로의 투여는, 용액, 연고, 고약, 패치, 필름, 겔, 구, 나노 입자, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트을 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 심장, 심막, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소에 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을 이후 심장, 심막, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소로 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착되거나, 또는 그 내부에 봉쇄함으로서, 심장, 심막, 혈관 또는 혈관계의 다른 관련 구성요소에 적용되거나 또는 이로 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 혈관계 또는 그 내부로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단할 수 있는 뼈 질병 또는 장애는, 골다공증(osteoporosis), 골절, 골수염(osteomyelitis), 골형성 부전증(osteogenesis imperfecta), 뼈의 파젯병(Paget disease of bone), 골괴사(osteonecrosis), 구루병(rickets), 골연화증(osteomalacia), 말단 비대증 (acromegaly) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 뼈 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 뼈 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을, 뼈 질병 또는 장애에 관련되거나 또는 이를 유발하는 병변의 위치에 근접한 부위에서 인간 또는 수의학적 동물의 하나 이상의 뼈로 또는 그 근처에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 뼈 질병 및 장애의 부위에서 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP는 뼈 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조로 끼어들 것이고, 이로 인해 뼈 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기 위해 작용해야 하는 부위에 치료 화합물을 전달하는 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 뼈 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키기에 충분한 투여량으로 뼈에, 그 부근에 또는 그 내부로 적용되며, 인간 또는 수의학적 동물에서 뼈 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 뼈 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜, 그리고 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라, 하나 이상의 뼈 내부, 그 부근에 또는 이로 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 뼈에, 그 근처에, 그 위에 또는 그 내부에 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 내시경 적용, 경피 흡수, 약물 방출 웨이퍼의 이식, 필름, 겔 또는 퍼티, 설하, 경구 또는 직장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로를 통해, 뼈로 치료제를 투여하는 당업계에 알려진 임의의 경로를 통해 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화되는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 질병 또는 장애의 부위에 또는 이에 근접하여 뼈의 근처에, 그 위에 또는 그 내부로 이식되는 메쉬, 필름, 웨이퍼, 겔, 구, 나노입자, 퍼티 또는 패치의 형태로 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 뼈로, 그 근처로 또는 그 내부로의 투여는 용액, 연고, 고약, 패치, 필름, 겔, 구, 나노 입자, 퍼티, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 뼈 내부로, 그 근처로 또는 이로 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을, 이후 뼈 내부, 그 부근에 또는 그 위로 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착하거나, 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 뼈 또는 그 부근에 적용되거나, 또는 이로 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 뼈로, 그 위로, 그 부근 또는 그 내부로 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료, 예방, 