CN110869064A - 基于胶原的药物组合物和装置和生产方法及其用途 - Google Patents

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R·巴拉塔
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Abstract

本发明属于药物化学、生物技术和药物领域。本发明提供了包含一种或多种胶原模拟肽的组合物，其任选地连接于一种或多种治疗化合物或一种或多种成像化合物，用于治疗、预防、改善、治愈和诊断人和兽类的某些疾病和身体紊乱的方法，以及制造这种组合物的方法。本发明还提供了包含一种或多种本发明的此类组合物的医疗器械。本发明还提供了使用此类组合物和装置来治疗和诊断人和兽类的某些疾病和身体紊乱的方法，包括眼疾病或紊乱、皮肤疾病或紊乱、某些癌症、尤其是腔内癌、胃肠道疾病或紊乱、生殖泌尿道疾病或紊乱、纤维化疾病/紊乱和风湿性疾病/紊乱。

Description

基于胶原的药物组合物和装置和生产方法及其用途
关于联邦赞助的声明研究与开发
不适用。
共同研究协议的缔约方名称
不适用。
电子提交的序列表的引用
不适用。
关于发明人或共同发明人事先披露的声明
2017年4月6日提交的美国临时专利申请号62/482，592和2017年11月6日提交的美国临时专利申请号62/581，927都公开了本文所公开的一些材料并要求其权益，其均名为“Collagen-Based Medicament Compositions and Devices and Methods of Productionand Use Thereof”，并署名发明人为Eric Schlumpf,Robert Baratta和Shawn A.DeLorey。
技术领域
本发明属于药物化学、生物技术、药物和医疗器械领域，以及药用化合物和医疗器械在治疗、预防和改善人和兽类中的疾病、紊乱和身体疾病中的用途。
背景技术
胶原是脊椎动物中最丰富的蛋白质，并且是脊椎动物组织的基本结构蛋白，其几乎存在于所有组织中，包括皮肤和其他上皮组织(包括大多数腔器官的内衬，例如胃肠道的那些)、肌腱、骨骼、血管、软骨、韧带和牙齿。在人类中，胶原约占蛋白质总量的三分之一，约占皮肤干重的四分之三(见Shoulders,M.D.,and Raines,R.T.,Ann.Rev.Biochem.78:929-958(2009)；Gelse,K.,et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.55:1531-1546(2003))。
胶原是一种纤维蛋白，由三螺旋组成，三螺旋通常由两条相同的链和一条化学成分略有不同的第三条链组成。哺乳动物产生至少46条不同的胶原多肽链，这些链结合形成胶原的变体或“类型”。迄今为止，已经描述了28种胶原。胶原类型通常根据其结构形式进行分组：纤维状(I，II，III，V和XI型)约占哺乳动物中发现的所有胶原的90％，和非纤维状(基底膜或IV型，以及其他具有中断螺旋结构的非纤维状胶原类型)见Id.)。胶原的五种最常见类型及其组织分布是：
I型：皮肤、肌腱、器官、骨骼、血管结缔组织；
II型：软骨
III型：网状结缔组织，常伴有I型胶原；
IV型：上皮组织的基底膜和某些实体瘤；和
V型：头发、胎盘、外细胞膜。
在这些变体中的每一个中，胶原的多肽链通常由约300个重复的氨基酸脯氨酸(Pro)、4(R)-羟脯氨酸(Hyp)和甘氨酸(Gly)组成，通常在XY-Gly序列中，其中X通常是Pro残基和Y通常是(Hyp)残基；在脊椎动物中，胶原中典型的重复基序为ProProGly(见Hulmes,D.J.S.,“Collagen Diversity,Synthesis and Assembly,”in:Collagen:Structure andMechanics,P.Fratzl,Ed.,New York:Springer,pp.15-47(2008))。随后，在体内，在胶原生物合成之后，但在链开始形成三螺旋之前，通过酶促作用对Pro残基进行羟基化。因此，通常形成ProHypGly的在ProProGly基序中的至少一个Pro残基的羟化对于胶原三螺旋的正确折叠和稳定性而言似乎很重要，胶原三螺旋的正确折叠和稳定性对于体内胶原的正常结构和功能都是关键的(见Shoulders,M.D.,and Raines,R.T.,Ann.Rev.Biochem.78:929-958(2009))。例如，(ProHypGly)10链的三螺旋的熔化温度是58℃，而(ProProGly)10链的三螺旋只有24℃(Sakakibara等人，Biochim.Biophys.Acta，303：198-202(1973))，并且(ProHypGly)10链折叠成三螺旋的速率明显大于(ProProGly)10链的相应速率(Chopra和Ananthanarayanan，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，79：7180-7184(1982))。
I型胶原是含量最高，研究得最好的胶原。在人类和大多数其他动物中，它构成骨骼90％以上的有机质，是肌腱、皮肤、韧带、角膜和许多间质结缔组织(除了极少数的例如透明软骨、脑和玻璃体)的主要胶原。I型胶原三螺旋通常由两条相同的α1链和一条α2链形成为异源三聚体。在体内，将三螺旋纤维主要掺入含有其他类型胶原的复合原纤维中，如上所述，其视组织类型和位置而异(Fleischmajer,E.D.et al.,J.Struct.Biol.105:162–169(1990)；Niyibizi,C.and Eyre,D.R.,Connect.Tissue Res.20:247–250(1989))。在大多数器官中，尤其是在肌腱和筋膜中，I型胶原具有拉伸刚度以及在骨骼中，I型胶原则限定了与负荷、拉伸强度和扭转刚度有关的生物力学特性。
在结缔组织(例如骨骼、肌腱、软骨、韧带、皮肤、血管和牙齿)中，单个胶原分子以紧密的三螺旋缠绕在一起。这些螺旋组织成具有高拉伸强度的原纤维(Jones&Miller,J.Mol.Biol.,218:209-219(1991))通过单个三螺旋纤维的交联(Lodish,H.et al.,“Collagen:The Fibrous Proteins of the Matrix”,in:Molecular Cell Biology,4thed.,Section 22.3,New York:W.H.Freeman(2000))。改变胶原原纤维的排列和交联使得脊椎动物能够在一维(肌腱)、二维(皮肤)或三维(软骨)中支撑应力。
胶原在体内的作用很大，可以保持组织和器官的结构完整性。在所有实质性器官中，胶原代表了间质基质以及基底膜的主要成分，而在所有结缔组织中，尤其是骨骼和软骨，胶原则是结构的主要功能骨骼干。然而，除了生物力学方面，胶原还涉及多种另外的功能。例如，特定细胞表面和细胞内受体与胶原相互作用，这些受体的信号传导参与了细胞粘附、分化、生长和其他细胞活性，以及体内和体外细胞的存活(Vogel,W.F.,Eur.J.Dermatol.11:506-514(2001)；Gelse,K.,et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.55:1531-1546(2003))。胶原还参与含有胶原的多种组织中生长因子和细胞因子的捕获、局部存储和递送。通过这些受体的相互作用以及存储和递送功能，胶原在器官发育、伤口愈合和组织修复中起着关键作用(Chattopadhyay,S.and R.Raines,Biopolymers 101:821-833(2014)；Yamaguchi,Y.et al.,Nature 346:281-284(1990)；Hay,E.D.,J.Cell Biol.91:205s-223s(1981)；Bautista,C.M.et al.,Metabolism 39:96-100(1990)；Zhu,Y.et al.,J.CellBiol.144:1069-1080(1998)；Schlegel,K.A.et al.,Biomaterials 25:5387-5393(2004)；Kumar,V.A.,et al.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))。这些功能还使胶原成为用于递送治疗化合物的候选转运载体(见,e.g.,Chattopadhyay,S.et al.,J.TissueEng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Schuppan,D.et al.,Gastroenterol.114:139-152(1998)；Frenkel,S.R.et al.,J.Bone Jt.Surg.79-B:831-836(1997)；Albu,M.G.et al.,“Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering”,in:BiomaterialsApplications for Nanomedicine,Pignatello,R.(Ed.),ISBN:978-953-307-661-4,DOI:10.5772/22981,Rijeka,Croatia:InTech,:InTech，可从以下网站获得：https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering(2011))，并通过直接促进组织修复或再生而用于伤口愈合(Wakitani,S.et al.,J.Bone Jt.Surg.71-B:74–80(1989)；Kumar,V.A.,et al.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))。胶原(更具体地讲，破坏的胶原)也与人类和其他脊椎动物的肿瘤进展和转移有关(有关此问题的综述，见Fang,M.,et al.,Tumor Biol.35:2871-2882(2014))。
但是，除了完整的胶原分子外，胶原片段还可能具有潜在的治疗用途，并且实际上能以优于天然胶原的方式发挥作用。例如，已显示胶原IV、XV和XVIII的非胶原片段促进血管和肿瘤细胞的生长，并影响多种其他细胞活动(Ortega,N.and Werb,Z.,J.CellSci.115:4201-4214(2002)；Davis,G.E.et al.,Am.J.Pathol.156:1489-1498(2000)；O’Reilly,M.S.et al.,Cell 88:277-285(1997))。类似地，如下文更详细所述，最近研究了I型胶原的片段或合成胶原模拟肽(CMP)在治疗疾病和医学紊乱方面的效用，均以其自身和在皮肤伤口愈合剂的载体中作为活性药物成分(API)(参见美国专利号5，973，112、7，122，521、7，858，741和美国专利公开号US2007/0275897A1，通过引用将其全部公开内容全文并入本文；也见e.g.,Chattopadhyay,S.et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Kumar,V.A.et al.,Biomacromolecules 15:1484-1490(2014))。
胶原异常与多种人类疾病相关，包括眼疾病和紊乱(例如白内障和青光眼(Coudrillier,B.,et al.,PLoS ONE 10:e0131396(2015)；Huang,W.et al.,Med.Sci.Monit.Basic Res.19:237-240(2013)；Dua,H.S.,et al.,Br.J.Ophthalmol.98:691–697(2014))、关节炎、风湿病、脆骨骼、动脉粥样硬化和肝硬化。胶原的破坏还与某些人和兽类的疾病有关，例如某些癌症(尤其是腔器官癌和某些肉瘤)；见,e.g.,Lauer,J.L.,and Fields,G.B.,“Collagen in Cancer”,in The Tumor Microenvironment,New York:Springer,pp.477-507(2010)。胶原在伤口愈合中也是至关重要的，并且已知于正在发生愈合的上皮伤口区域中上调(参见，例如，美国专利号5973112和7122521，其通过引用整体并入本文；也见Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Chattopadhyay,S.,et al.,Org.Biomol.Chem.10:5892-5897(2012)；Kumar,V.A.,et al.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))，其包括在皮肤和眼的角膜中。实际上，已经报道了胶原、胶原片段或天然胶原的某些模拟肽在治疗人类和动物的某些伤口和疾病，特别是皮肤伤口方面显示出希望(参见，例如，美国专利号5973112、7122521、7858741和美国专利公开号US2007/0275897A1，其全部内容通过引用整体并入本文；也见Kumar,V.A.et al.,Biomacromolecules 15:1484-1490(2014))。据认为，这些胶原片段或胶原模拟肽通过插入到破坏的胶原并重新形成天然的胶原I三螺旋，能特异性地靶向与皮肤伤口相关的胶原破坏区域(见,e.g.,Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Chattopadhyay,S.,et al.,Org.Biomol.Chem.10:5892-5897(2012))。结果，已经尝试了使用胶原作为递送某些药物的载体，并获得了不同程度的成功(见,e.g.,B.An,etal.,Adv.Drug Deliv.Rev.97:69-84(2016)；V.Chak,et al.,Intl.J.Pharm.Teaching andPractices 4:811(2013))。胶原模拟肽也已用于局部应用，以将缀合的治疗化合物神经肽(称为P物质)递送至皮肤伤口区域；已经证明这种CMP-物质P缀合物在小鼠皮肤模型中可以加速伤口的愈合(Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012))。
疾病/紊乱的治疗昂贵，难以特异性递送，并且可能对预期作用位点的远侧位点产生有害影响。例如，许多药物组合物，包括抗生素、小分子治疗剂(例如抗癌化合物)和生物制剂(例如单克隆抗体治疗剂)都以非靶向方式经肠胃外给药，在他们能够提供治疗益处之前，必须扩散或以其他方式到达该不适位点。与一种将以更具针对性的方式递送治疗化合物和组合物治疗方法(其以允许在人类或兽类的患病位点或其附近进行受控或可编程的释放)相比，这种“散弹(shotgun)方式”治疗必然需要更高的剂量，并且可能导致更长的治疗时间并降低患者的依从性。
因此，在本领域中需要药物递送系统，即，组合物和使用方法，其将克服在人和兽类中的某些疾病和紊乱的传统治疗中的许多这些缺点。这种先进的药物递送系统将允许使用较低剂量的药物和将药物更有靶向性地递送至预期的作用位点，以及减少因患者不依从引起的治疗问题或延误。还需要涂覆有此类组合物的医疗器械，其将有助于患有此类疾病和紊乱的人和动物更快速地愈合和恢复。最后，在本领域中需要生产这样的组合物和医疗器械的方法，该方法将满足医疗和患者群体在最大化治疗功效同时降低成本方面的需求。
发明内容
本发明人认为，由于胶原的破坏与人类和其他动物的多种疾病和紊乱有关，因此多种治疗化合物和/或诊断化合物与胶原或胶原模拟肽的缀合将提供简练、快速和可再现的途径来克服上述药物递送中的许多限制。因此，本发明提供了这样的药物递送系统、医疗器械及其制造方法。因此，本发明满足了以上所述的本领域的需求。
一方面，本发明提供了包含一种或多种胶原模拟肽(CMP)的组合物，其在某些实施例中已经与一种或多种治疗化合物和/或一种或多种诊断化合物缀合，从而形成CMP缀合物和组合物。此类CMP和CMP缀合物以及包含此类CMP和/或CMP缀合物的组合物可用于治疗、预防、改善和诊断人类和兽类的多种疾病、紊乱和身体状况。在该方面的某些实施例中，本发明提供了组合物，包含此类CMP和/或CMP缀合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或复合剂，以及任选地一种或多种其他治疗剂或诊断剂，以提供用于治疗、预防、改善或诊断人类和兽类的某些疾病和紊乱的治疗和诊断组合物。
在另一方面，本发明提供了通过向患有或倾向于患有这种疾病或病状的人类或兽类给予本发明的缀合物和/或组合物来治疗、预防、改善或诊断人和兽类的某些疾病和紊乱的方法。根据本发明的该方面，适当治疗、预防、治愈、改善或诊断的疾病和紊乱，包括眼疾病或紊乱、皮肤疾病或紊乱、癌症、胃肠道疾病或紊乱、泌尿生殖道疾病或紊乱、纤维化疾病或紊乱、心血管疾病或紊乱、骨骼疾病或紊乱以及风湿性疾病或紊乱。
在另一方面，本发明提供了涂覆有或包含一种或多种本发明的缀合物或组合物的医疗器械。在相关方面，本发明提供了治疗、治愈、预防或改善人或兽类的疾病或紊乱的方法，包括在治疗、治愈、预防或改善疾病或紊乱的条件下将本发明该方面的一种或多种医疗器械植入人或兽类。
在其他方面，本发明提供了制造本发明的组合物、缀合物和医疗器械的方法。
通过阅读本文中的描述、附图、实例和权利要求，本发明的其他目的、优点和特征对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1是一系列显微照片，描绘了在用本发明的某些组合物治疗后，在受伤后0和16小时时，小鼠眼角膜中伤口的愈合。将伤口引入小鼠角膜，并在受伤后立即用溶媒(PBS)、用100ng/mL表皮生长因子(EGF)、或用25nM(约3mg/kg)的本发明的(Pro-Pro-Gly)7CMP(SEQID NO：1)(“Cmpd3”)、或本发明的(Hyp-Pro-Gly)7-SubPCMP-TC(SEQ ID NO：390)(“Cmpd10”)处理小鼠。然后在受伤后0和16小时时用眼的荧光素染色和荧光显微照相术揭示剩余的角膜磨损程度和对下面的角膜基质的损害。
具有实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所述相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试中，但在下文中描述了优选的方法和材料。
根据第一方面，本发明提供了适合用于治疗或预防需要治疗或预防这种疾病或紊乱的人或兽类的疾病或紊乱的药物的组合物。在某些实施例中，本发明提供的组合物包含(a)连接到至少一种治疗化合物(TC)以形成CMP-TC缀合物的至少一种胶原模拟肽(CMP)，和(b)一种或多种药学上合适的载体。
在本发明的某些实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是具有序列(Xaa-Yaa-Gly)n的特定三肽的多聚体重复，其中Xaa独立地选自脯氨酸、4S-羟脯氨酸、氟脯氨酸、氯脯氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸组成的组；其中Yaa独立地选自脯氨酸、4R-羟脯氨酸、氟脯氨酸、氯脯氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸组成的组；其中Gly是甘氨酸残基；其中n为1至20的整数，例如3至15、5至15或5至10，并且优选为5、6、7、8、9或10。
在本发明的某些实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸三个氨基酸的序列的七次重复((Pro-Pro-Gly)7)，即以下氨基酸序列：Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：1)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中羟脯氨酸(Hyp)，优选地4S-羟脯氨酸残基取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸1，产生4S-羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Hyp-Pro-Gly)7)，即氨基酸序列为：Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQID NO：2)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中Hyp，优选地4S-羟脯氨酸残基取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸2，产生4S-羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Pro-Hyp-Gly)7)，即氨基酸序列为：Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：3)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中氟脯氨酸(Flp)取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸1，产生羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Flp-Pro-Gl)7)，即氨基酸序列为：Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly(SEQ ID NO：4)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中Flp取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸2，产生脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Pro-Flp-Gly)7)，即氨基酸序列为：Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：5)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中氟脯氨酸(Flp)取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸1，和Hyp取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸2，产生氟脯氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Flp-Hyp-Gly)7)，即氨基酸序列为：Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO：6)。