개선 또는 진단될 수 있는 류마티스 질병 또는 장애는, 관절염 [특히, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis) 및 건선 관절염(psoriatic arthritis)], 점액낭염(bursitis), 염발음(crepitus), 척추증(spondylosis), 경피증, 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica) 및 관절염성 증후군(anarthritic syndrome)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 류마티스 질병 또는 장애로 고통받거나 또는 이러한 성향을 갖는 인간 또는 수의학적 동물에서 류마티스 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법은, 류마티스 질병 또는 장애에 관련되거나 또는 이를 유발하는 병변의 위치에 근접하는 부위에서 인간 또는 수의학적 동물로 본원에 기재된 조성물, 특히 CMP 또는 CMP-TC 컨쥬게이트, 및 이러한 CMP 및/또는 컨쥬게이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 특정 류마티스 질병 및 장애의 영역에서 타입 I 콜라겐의 충분한 붕괴가 있어서, CMP가 류마티스 질병 또는 장애의 부위를 특이적으로 표적화하여 콜라겐 구조에 끼어들고, 이로 인해 류마티스 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화하기 위해 작용해야 하는 부위에 치료 화합물을 전달할 것으로 추측한다. 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 류마티스 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화하기에 충분한 투여량으로 인간 또는 수의학적 동물에 또는 그 내부에 적용되고, 인간 또는 수의학적 동물에서 류마티스 질병 또는 장애의 진행, 차도 또는 정지는 이후 시간의 경과에 따라 질병 또는 장애 상태의 개선에 대해 모니터링된다. 필요하다면, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 이후 류마티스 질병 또는 장애가 치료, 예방 또는 개선될 때까지 본원에 기재된 투여량 및 치료 일정 및 프로토콜과 당업계의 숙련자들에게 익숙한 다른 것들에 따라서 인간 또는 수의학적 동물에게 주기적으로 재투여된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트 또는 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물 또는 그 내부에 비경구적으로 또는 국소적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 피하 주사, 정맥내 투입, 동맥내 투입, 경피 흡수, 약물 방출 웨이퍼의 이식, 설하, 경구, 질 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통하여, 류마티스 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 약화시키도록 고안된 치료제의 당업계에 알려진 어떠한 경로의 투여를 통해서도 달성된다. 이러한 방법에서, 조성물은 적합하게는 인간 또는 수의학적 동물에 의해 소화되는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 분말의 형태로, 또는 장애의 부위에 또는 이에 근접하여 인간 또는 수의학적 동물 내부에 이식되는 메쉬 또는 패치의 형태로, 인간 또는 수의학적 동물에 비경구적으로 투여된다. 이러한 다른 구현예에서, 특히 류마티스 질병 또는 장애가 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 점액낭, 관절 또는 관련된 구조에 또는 그 근처에 위치하는 것들에서, 본 발명의 조성물 또는 컨쥬게이트는 적합하게는 이러한 목적에 적합한 의료 기구, 예컨대 복강경, 또는 의약, 예컨대 본 발명의 컨쥬게이트 및 조성물의 투여량을 인간 또는 수의학적 동물로 비뇨생식기 질병 또는 장애의 부위에 전달할 수 있는 다른 적합한 수술/의료 기구를 사용하여 인간 또는 수의학적 동물에 투여된다.
다른 구현예에서, 컨쥬게이트 또는 조성물의 인간 또는 수의학적 동물로 또는 그 내부로의 투여는 용액, 연고, 고약, 패치, 크림, 국소 용액 및 약물 방출 웨이퍼의 형태를 포함하는 임의의 잘 알려진 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트 또는 조성물은 조성물 또는 컨쥬게이트를 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로; 주사를 통해; 인간 또는 수의학적 동물에 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로; 메쉬 또는 패치의 형태로; 컨쥬게이트 또는 조성물을 이후 인간 또는 수의학적 동물로 전달되는 하나 이상의 나노 입자에 부착시키거나, 또는 그 내부에 봉쇄시킴으로서, 인간 또는 수의학적 동물에 적용되거나, 또는 이로 도입될 수 있다. 컨쥬게이트 또는 조성물을 인간 또는 수의학적 동물에 또는 그 내부에 적용하여 본 발명의 치료 및 진단 방법을 달성하는 다른 적합한 방법은, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