在含有Flp的CMP中，Flp部分可以为4-顺式或4-反式构型，优选为4-顺式构型。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、由以下氨基酸序列组成或具有以下氨基酸序列，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中氯脯氨酸(Clp)取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸1，产生羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Clp-Pro-Gly)7)，即氨基酸序列为：Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly(SEQ ID NO：7)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、由以下氨基酸序列组成或具有以下氨基酸序列，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中氯脯氨酸(Clp)取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸2，产生羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Pro-Clp-Gly)7)，即氨基酸序列为：Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO：8)。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，也就是或对应于：21-mer，该21-mer包含三个氨基酸的序列的七次重复，其中Clp取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸1，和Hyp取代了在SEQ ID NO：1中的脯氨酸2，产生氟脯氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸的七次重复序列((Clp-Hyp-Gly)7)，即氨基酸序列为：Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQID NO：9)。
在含有Clp的CMP中，Clp部分可以为4-顺式或4-反式构型，优选为4-顺式构型。
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含以下氨基酸序列、由以下氨基酸序列组成或具有以下氨基酸序列，也就是或对应于：SEQ ID NO：1-9中任一个的21-mer，其中至少一个半胱氨酸(Cys)残基取代了SEQ ID NO：1中的至少一个脯氨酸残基、SEQID NO：2-3和6中至少一个羟脯氨酸残基、SEQ ID NO：4-6中的至少一个氟脯氨酸残基、或SEQ ID NO：7-9中的至少一个氯脯氨酸，产生例如以下序列：
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：10)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：11)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：12)；
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：13)；
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO：14)；
Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：15)；
Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：16)；
Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：17)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：18)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：19)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：20)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：21)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：22)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：23)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：24)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO：25)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO：26)；
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO：27)；
Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：28)；
Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：29)；
Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：30)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：31)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：32)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：33)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：34)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：35)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：36)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：37)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：38)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO：39)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly(SEQ ID NO：40)；
Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：41)；
Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：42)；
Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：43)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：44)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：45)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：46)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：47)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：48)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：49)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：50)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：51)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly(SEQ ID NO：52)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO：53)；
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Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO：131)；
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Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO：133)；
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly(SEQ ID NO：134)；和
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly(SEQ ID NO：135).
在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含以下氨基酸序列、由以下氨基酸序列组成或具有以下氨基酸序列，也就是或对应于：SEQ ID NO：1-9中任一个的21-mer，其中至少一个蛋氨酸(Met)残基取代了SEQ ID NO：1中的至少一个脯氨酸残基、SEQ IDNO：2-3和6中至少一个羟脯氨酸残基、SEQ ID NO：4-6中的至少一个氟脯氨酸残基、或SEQID NO：7-9中的至少一个氯脯氨酸，产生例如以下序列：
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：136)；
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Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：159)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：160)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO：161)；
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Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：169)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：170)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：171)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：172)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：173)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO：174)；
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Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly(SEQ ID NO：178)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO：179)；
Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：180)；
Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：181)；
Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：182)；
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Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：189)；
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO：190)；
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly(SEQ ID NO：191)；
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和
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在本发明的某些其他实施例中，所述胶原模拟肽包含以下氨基酸序列、由以下氨基酸序列组成或具有以下氨基酸序列，也就是或对应于：SEQ ID NO：1-9中任一个的21-mer，其中至少一个赖氨酸(Lys)残基取代了SEQ ID NO：1中的至少一个脯氨酸残基，SEQ IDNO：2-3和6中至少一个羟脯氨酸残基，SEQ ID NO：4-6中的至少一个氟脯氨酸残基，或SEQID NO：7-9中的至少一个氯脯氨酸，产生例如以下序列：
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Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly(SEQ ID NO：386)；和
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly(SEQ ID NO：387)。
根据本发明该方面的优选的CMP包括具有对应于SEQ ID NO：1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348和359-387的氨基酸序列的CMP。特别优选的是具有对应于SEQ ID NO：1、6、9、10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387的氨基酸序列的CMP。甚至更特别优选的是具有对应于SEQ ID NO：1、6和9的氨基酸序列的CMP(对于不直接与一种或多种药物活性成分或生物制剂缀合的CMP)，以及具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387的氨基酸序列的CMP(用于直接与一种或多种药物活性成分或生物制剂缀合的CMP)。当然，基于本领域的知识和本文的教导，本领域普通技术人员将理解，此类CMP可包含两个或更多个半胱氨酸、蛋氨酸和/或赖氨酸残基，其中至少一个的另外的半胱氨酸、蛋氨酸和或赖氨酸，或其任何组合可取代在任何上述CMP序列中的至少一个脯氨酸残基、至少一个羟脯氨酸残基、至少一个氟脯氨酸残基和/或至少一个氯脯氨酸残基，该CMP序列包含至少一个脯氨酸、至少一个羟脯氨酸、至少一个氟脯氨酸和/或至少一个氯脯氨酸残基。基于本文的教导和本领域中容易获得的信息，本领域普通技术人员还将理解，氨基酸取代的其他组合也是可能的，并且在本发明的范围内。
本文所述的CMP适用于多种目的。例如，如本文其他地方更详细描述的那样，通过将CMP直接应用于或引入人或兽类的身体，尤其是在胶原破坏或潜在胶原破坏的位点，可以将其用于多种治疗应用或预防应用中，此处本文所述的CMP将直接定位于胶原破坏的位点，重组破坏的胶原链并稳定胶原的结构，使其抵抗进一步的破坏，并且在某些情况下，在胶原破坏的位点重建天然胶原三螺旋。这样的应用可用于促进在损伤或潜在的损伤或破坏位点中破坏的胶原的修复和增强，例如在涉及皮肤、肌腱、韧带、软骨、骨骼和其他含有胶原的结构和器官的伤口或紊乱(例如，疤痕、皱纹形成等)中。本文所述的CMP也可用于提供用于某些医疗器械的生物相容性涂层，以促进身体区域的损伤和紊乱的愈合，在这种区域中，此类装置用于治疗或预防人和兽类的某些疾病、紊乱和结构异常或损伤，尤其是其中此类疾病、紊乱和结构异常或伤害涉及胶原和/或含胶原的结构的破坏的那些。本文所述的CMP也可用于提供独特的递送载体，其适于将各种治疗化合物、组合物和药物递送至人和兽类疾病、紊乱和结构异常或损伤的位点，尤其是用于治疗、预防或改善疾病、紊乱、医学状况和结构异常或损伤，其中胶原的破坏是该疾病、紊乱和结构异常或损伤的位点的原因、与之相关或与之共存。基于本文的公开内容和本领域中容易获得的信息，对于本领域普通技术人员而言，本文所述的和在本发明的某些方面中使用的CMP的其他合适用途将是显而易见的。
在某些实施例中，本文所述的CMP适于形成为薄片、晶片、膜或凝胶，其包含一种或多种如下形式的CMP：适于引入或植入人或动物以用于治疗、预防或诊断应用，例如本文所述的那些以及相关领域的普通技术人员将熟悉的其他内容。例如，薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒或凝胶可以由本文所述的一种或多种CMP的溶液使用例如美国专利号6197934、6448378和9289396中所述的方法来形成；通过引用将其全部公开内容整体并入本文。或者，可以由其他材料形成薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒或凝胶，例如端胶原(参见美国专利号6197934；6448378；和9289396)，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物(PLGA)(参见Bala,I.,et al.,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.21(5):387-422(2004))，和本领域技术人员已知的其他材料(见,e.g.,Kumar,V.,et al.,eds.,“Polymer Gels:Perspectives andApplications”,ISBN 978-981-10-6079-3,Singapore:Springer(2018))，和其形成过程中通过将CMP浓度控制在约1％-99％、约2％-95％、约3％-90％、约4％-90％、约5％-90％、约10％-90％、约15％-90％、约20％-90％、约25％-90％、约25％-85％、约25％-75％、约25％-50％、约35％-50％等，从而适当地将CMP中的一种或多种掺入此类薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒、凝胶等。根据本文的教导和本领域技术人员容易获得的信息，在薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒、凝胶等的形成过程中，可以适当地包括在溶液中的本文所述的CMP的其他合适量或浓度，将是显而易见的。在某些此类实施例中，可以将本文所述的一种或多种治疗化合物和/或本文所述的一种或多种CMP-TC缀合物适当地掺入形成薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒、凝胶等的溶液中。可选地，在相关方面，一旦如上所述形成一种或多种薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒、凝胶等，通过将薄片、晶片、薄、球、纳米颗粒、凝胶等浸入一种含有合适量或浓度(例如本文所述的那些)的一种或多种本文所述的CMP或CMP-TC的溶液中，尤其是缓冲溶液中，即可被本文所述的一种或多种CMP和/或CMP-TC缀合物处理或涂覆，然后在用于治疗、预防或诊断方法(例如本文所述的那些)之前，干燥薄片、晶片、膜等。
CMP的连接/缀合
在本发明的某些实施例中，本文所述的CMP适当地连接或缀合至一种或多种治疗或诊断化合物，以产生CMP缀合物。在本发明的此类实施例中，在治疗和/或预防和/或诊断遭受其折磨的人或兽类中的某些疾病、紊乱和结构异常的方法中，那么可以将CMP-治疗化合物或CMP-诊断化合物缀合物化合物引入人或兽类的体内。因此，在某些实施例中，本发明还提供了连接或缀合至一种或多种治疗化合物的本文所述的CMP，以产生缀合的CMP、包含这种缀合CMP的组合物(其可任选地包含一种或多种另外的治疗或药学活性成分)的用途，生产此类缀合物的方法以及使用此类缀合物和组合物治疗、预防和诊断人和兽类的多种疾病、紊乱和医学状况的方法。