관련된 구현예에서, 본 발명은 질병, 장애 또는 의학적 질환으로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 상기 질병, 장애 또는 의학적 질환을 치료 또는 예방하기에 적합한 장비, 특히 의료 장비를 제공한다. 이러한 장비는 적합하게는 본 발명의 조성물 중 적어도 하나를 장비 상의 코팅, 또는 장비 내부에 매립되는 조성물의 형태로 포함할 것이며, 따라서 이는 일단 인간 또는 수의학적 동물의 체내로 이식되면 장비로부터 방출되거나 또는 장비로부터 용리된다. 적합한 이러한 장비는 인공 관절, 스텐트, 카테터, 봉합, 뼈 나사, 골판, 보철 (예를 들어, 인공적인 의수, 신체 구조, 장기 등), 흡수성 또는 비-흡수성 메쉬, 흡수성 또는 비-흡수성 패치, 약물-방출 웨이퍼, 뇌 신경자극기 (예를 들어, 뇌 심부 신경자극기), 위 자극기, 인공와우(cochlear) 이식, 심장세동제거기, 심박 조율기, 인슐린 펌프, 내부 투입 펌프 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 이러한 측면에 의해 유용한 적합한 다른 장비는 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 이러한 측면에 의해 제공된 장비는 이러한 질병, 장애 또는 의학적 질환으로 고통받거나 또는 이러한 성향이 있는 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애 및 의학적 질환을 치료, 예방, 개선 또는 진단하는데 유용하다. 이러한 측면에 따른 방법에서, 본 발명의 하나 이상의 의료 장비는 인간 또는 수의학적 동물에 이식되며, 인간 또는 수의학적 동물의 의학적 질환은 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애 또는 의학적 질환이 치료, 개선 또는 예방될 때까지 모니터링된다. 본 발명의 장비 및 방법을 사용하여 치유, 치료, 약화 또는 예방될 수 있는 적합한 질병, 장애 및 의학적 질환은, 암 (예컨대 본원의 다른 곳에 기재된 것들), 및 외피계 (특히, 피부의 질병 또는 장애, 예컨대 본원에 상세히 기재된 것들), 근육계, 골격계 (특히, 뼈, 관절, 연골, 힘줄 또는 인대의 질병 또는 장애, 예컨대 본원에 상세히 기재된 것들), 신경계 [특히 뇌 또는 눈의 질병 또는 장애 (녹내장, 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 황반 변성, 안구 건조 증후군, 각막염, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 용해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 용해, 결막염, 스티븐-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 확장증, 원추 각막, 각막 열상, 각막 미란, 각막 찰과성, 및 눈 수술로부터 발생하는 눈의 수술-후 고통, 예컨대 약물 치료를 요하는 수술-후 백내장 수술 상태 또는 약물 치료를 요하는 수술-후 녹내장 수술 상태)을 포함하나 이에 제한되지 않음], 순환계, 림프계, 호흡계 (인간 또는 수의학적 동물에서 후두개, 기관, 기관지, 세기관지 또는 폐에 에 영향을 미치는 이들 질병 또는 장애, 특히 본원에 상세히 기재한 질병 및 장애들을 포함함), 내분비계, 비뇨/배설계 (인간 또는 수의학적 동물의 신장, 요관, 방광, 상부 요로 (즉, 신우), 요관 또는 요도에 영향을 미치는 이들 질병 또는 장애, 특히 본원에 상세히 기재한 질병 및 장애들을 포함함), 생식계 (상기 인간 또는 수의학적 동물에서 고환, 전립선, 음경, 질, 자궁 경부, 자궁, 나팔관 또는 난소에 영향을 미치는 질병 및 장애, 특히 본원에 상세히 기재한 질병 및 장애들을 포함함) 및 소화계 (상기 인간 또는 수의학적 동물에서 식도, 위, 소장, 결장 또는 직장에 영향을 미치는 이들 질병 또는 장애, 특히 본원에 상세히 기재한 질병 및 장애들을 포함함)를 포함하는, 인간 또는 수의학적 동물의 기관계에 영향을 미치는 질병 또는 장애를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 의해 제공되는 하나 이상의 장비를 인간 또는 수의학적 동물에 이식하여 인간 또는 수의학적 동물에서 질병, 장애 또는 의학적 또는 신체적 질환의 치료, 예방, 개선 또는 진단을 달성하기에 적합한 방법은, 관련 의료 및 수술 분야의 통상의 숙련자들에게 익숙할 것이다.
본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 개선 또는 진단하는데 유용한 CMP, 또는 CMP-TC 컨쥬게이트의 농도는, 약학 및 의학 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 비컨쥬게이션된 CMP에 대해서는, 대상체, 특히 인간 또는 수의학적 동물에 투여될 CMP의 적합한 양 또는 농도, 체질량의 킬로그램 (kg)당 CMP의 적합한 양 또는 농도는 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg, 및 약 1mg/kg, 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 또는 약 5mg/kg이다. 컨쥬게이트화된 CMP-TC에 대해서는, 체질량의 kg당 동일한 양 또는 농도의 CMP가 대상체에 적합하게 투여되고, 활성 약학 성분 또는 생물학제의 양은 컨쥬게이션 공정 동안 인간 또는 수의학적 동물에서 치료, 예방, 약화 또는 진단되는 질병 또는 장애에 따라서 치료 유효량의 원하는 활성 약학 성분 또는 생물학제를 전달하도록 계산된다. 본 발명의 이러한 측면에 따라 사용될 활성 약학 성분 또는 생물학제의 적합한 양 또는 농도는 당업계의 숙련자들에게 익숙할 것이며, 본원에 포함된 정보 및 관련 분야에서 이용가능한 다른 정보로부터 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 응용에 대한 다른 적합한 변형 및 개조가 본 발명 또는 이의 어느 구현예의 범주로부터도 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 관련 분야의 숙련자들에게 자명할 것이다. 이제 본 발명을 더욱 상세히 설명하면, 동일한 것은 이하의 실시예를 참고하여 더욱 명백히 이해될 것이며, 이는 예시의 목적만을 위해 본원에 포함되며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
실시예 1 : CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트의 마우스 각막 상피의 생체내 치유에 대한 영향
본 발명의 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트의 가능한 치료적 효과를 평가하기 위해, 생체내 셋팅에서 특정 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트를 시험하기 위한 연구가 고안되었다 - 상처난 마우스 눈에서 각막 상피의 치유. 암컷 마우스 (8-주령 C57BL/6; 시험된 샘플당 7마리의 마우스)를 마취하고, 마우스 눈의 각막에 전방 기질 (anterior stroma)을 노출시키기에 충분한 깊이의 1.5mm의 깊지 않은 상피 상처를 갖도록 상처를 냄으로서, 콜라겐 기질에 손상을 입히고 이를 노출시켰다. 상처는 트레핀을 통해, 그리고 이후 알제브러쉬 스코어링 기술 (Algerbrush scouring technique)에 의해 생성되었다 [Carlson, E., 등, "Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model," J. Ocular Pharmacol. Ther., (2018년 2월 2일자 온라인 공개, https://doi.org/10.1089/ jop.2017.0080로 접근된다)를 참고하라]. 각막을 상처를 낸 후, 수성 PBS 중의 25 nM (약 3mg/kg) CMP 또는 CMP-TC 컨쥬게이트로 처리하였다. 음성 대조군 마우스는 비히클 단독 (PBS)으로 처리되었고, 양성 대조군 마우스는 100ng/mL 상피 성장 인자 (EGF)로 처리되었다. 48 시간에 걸쳐 다양한 시점에서 상처 크기를 플루오레세인 염색에 의해 평가하고 (Carlson 등, 상기 동일을 참고하라), 형광 현미경 사진을 통해 기록으로 남기고, 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다 [Rush, J.S. 등, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57(14):5864-5871 (2016); Rush, J.S. 등, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55(8):4691-4699 (2014)를 참고하라]. 결과가 도 1에 나타나있다.
도 1에서는, 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트, 대 EGF 및 비히클 모두가 마우스 눈의 각막의 상피하 기질의 재상피화 및 치유를 상당히 가속시키는 것이 나타나 있다. 좌측 컬럼은 상처가 도입된 직후에 (각각의 현미경 사진에서 플루오레세인 형광의 원으로서 시각화된) 상처의 크기를 나타내나, 우측 컬럼은 상처-후 16 시간, 및 다양한 시험 물질에 의한 치료-후의 상처의 크기를 나타낸다. PBS: 음성 대조군; EGF: 양성 대조군. "Cmpd 3": 본 발명의 (Pro-Pro-Gly)7 CMP (서열 번호 1); "Cmpd 10": 본 발명의 (Hyp-Pro-Gly)7 CMP-물질 P (SubP) 컨쥬게이트 (서열 번호 390). 그 결과는, Cmpd 3 및 Cmpd 10 모두가 더 낮은 수준의 치유를 나타내는 PBS 및 EGF 대조군 모두에 비해, 치료-후 16 시간 이내에, 마우스 각막 및 각막 기질에서의 상처 치유 (직경의 감소 및 형광 강도의 감소에 의해 나타남)를 상당히 가속화시킨다는 것을 입증하였다. 이들 결과는 상처난 마우스 눈, 다양한 인간 및 수의학적 동물 눈 질환 (안구 건조 및 각막 열상 또는 다양한 병인의 궤양 포함)의 모델에서 각막의 상처 치유 및 기질 콜라겐 회복의 촉진에 대한, 본 발명의 CMP 및 CMP-TC 컨쥬게이트의 사용을 뒷받침한다.
본 발명은 특이적 기능들 및 이들의 관계의 구현을 설명하는 기능적 구성 요소의 도움을 받아 상기에서 설명되었다. 이들 기능적 구성 요소의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 특이적 기능 및 이들의 관계가 적절히 수행되는 이상, 대안적인 경계가 정의될 수 있다.