根据本发明该方面，CMP与至少一种治疗化合物的缀合物(其在本文中可称为“CMP-TC缀合物”)将包含至少一种本文所述的CMP，其连接于至少一种治疗化合物以形成CMP-TC缀合物。适用于本发明的这些方面的CMP包括本文所述的那些中的任何一种，包括具有对应于以下任一者的氨基酸序列的CMP：SEQ ID NO：1-387，特别是其中CMP具有对应于SEQ IDNO：1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348和359-387中任一个的氨基酸序列，更具体地说是CMP具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387的氨基酸序列。基于本文所包含的教导，其他合适的CMP序列对于本领域的普通技术人员将立即显而易见。例如，如下的CMP特别适用于生产由本发明提供并用于本发明的CMP-TC缀合物：，至少一个，在一些情况下多于一个的半胱氨酸、蛋氨酸或赖氨酸残基取代SEQ ID NO：1-9中的至少一个，在一些情况下多于一个的脯氨酸、羟脯氨酸、氟脯氨酸或氯脯氨酸残基。此类合适的CMP的例子包括具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387的氨基酸序列的CMP。
基于本文的教导和本领域中容易获得的信息，本领域技术人员将熟悉本文所述以及本发明提供和使用的制备CMP和CMP-TC的方法。例如，CMP可以采用标准蛋白质/肽合成技术来合成，例如美国专利号5973112；7122521；和7858741；以及美国专利公开号US2007/0275897A1中描述的那些，其全部公开内容通过引用整体并入本文。CMP的合成也可以通过购买商业上生产的定制合成的CMP来实现，例如，其由Bachem(Torrance，CA，USA)和RSSynthesis(Louisville，KY，USA)来生产。在其他实施例中，CMP的合成可以使用遗传工程和来自原核或真核表达系统的CMP的重组表达来实现(见,e.g.,Buechter,D.D.,et al.,J.Biol.Chem.278(1):645-650(2003))。
在合成本文所述的肽时，在某些实施例中，优选某些立体化学用于氨基酸取代，特别是如果使用羟脯氨酸、氟脯氨酸或氯脯氨酸：
(1)如果在上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Xaa位置上羟脯氨酸取代代替脯氨酸，则在某些实施例中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或为顺式或反式，优选为顺式、立体化学；
(2)如果在上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置上羟脯氨酸取代代替脯氨酸，则在某些实施例中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或为顺式或反式，优选为顺式、立体化学；
(3)如果在上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置上氟脯氨酸代代替替脯氨酸，则在某些实施例中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或为顺式或反式，优选为顺式、立体化学；和
(4)如果在上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置上氯脯氨酸代代替替脯氨酸，则在某些实施例中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或为顺式或反式，优选为顺式、立体化学。
其他合适的立体化学可以凭经验确定，而不必依靠过度的实验，并且对于本领域技术人员将立即显而易见。如上所述，由本发明提供并用于本发明的某些CMP可在给定的CMP多聚体中包含一个或多个另外的取代，例如一个或多个半胱氨酸残基和/或一个或多个蛋氨酸残基，以代替一个或多个脯氨酸。通过使用标准肽合成方法，例如本文其他地方描述的那些和本领域已知的那些，在合成过程中将那些残基添加到正在生长的CMP肽链中来适当地实现这种取代。
一旦制备了CMP，通过将一种或多种治疗化合物连接到CMP上，它们就适合用于生产本发明的CMP-TC，即本发明的治疗或诊断组合物。在某些实施例中，本发明的CMP-TC可以通过以下方法来制备，包括：(a)提供具有与SEQ ID NO：1-387中的任一个相对应的氨基酸序列的胶原模拟肽，特别是CMP具有对应于SEQ ID NO：1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、和359-387中任一个的氨基酸序列，和尤其是具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387的氨基酸序列的CMP；(b)提供至少一种适合与CMP缀合的治疗或诊断化合物；(c)将治疗或诊断化合物直接或间接连接到CMP。在某些情况下，特别是其中治疗化合物是小肽生物化合物的情况下，治疗化合物可以通过肽键直接连接到CMP，例如，通过简单地将肽的合成扩展到CMP的羧基末端之外，并通过肽键将治疗化合物的氨基末端氨基酸连接到CMP的羧基末端氨基酸。这样的CMP-TC的一个例子是肽缀合物，其中伤口愈合肽(称为物质P)和具有Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met的氨基酸序列(SEQ IDNO：388)，连接到本文所述的CMP。此类缀合物的例子包括，例如：
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：389)；
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：390)；
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：391)；
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：392)；
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：393)；
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：394)；
和
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO：395)。
在本发明的其他方法中，所述一种或多种治疗或诊断化合物通过除肽键以外的共价键合适地缀合或连接于CMP。例如，可通过将治疗或诊断化合物(如果是生物分子)的氨基酸残基(例如赖氨酸残基)上的羟基或氨基共价键合至CMP的半胱氨酸或蛋氨酸残基上的巯基，来将治疗化合物直接连接到本文所述的CMP上的半胱氨酸或蛋氨酸残基。或者，如果CMP不包含半胱氨酸或蛋氨酸残基，则一种或多种治疗或诊断化合物可通过CMP上的羟基或氨基与治疗或诊断化合物(如果是生物分子)上氨基酸残基(例如在半胱氨酸或蛋氨酸残基处)上的巯基之间的反应连接或缀合至CMP。在缀合的另一种替代方法中，可通过例如使用NHS酯缀合来将治疗化合物与赖氨酸上的氨基共价键合，将治疗化合物直接连接到本文所述的CMP上的赖氨酸残基(见,e.g.,Mattson,G.,et al.,Molec.Biol.Rep.17:167-183(1993)；Grabarek,Z.and Gergely,J.,Anal.Biochem.185:131-135(1990)；Staros,J.V.etal.,Anal.Biochem.156:220-2(1986)；Timkovich,R.,Anal.Biochem.79:135-43(1977))。可以使用有机化学领域的普通技术人员熟悉的标准反应技术来实现CMP与治疗/诊断化合物之间的这种直接的共价连接或缀合。
在其他实施例中，特别是其中治疗或诊断化合物不是生物分子(因此不具有肽结构或氨基酸残基，所述氨基酸残基具有适合连接到CMP上的半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸或其他残基的基团)，例如，小分子有机或无机治疗或诊断化合物，该至少一种治疗或诊断化合物通过使用连接件间接连接于胶原模拟肽。在这样的实施例中，连接件具有两个可连接的末端，其中一个末端连接到CMP的氨基酸残基，并且适当地连接CMP的半胱氨酸或蛋氨酸残基上的巯基或赖氨酸残基上的氨基，另一个连接在治疗或诊断化合物上的羟基或氨基上。例如，在某些这样的实施例中，连接件包括至少一个具有第一末端和第二末端的聚合物链，并且该聚合物链的第一末端与胶原模拟肽上的半胱氨酸或蛋氨酸残基上的巯基或胶原模拟肽上的赖氨酸残基上的氨基结合，而聚合物链的相反或第二末端结合至治疗化合物上的氨基或羟基。在治疗或诊断性化合物是生物分子，其不适合如本文其他地方所述通过肽合成来直接连接的实施例中，连接件的第二末端可以连接在生物治疗或诊断化合物上的氨基酸残基(例如赖氨酸残基)上的氨基上。合适的这种连接件是本领域普通技术人员众所周知的。例如，一种适用于本发明这一方面的连接件包括这样的部分，该部分是聚合物链，该聚合物链的一端(特别是CMP结合端)包括巯基结合基，例如马来酰亚胺，和另一端(特别是治疗或诊断性结合末端)包含氨基结合基，例如N-羟基琥珀酰亚胺。在某些此类实施例中，聚合物链是线性聚乙二醇链，其包含至少4个乙二醇单体，例如，4个至50个乙二醇单体、10至40个乙二醇单体、15至30个乙二醇单体、15至25个乙二醇单体、20至25个乙二醇单体，和特别是4、6、8、12、20、22、23、24或25个乙二醇单体。适用于通过本文所述方法将一种或多种治疗或诊断化合物连接于CMP的此类连接件可商购，例如购自ThermoFisherScientific(Waltham，MA)(e.g.，SM(PEG)6，SM(PEG)8，SM(PEG)12和SM(PEG)24)。通过调节聚合物链的长度，可以调节治疗或诊断性化合物在体内的生物利用度和可持续性，一旦将CMP-TC引入人或兽类的体内，使用更长的聚合物链(例如包含24个乙二醇单体的聚合物)将提高该化合物的生物利用度，而使用较短的聚合物链(例如包含6个乙二醇单体的聚合物)将降低生物利用度，从而提高该治疗或诊断化合物可持续性(或，换句话说，将导致延迟释放或持续释放)。因此，根据本发明的某些这样的方面，所述至少一种治疗化合物包含至少一种能够使用聚合物连接子与胶原模拟肽交联的反应性羟基。
根据本发明，也合适地使用用于将一种或多种治疗或诊断化合物缀合到CMP中或之上的其他间接连接方法。例如，可以将至少一种治疗或诊断化合物包封在至少一种纳米颗粒内，该纳米颗粒通过诸如本文所述的连接件连接到胶原模拟肽。或者，胶原模拟肽可以适当地包含至少一个生物素部分，并且治疗分子可以适当地包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且胶原模拟肽上的生物素部分将与治疗或诊断化合物上的亲和素或链霉亲和素部分结合，从而将胶原模拟肽连接到治疗或诊断化合物。当然，替代物也适合使用，其中胶原模拟肽可以适当地包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且治疗或诊断化合物可以适当地包含至少一个生物素部分，并且至少一种治疗或诊断化合物上的生物素部分将与胶原模拟肽上的亲和素或链霉亲和素部分结合，从而将胶原模拟肽连接到治疗化合物。
因此，根据本发明的某些实施例，治疗或诊断化合物可以适当地直接连接到本文所述的CMP。在本发明的其他实施例中，一种或多种治疗或诊断化合物可例如通过使用间隔子、连接子或桥部而间接连接到本文所述的CMP。应该理解的是，无论一种或多种治疗化合物是直接或间接连接到CMP上，这种连接都会导致CMP和一种或多种治疗化合物的缀合物的产生，在本文中可以将其定义为CMP-TC缀合物。
当引入患有或倾向于患有疾病、紊乱、身体状况或不适的人或兽类中时，用于连接或缀合至CMP以产生本发明的CMP-TC的合适的治疗或诊断化合物包括已证明对一种或多种的这种疾病、紊乱、身体状况或不适具有特定的治疗或预防作用的任何化合物。假设根据本文的教导所述治疗或诊断化合物能够缀合或连接到至少一种CMP，则任何治疗或诊断化合物均可用于本发明的缀合物、组合物和方法。合适的此类治疗化合物可以是生物分子或非生物分子(例如，所谓的“小分子”)治疗化合物。适用的化合物包括但不限于甾体抗炎药(例如泼尼松龙或其药学上可接受的盐、例如醋酸泼尼松龙)，非甾体抗炎药(例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、奈帕芬酸、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬和酮咯酸、及其药学上可接受的盐、酯和衍生物)，局部麻醉药(例如丁卡因、利多卡因、奥布卡因、丙美卡因等)，维生素或维生素衍生物或维生素前体(例如视黄醇，维甲酸，视黄醛，胡萝卜素和其他类维生素A和类维生素A衍生物或前体；叶酸；α-生育酚；钙化甾醇；叶醌、甲萘醌和其他维生素K形式、前体或衍生物、抗坏血酸盐等)，治疗酶或其治疗片段(例如胶原酶和丝氨酸蛋白酶或其治疗有效片段)，抗生素(例如氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、卡那霉素、新霉素和丁胺卡那霉素)、及其药学上可接受的盐或酯、例如硫酸妥布霉素)，氟喹诺酮类抗生素(例如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星)，以及药学上可接受的盐、酯或其衍生物，例如盐酸莫西沙星、盐酸环丙沙星和盐酸加替沙星)，磺酰胺类抗生素(例如磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺呋喃唑(磺胺异恶唑)、磺胺索嘧啶(磺胺二嘧啶)、磺胺多辛、磺胺甲恶唑、磺胺恶唑、磺胺硝苯、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧吡嗪和terephtyl及其药学上可接受的盐、酯或衍生物)，β-内酰胺类抗生素(例如青霉素或其衍生物(例如青霉素G、青霉素V、苄青霉素和苯氧基甲基青霉素)、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、萘夫西林、阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、利替培南、碳青霉烯(例如、厄他培南、多利培南、亚胺培南和美洛培南，以及药学上可接受的盐、酯或衍生物)，头孢烯(如头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢克罗、头孢替坦、头霉素(头孢西丁)、头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地尼、头孢卡品、头孢达肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢噻肟、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢布烯、头孢托仑、头孢吡肟、头孢洛林酯、ceftolozane、头孢托罗、头孢噻呋、头孢喹咪和头孢维星及其药学上可接受的盐、酯或衍生物)，单环类(例如氨曲南或其药学上可接受的盐、酯或衍生物)和β-内酰胺酶抑制剂(例如舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸和阿维巴坦、及其药学上可接受的盐、酯或衍生物))或环状肽类抗生素(例如环孢霉素)、治疗性单克隆抗体或其治疗片段(如阿达木单抗、阿妥莫单抗、阿特珠单抗、atlizumab、贝伐单抗、卡那单抗、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、clivatuzumab、依决洛单抗、依法珠单抗、芳妥珠单抗、girentuximab、戈立木单抗、英夫利昔单抗，拉贝珠单抗，MABp1(XilonixTM)，那他珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、派姆单抗、佩姆图单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、卢普来单抗(ruplizumab)、赫赛汀、托珠单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维多珠单抗、维西珠单抗、伏妥莫单抗、维妥珠单抗、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、和zanolimumab及其活性片段、组合或结合物其缀合物)，治疗融合蛋白(在某些实施例中、重组融合蛋白如阿柏西普(Regeneron)、依那西普(Amgen)、阿法赛特(Astellas Pharma)、阿巴西普(Bristol-Myers Squibb)、利纳西普(Regeneron)、罗米司亭(Amgen)和贝拉西普(Bristol-Myers Squibb))、前列腺素类似物(如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、奈他地尔、拉坦前列腺素、奈他地尔和比马前列素及其药学上可接受的盐、酯和衍生物)、生长因子(例如EGF、PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGF、FGF-β、IGF-1)或其治疗或促进生长(尤其是促进皮肤生长)的片段、神经肽(例如P物质(SEQ ID NO：388)、α-肾上腺素能拮抗剂(例如溴莫尼定、可乐定和阿拉可尼定、及其药学上可接受的盐、酯或衍生物)、β-肾上腺素能拮抗剂(例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔及其药学上可接受的盐、酯和衍生物，例如马来酸噻吗洛尔)，一种细胞表面受体拮抗剂(例如利非格列斯特(lifitegras)或依那西普)、碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺和乙酰唑胺、及其药学上可接受的盐、酯和衍生物、例如盐酸多佐胺)以及药学上可接受的盐、酯和衍生物。对于某些此类治疗化合物，与本文所述的CMP同时给药，无论是作为CMP-TC缀合物还是简单地与一种或多种CMP和一种或多种TC以混合物形式混合或单独应用，均可预防、减轻或缓和一种或多种不良反应治疗化合物的副作用。例如，已知某些氟喹诺酮类抗生素的治疗给药可能会对已经用氟喹诺酮类药物治疗的人或兽类中的胶原和含胶原的结构(例如，肌腱)造成损害((见,e.g.,“FDA DrugSafety Communication:FDA updates warnings for oral and injectablefluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects,”accessed November6,2017,at https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm)。结果，将本文所述的一种或多种CMP与一种或多种氟喹诺酮抗生素同时或共同施用于需要用氟喹诺酮类药物治疗的人或兽类，能会让患者获得氟喹诺酮的治疗益处，同时，由于CMP可以在体内定位并修复受损胶原的区域，因此可以缓解、改善或避免这种疗法导致的胶原破坏。
用于本发明的CMP-TC化合物、组合物和缀合物的其他合适的治疗化合物包括其他非生物小分子治疗化合物，包括但不限于烷基化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢药、激素药、植物生物碱、血管生成抑制剂、GnRH激动剂、酪氨酸激酶抑制剂等。根据本发明适合使用的这种非生物小分子治疗化合物的实例包括但不限于亚硝基脲、来那度胺、伊马替尼、培美曲塞、硼替佐米、乙酸阿比特龙、依维莫司、紫杉醇(taxol)、多西他赛、安素泰(paclitaxel)、卡巴他赛、米托蒽醌、卡铂、顺铂、吉西他滨、阿霉素、康士得、氟他胺、恩扎鲁胺、阿比特龙、sipuleucel-T和酮康唑。有利地用于形成本发明的CMP-TC缀合物，特别是用于生产CMP-TC缀合物的其他合适的非生物小分子治疗化合物包括赖氨酰氧化酶(LOX)抑制剂，赖氨酰氧化酶样1(LOXL1)抑制剂和赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂，所述CMP-TC缀合物可用于治疗某些癌症和预防肿瘤转移。已经提出这类抑制剂在治疗和/或预防某些癌症和实体瘤转移方面具有潜在的治疗应用(参见，例如，美国专利号5201456；5120764；5252608；8461303；8658167；8680246；9176139；9255086；和9289447；见also Erler,J.T.,et al.,Nature440:1222-1226(2006)；Erler,J.T.,et al.,Cancer Cell 15(1):35-44(2009)；Bondareva,A.,et al.,PLoS ONE 4(5):e5620(2009)；Granchi,C.,et al.,ChemMedChem 4(10:1590-1594(2009)；and Fang,M.,et al.,Tumor Biol.35:2871-2882(2014)；通过引用将其全部内容全部并入本文)。在本发明的相关方面，包含一种或多种LOX或LOX样酶抑制剂的CMP-TC缀合物适合用于治疗和/或预防由人和兽类中的氧化还原酶(例如LOX和LOX样酶(例如LOXL1和LOXL2))介导的某些纤维化疾病和紊乱。根据本发明的这个方面适当治疗和/或预防的纤维化疾病和紊乱包括但不限于肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术疤痕、全身性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增生性玻璃体视网膜病和其他相关领域的普通技术人员将熟悉的纤维化的疾病和紊乱。特别有用的LOX和Lox样蛋白的抑制剂包括β-氨基丙腈及其某些衍生物和前药(参见，例如，美国专利号5201456；5120764；5252608；8461303；8680246；9176139；和9255086；所有这些公开内容完整并入本文)，以及结合和抑制LOX与LOX样酶的活性或功能的抗体(其可以是多克隆或优选单克隆的)及其片段或部分(参见，例如，美国专利号8461303；其公开内容全文并入本文)。