특이적인 구현예의 상기 설명은 당업계의 기술 내의 상식을 적용함으로서, 다른 이들도 다양한 응용을 위해 과도한 실험 없이, 본 발명의 전체적인 개념을 벗어나지 않고도 이러한 특정 구현예를 용이하게 변형 및/또는 적용할 수 있는 본 발명의 일반적인 특성을 완전히 나타낼 것이다. 또한, 본원에 구체적으로 기재된 것들 이외에도, 본 발명의 다른 적합한 구현예는 상기 기재 및 실시예, 그리고 관련 분야에서 일반적으로 이용가능한 상식에 기초하여, 당업계의 숙련자들에게 자명할 것이다. 따라서, 이러한 적용 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여, 기재된 구현예의 균등물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에서 어구 또는 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한이 아닌 것으로 이해되며, 따라서 당업계의 숙련자들은 본 명세서의 용어 및 어구를 교시 및 지침을 고려하여 해석할 것이다.
본 발명의 사상 및 범주는 상기-기재된 예시적인 구현예들 중 어느 것에 의해서도 제한되지 않아야 하며, 이는 단지 이하의 청구항 및 이들의 균등물에 의해서만 정의되어야 한다.
본원에 인용된 모든 문헌 (미국 특허 및 공개된 특허 출원, 국제 특허 및 특허 출원, 및 저널 참고 문헌 또는 다른 공공적으로 이용가능한 문서 포함)은, 각각의 참고문헌이 이와 관련된 본 출원의 섹션에 응용될 수 있는 이러한 참고 문헌의 일부 또는 일부들에 대해 구체적으로 인용된 것과 동일한 정도로 본원에 전체로서 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> SUSTAIN HOLDINGS, LLC <120> COLLAGEN PEPTIDE-BASED MEDICAMENT COMPOSITIONS AND DEVICES AND METHODS OF PRODUCTION AND USE THEREOF <130> 0123-0001WO1 <140> PCT/US2018/026180 <141> 2018-04-05 <150> 62/581,927 <151> 2017-11-06 <150> 62/482,592 <151> 2017-04-06 <160> 398 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly 20 <210> 2 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4S-hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> 4S-hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 4S-hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 4S-hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 4S-hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) 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Pro Gly Pro Pro Gly Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 20 25 30 <210> 392 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Hydroxyproline <400> 392 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 20 25 30 <210> 393 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Hydroxyproline <400> 393 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 20 25 30 <210> 394 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Fluoroproline <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Fluoroproline <400> 394 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 20 25 30 <210> 395 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Chloroproline <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Chloroproline <400> 395 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 20 25 30 <210> 396 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Hydroxyproline <400> 396 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 20 25 30 <210> 397 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro 1 5 10 15 Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 20 25 30 <210> 398 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(58) <223> Pro, 4S-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (59)..(59) <223> Pro, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(60) <223> This sequence may encompass 1-20 "Xaa Xaa Gly" repeating units wherein Xaa is Pro, 4S-hydroxyproline, 4R-hydroxyproline, fluoroproline, chloroproline, Lys, Cys or Met <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 398 Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 10 15 Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 20 25 30 Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly 35 40 45 Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly 50 55 60

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  247. 백내장, 유리체 유착 또는 비문증, 황반 변성, 비-감염성 각막 궤양, 비-감염성 각막 용해, 감염성 각막 궤양, 감염성 각막 용해, 스티븐-존슨 증후군, 공막염, 상공막염, 확장증, 원추각막, 및 눈 수술로부터 발생하는 눈의 수술-후 고통으로 이루어지는 군으로부터 선택된 눈 질환, 장애, 또는 상처의 치료 또는 예방을 위해 충분한 투여량으로
    (a) 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 적어도 하나의 콜라겐 모방체 펩티드(collagen mimetic peptide, CMP), 및
    (b) 하나 이상의 약학적으로 적합한 담체
    를 포함하는 조성물로서,
    상기 눈 질환, 장애, 또는 상처로 고통받는 인간 또는 수의학적 동물의 눈에 조성물이 투여되는, 조성물.
  248. 제247항에 있어서, 상기 눈 질환, 장애 또는 상처는 공막염, 상공막염, 원추각막, 백내장, 및 눈 수술로부터 발생하는 눈의 수술-후 고통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  249. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 눈에 결막으로(conjunctivally) 또는 결막하로(subconjunctivally) 투여되는, 조성물.
  250. 제249항에 있어서, 상기 결막하 투여는 상기 조성물을 결막하 원개(subconjunctival fornix)에 투여함으로써 달성되는, 조성물.
  251. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물을 함유하는 용액 또는 현탁액의 하나 이상의 드롭의 형태로 눈에 투여되는, 조성물.