用于连接或缀合到CMP上以产生本发明的缀合物和组合物的合适的诊断化合物包括但不限于标记的探针，例如荧光染料(例如量子点、吲哚花青绿、荧光素、若丹明、部花青染料、近红外荧光染料等)；放射性同位素、用于PET的核素、用于SPECT的核素，特别是其中用于PET或SPECT的放射性同位素、核素分别选自以下组成的组：11C、13N、15O、18F、66Ga、67Ga、68Ga、60Cu、61Cu、62Cu、67Cu、64Cu、48V、Tc-99m、241Am、55Co、57Co、153Gd、111In、133Ba、82Rb、139Ce、Te-123m、137Cs、86Y、90Y、185/187Re、186/188Re、125I、其复合物及其组合；MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料，特别是MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料分别选自以下组成的组：钆、Gd-DTPA、Gd-DTPABMA、Gd-HP-D03A、碘、铁、氧化铁、铬、锰，其络合物或螯合物、及其组合。根据本发明的这些方面，CMP和标记的探针合适地直接物理或化学彼此结合，例如通过配位键、共价键、氢键、疏水作用或物理吸附的直接缀合，或通过使用至少一种连接件间接地缀合，例如本文所述的那些以及本领域已知的其他方式。将诊断化合物缀合或连接于蛋白质(例如CMP)的方法是本领域已知的(参见，例如，美国公开专利申请号US2012/0195828A1，其公开内容整体并入本文)。
CMP和CMP-TC缀合物的用途
因此，本发明提供了制备可用于治疗、预防、诊断或改善人或兽类的疾病、紊乱或医学状况的组合物的方法。在另一方面，本发明提供了使用本发明的组合物治疗、预防、诊断或改善人或兽类中的疾病、紊乱或医学或身体状况的方法。用于本发明的这些方面的特别优选的CMP包括以下CMP：其包含、基本上由或由具有(Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO：1)、(Flp-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO：6)或(Clp-Hyp-Gly)7(SEQ ID NO：9)的氨基酸序列的CMP及其衍生物的CMP组成，包含一个或多个半胱氨酸、蛋氨酸或赖氨酸残基，例如本文其他各处所述的残基。
本发明的CMP和CMP-TC缀合物，包括溶液、凝胶、薄片、晶片、膜、球、纳米颗粒和悬浮液，其包含本发明的CMP和/或CMP-TC缀合物、基本上由或由本发明的CMP和/或CMP-TC缀合物组成，适合用作或包括在用于或用作治疗、预防或改善需要治疗或预防的人或兽类的各种疾病或紊乱的药物的组合物中。由本发明该方面提供的其他组合物提供了与一种或多种诊断化合物或分子缀合的CMP的用途，例如一种或多种标记的探针，该探针随后在各种测试和测定法中，尤其是在体内或原位，用作诊断试剂，以诊断人或兽类的疾病、紊乱或身体状况。此类药物组合物或诊断组合物除包含CMP、CMP-TC缀合物或与一种或多种诊断化合物或分子缀合的CMP外，还可包含一种或多种其他治疗化合物或药物活性成分(例如，一种或多种抗生素、一种或多种生长因子、自体的富含生长因子血浆(PRGF)、一种或多种细胞因子、一种或多种其抗体片段、一种或多种非生物小分子治疗化合物、及其药物活性盐、酯及其衍生物等，包括本文描述的那些以及本领域已知的其他)。本发明的组合物可以另外地或可替代地包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。适用于本发明的组合物和方法的药学上可接受的载体或赋形剂包括，例如，一种或多种溶剂(可以包括水、有机溶剂或无机溶剂)、一种或多种缓冲剂、一种或多种聚合物、一种或多种盐、一种或多种糖、一种或多种糖醇、一种或多种崩解剂、一种或多种雾化剂或载体、一种或多种干燥剂等。适用于本发明的组合物中的其他药学上可接受的载体或赋形剂对于相关领域的普通技术人员将是容易熟悉的。
使用本发明的组合物和方法适当治疗、预防、改善或诊断的疾病、紊乱、身体状况和医学状况包括但不限于眼疾病或紊乱、皮肤疾病或紊乱、癌症、胃肠道疾病或紊乱、泌尿生殖道疾病或疾病、纤维化疾病或紊乱、心血管疾病或紊乱、骨骼疾病或疾病以及风湿性疾病或紊乱。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的眼疾病或紊乱包括但不限于青光眼、白内障、玻璃体粘连或漂浮物、黄斑变性、干眼综合症、角膜炎、非感染性角膜溃疡、非感染性角膜融化、感染性角膜溃疡、感染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合症、巩膜炎、巩膜外层炎、扩张、圆锥角膜、角膜裂伤、角膜糜烂、角膜擦伤和眼科手术引起的术后眼不适。这种由眼科手术引起的这种术后眼不适可以是，例如，白内障手术或青光眼手术后引起的不适，特别是其中那些不适导致或成为需要治疗的眼的术后状态。
根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或倾向于患有眼病、紊乱或伤口的人或兽类的眼病、紊乱或伤口的方法，包括将本文所述的组合物(特别是CMP或CMP-TC缀合物和/或包含此类缀合物的组合物)施用于人或兽类的眼。在不希望受理论束缚的情况下，发明人推测在眼疾病或紊乱的区域中具有已被充分破坏的I型胶原，使得CMP将特异性地靶向眼疾病或紊乱的位点并插入到胶原结构中，从而将治疗化合物递送至对治疗、预防或改善眼疾病或紊乱必须起作用的位点。将缀合物或组合物以足以治疗或预防眼疾病、紊乱或伤口的剂量适当地应用于眼，然后随时间监测所述人或兽类的眼状况在疾病状态上或身体状况上的改善。如果需要，根据本文所述的给药和治疗计划和方案和本领域技术人员将熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期重复施用于眼，直到眼疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物可以适当地在结膜或结膜下施用给眼，特别是通过将缀合物或组合物施用于结膜下穹隆中。缀合物或组合物对眼的给药可以通过任何公知的方式来实现，包括以含有组合物或缀合物的溶液、凝胶或悬浮液的一滴或多滴或等分试样的形式将缀合物或组合物施加于眼；通过注射；以固体材料的形式，例如植入到眼结构中的晶片或薄片(例如本文所述的那些)；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接到或封装在一种或多种凝胶、球或纳米颗粒中，然后将其递送至眼结构中。将缀合物或组合物施用于眼以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的皮肤疾病或紊乱包括但不限于皮肤伤口、疤痕、皱纹、“干纹皮肤”、皮肤癌(例如、黑色素瘤、皮肤癌、皮肤肉瘤、组织细胞瘤)和皮肤灼伤(包括晒伤)。根据本发明合适地治疗、预防、改善或诊断的其他皮肤疾病或紊乱包括牛皮癣和湿疹、带状疱疹、刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎(例如毒常春藤、毒橡树或毒漆树)。
根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或倾向于患有皮肤疾病、紊乱或伤口的人或兽类的皮肤疾病、紊乱或伤口的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP和CMP-TC缀合物和包含此类CMP和CMP-TC缀合物的组合物)施用到与皮肤疾病、伤口或紊乱有关或引起皮肤疾病、伤口或紊乱的病变位置接近的位点上。不希望受到理论的束缚，发明人推测在皮肤疾病或紊乱的区域中具有已被充分破坏的I型胶原，使得CMP将特异性地靶向皮肤疾病或紊乱的位点并插入胶原结构中，从而将CMP和/或治疗化合物递送至对治疗、预防或改善皮肤疾病或紊乱必须起作用的位点。或者，可以从皮肤上切离或切除折磨皮肤的疾病或紊乱(例如，通过外科手术切除，如皮肤癌)，并且根据本文所述的方法，可以用一种或多种本发明的组合物治疗由这种切离或切除产生的皮肤伤口。在某些实施例中，一种或多种CMP本身、或一种或多种CMP-TC缀合物、或它们的任何组合，可以以所谓的“药妆用”形式引入皮肤，尤其是表皮内、真皮内或真皮下。”(例如，参见，Epstein，H.，Clin.Dermatol.27(5)：453-460(2009))。用于本发明的这些方面的特别优选的CMP-TC缀合物或组合物包括其中治疗化合物是物质P(SEQ ID NO：388)的那些，特别是其中CMP-TC缀合物具有对应于SEQ IDNO：389-395中的任一个氨基酸序列的那些。用于本发明的这些方面的另外特别优选的CMP-TC缀合物或组合物包括其中治疗化合物是视黄醇或其衍生物或前体的那些。其他优选的组合物包括这样的组合物，其包含或进一步包含至少一种生长因子、至少一种抗生素、至少一种抗真菌化合物或至少一种抗病毒化合物。合适的生长因子、抗生素，抗真菌化合物和抗病毒化合物包括本文所述的那些以及在皮肤病学和其他相关领域中众所周知的其他药物。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗或预防预防皮肤疾病、紊乱或伤口的剂量适当地应用于皮肤或皮肤内，然后随时间监测所述人或兽类的皮肤状况在疾病状态上或身体状况的改善。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期重新施用于皮肤或皮肤内，直至皮肤疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，将本发明的缀合物或组合物合适地局部、表皮内、真皮内或真皮下施用至皮肤或皮肤内。缀合物或组合物向皮肤或向皮肤内的施用可以通过任何众所周知的方式来实现，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，可将缀合物或组合物以如下形式应用或引入皮肤：以包含该组合物或缀合物的一或多滴溶液或悬浮液的形式；通过注射；以植入皮肤的固体材料上的涂层形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接到或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送至皮肤中。