  252. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 주사를 통해 눈에 투여되는, 조성물.
  253. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 눈 구조에 이식되는 고형 물질 상의 코팅의 형태로 눈에 투여되는, 조성물.
  254. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 웨이퍼, 필름, 겔, 메쉬 또는 패치의 형태로 눈에 투여되는, 조성물.
  255. 제247항에 있어서, 상기 조성물은 눈 구조에 또는 그 내부에 전달되는 하나 이상의 구(spheres) 또는 나노 입자에 부착되는, 조성물.
  256. 제247항에 있어서, 상기 콜라겐 모방체 펩티드는 적어도 하나의 치료 화합물(therapeutic compound, TC)에 부착되어 CMP-TC 컨쥬게이트를 형성하는, 조성물.
  257. 제256항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 콜라겐 모방체 펩티드에 가교-결합할 수 있는 적어도 하나의 반응성 히드록실기를 포함하는, 조성물.
  258. 제257항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 상기 치료 화합물 상의 히드록실기에 연결된 상기 콜라겐 모방체 펩티드 상의 아미노기를 통해 상기 콜라겐 모방체 펩티드에 직접 부착되는, 조성물.
  259. 제256항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치료 화합물은 스테로이드성 항-염증 약물, 비스테로이드성 항-염증 약물, 국소 마취제, 비타민 또는 이의 유도체 또는 전구체, 치료적인 효소 또는 이의 치료적인 단편, 항생제, 치료적인 단일클론 항체 또는 이의 치료적인 단편, 치료적인 융합 단백질, 프로스타글란딘 유사체, 성장 인자, 뉴로펩티드, α-아드레날린성 길항제, β-아드레날린성 길항제, 세포 표면 수용체 길항제, 탄산무수화 효소 억제제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  260. 제259항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 타플루프로스트(tafluprost), 우노프로스톤(unoprostone), 타타노프로스텐 부노드(tatanoprostene bunod) 및 비마토프로스트(bimatoprost), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  261. 제260항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트(latanoprost)인, 조성물.
  262. 제256항에 있어서, 상기 콜라겐 모방체 펩티드는 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 직접 공유적으로 부착되는, 조성물.
  263. 제256항에 있어서, 상기 콜라겐 모방체 펩티드는 부착 수단의 사용을 통해 상기 적어도 하나의 치료 화합물에 간접적으로 부착되는, 조성물.
  264. 제263항에 있어서, 상기 부착 수단은 제1 말단 및 제2 말단을 갖는 적어도 하나의 중합체 사슬을 포함하는, 조성물.
  265. 제264항에 있어서, 상기 중합체 사슬은 적어도 4개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는 선형 폴리에틸렌글리콜 사슬인, 조성물.
  266. 제265항에 있어서, 상기 중합체 사슬은 20 내지 25개의 에틸렌글리콜 단량체를 포함하는, 조성물.
  267. 제256항에 있어서, 상기 콜라겐 모방체 펩티드는 적어도 하나의 비오틴 모이에티를 포함하고, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티를 포함하며, 여기에서 상기 콜라겐 모방체 펩티드 상의 상기 비오틴 모이에티는 상기 치료 화합물 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티에 결합하고, 이로 인해 상기 콜라겐 모방체 펩티드를 상기 치료 화합물에 부착시키는, 조성물.
  268. 제256항에 있어서, 상기 콜라겐 모방체 펩티드는 적어도 하나의 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티를 포함하고, 상기 치료 분자는 적어도 하나의 비오틴 모이에티를 포함하며, 여기에서 상기 콜라겐 모방체 펩티드 상의 상기 아비딘 또는 스트렙타비딘 모이에티는 상기 치료 화합물 상의 상기 비오틴 모이에티에 결합하고, 이로 인해 상기 콜라겐 모방체 펩티드를 상기 치료 화합물에 부착시키는, 조성물.
  269. 제247항에 있어서, 상기 눈 질환, 장애 또는 상처는 원추각막인, 조성물.
  270. 제247항에 있어서, 상기 눈 질환, 장애 또는 상처는 공막염인, 조성물.
  271. 제247항에 있어서, 상기 눈 질환, 장애 또는 상처는 상공막염인, 조성물.
  272. 제247항에 있어서, 상기 눈 질환, 장애 또는 상처는 눈 수술로부터 발생하는 눈의 수술-후 고통인, 조성물.
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