将缀合物或组合物施加到皮肤上或皮肤中以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的癌症包括但不限于皮肤癌(例如本文其他地方所述的那些)、腔内癌和脑癌。使用本发明的缀合物、组合物和方法适当治疗、预防、诊断或改善的腔内癌包括但不限于结肠直肠癌、肠癌、十二指肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌(例如，非肌肉浸润性膀胱癌或膀胱原位癌)、上尿路或者被普通技术人员称为肾盂癌(例如，上尿路上皮癌，Wilms肿瘤和肾癌)、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、管腔乳腺癌和肺癌。使用本发明的缀合物、组合物和方法适当治疗、预防、诊断或改善的脑癌包括但不限于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤和血管母细胞瘤。还可以使用本发明的缀合物、组合物和方法适当地治疗、预防、诊断或改善的其他非腔癌包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、非管腔乳腺癌、骨癌、头颈癌、甲状腺癌、肝癌、肉瘤(例如卡波西肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤和横纹肌肉瘤)等。
根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或倾向于患有癌症的人或兽类的癌症的方法包括在接近癌症或肿瘤位置的位点将本文所述的组合物(特别是CMP和CMP和/或缀合物)施用到人或兽类的器官腔中、颅内或大脑中或大脑上。在不希望受理论束缚的情况下，发明人推测在癌症领域中，在脑癌的情况下，具有已被充分破坏的I型胶原或I型胶原的上调，使得CMP将特异性地靶向癌症位点并插入到胶原结构中，从而将CMP和/或治疗化合物递送到对治疗、预防或改善癌症必须起作用的位点。用于本发明这一方面的特别优选的缀合物或组合物，其包括其中治疗化合物是生物治疗化合物的那些，特别是一种或多种单克隆抗体或其片段或一种或多种治疗融合蛋白(特别是重组融合蛋白)，包括本文所描述的那些。其他优选的组合物包括这样的组合物，其进一步包含至少一种生长因子、至少一种抗生素、至少一种抗真菌化合物或至少一种抗病毒化合物。合适的生长因子、抗生素、抗真菌化合物和抗病毒化合物包括本文所述的那些以及在皮肤病学和其他相关领域中众所周知的其他因子。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善癌症的剂量适当地应用于或应用到器官腔中、或颅内或脑中，然后随时间监测人或兽类中的癌的进展、缓解或停滞在癌症状态上的改善(例如，肿瘤缩小或癌症至少未进展或缓解)。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重新施用至器官腔中、或颅内、或大脑中或之上，直到癌症被治愈、预防或改善、或永久缓解为止。在这样的实施例中，将本发明的缀合物或组合物适当地通过肠胃外施用于器官腔或大脑或或通过直接应用于肿瘤位点，或者或在切离或切除肿瘤的情况下，通过直接应用于肿瘤床或在切离或切除肿瘤后剩余的伤口。本发明的缀合物或组合物的肠胃外(Parenteral)给药可以通过选自以下组成的组的途径来实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散、药物洗脱晶片或薄片的植入、舌下、口服、气雾吸入、阴道、直肠或颅内。在某些此类实施例中，缀合物或组合物能以网片、薄片、晶片、球、纳米颗粒、凝胶或贴剂的形式经肠胃外施用至人或兽类，所述网片、薄片、晶片、球体、纳米颗粒、凝胶或贴剂植入到人或兽类癌位点或接近癌位点。在其他这样的实施例中，特别是其中癌症是管腔内癌的那些实施例，可以使用适合于该目的医疗仪器将本发明的缀合物或组合物施用于人或兽类的癌性器官的内腔，例如：内窥镜、支气管镜(例如，通过支气管灌洗以治疗、预防或诊断肺呼吸道癌，例如支气管癌或肺癌)、直肠镜、结肠镜，膀胱镜(例如，通过膀胱镜冲洗进入膀胱或上尿路)、胃镜和腹腔镜或其他合适的能够将一定剂量的药物如本发明的缀合物和组合物递送至人或兽类的癌症位点的外科/医疗器械。在某些这样的实施例中，可以在外科切离或切除实体瘤后，或使用例如引入腹部的用于去除腹水的针套去除或抽吸肿瘤腹水后，施用该缀合物或组合物。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物(以及，任选地，一种或多种其他治疗剂)可以例如通过上述任何仪器或装置直接引入手术切除或腹水区域。
在其他实施例中，可以通过任何众所周知的方式来实现缀合物或组合物向器官腔中或大脑中施用，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳剂、局部用溶液和药物洗脱晶片。例如，缀合物或组合物能够通过以下形式应用于或引入到器官的腔中或引入到大脑中或大脑上：以包含该组合物或缀合物的溶液或悬浮液的一或多滴形式；通过注射；以涂层形式存在于在植入器官腔或大脑的固体材料上；以网或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接到或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到器官腔或大脑中。将缀合物或组合物施加到器官腔或大脑上或内部以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的胃肠道疾病或紊乱包括但不限于肠易激综合症、克罗恩病、溃疡、溃疡性结肠炎、食管炎、巴雷特(Barrett)食管炎、胃炎和直肠炎。
根据本发明的该方面，在患有或倾向于患有胃肠道疾病或紊乱的人或兽类动物中治疗或预防胃肠道疾病或紊乱的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP和CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用到接近与胃肠道疾病或紊乱有关或引起胃肠道疾病或紊乱的病变位置的位点，以进入人或兽类的胃肠道。不受理论的束缚，发明人推测在某些胃肠道疾病和紊乱的区域中，具有已被充分破坏的I型胶原，使得CMP将特异性地靶向胃肠道疾病或紊乱的位点并插入到胶原结构中，从而将CMP和/或治疗化合物递送至对治疗、预防或改善胃肠道疾病或紊乱必须起作用的位点。用于本发明这一方面的特别优选的缀合物或组合物包括其中治疗化合物是生物治疗化合物的那些，特别是一种或多种单克隆抗体或其片段或一种或多种治疗融合蛋白，特别是重组融合蛋白，包括本文所描述的那些。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善胃肠道疾病或紊乱的剂量适当地应用于胃肠道或胃肠道内，然后随时间监测人或兽类的胃肠道疾病或紊乱的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态上的改善。如果需要，然后根据本文所述的剂量和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员将熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重新施用至胃肠道，直到胃肠道疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，将本发明的缀合物或组合物适合地经肠胃外或局部施用于胃肠道或胃肠道内。肠胃外给药通过任何本领域已知的向胃肠道的给药疗法的途径来实现，例如通过选自以下组成的组：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散，药物洗脱晶片的植入、经舌下、经口或经直肠。在这样的方法中，将组合物以人或兽类所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以植入到处于或接近疾病或紊乱位点的胃肠道内的网片或贴剂的形式经肠胃外适当地施用给人或兽类。在其他这样的实施例中，特别是其中疾病或紊乱是胃肠道的管腔内的那些实施例，本发明的缀合物或组合物可以使用适合于该目的的医疗器械来向人或兽类的胃肠器官的腔内给药，例如直肠镜、结肠镜、膀胱镜(例如，通过膀胱镜进入膀胱或上尿路)、胃镜和腹腔镜、或其他能够将一定剂量药物例如本发明的缀合物和组合物递送至人或兽类的胃肠道疾病或紊乱位点的合适的外科/医疗器械。
在其他实施例中，缀合物或组合物向胃肠道或向胃肠道中的施用可以通过任何众所周知的方式来实现，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物能以如下形式应用于胃肠道或引入胃肠道：以包含该组合物或缀合物的一或多滴溶液或悬浮液的形式；通过注射；以存在于植入胃肠道的固体材料上的涂层形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接到或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到胃肠道中。将缀合物或组合物施加到胃肠道或胃肠道内以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适方法对于普通技术人员而言将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的泌尿生殖道疾病或紊乱包括但不限于女性尿失禁，膀胱炎、间质性膀胱炎、膀胱激惹综合症、输尿管炎和阴道炎。
根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或倾向于患有泌尿生殖道疾病或紊乱的人或兽类中的泌尿生殖道疾病或紊乱的方法包括将本文所述的组合物(尤其是CMP和CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用在接近与泌尿生殖道疾病或紊乱有关或引起泌尿生殖道疾病或紊乱的病变位置的位点，以进入人或兽类的泌尿生殖道。不受理论的束缚，发明人推测在某些泌尿生殖道疾病和紊乱的区域中，I型胶原已被充分破坏，使得CMP会特异性地靶向泌尿生殖道疾病或紊乱的位点并插入胶原结构中，从而将CMP和/或治疗化合物递送至对治疗、预防或改善泌尿生殖道疾病或紊乱必须起作用的位点。根据本发明的这个方面，以足以治疗、预防或改善泌尿生殖道疾病或紊乱的剂量将缀合物或组合物适当地应用于到或应用至泌尿生殖道，然后随着时间监测人或兽类的泌尿生殖道的疾病或紊乱的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态上的改善。如果必要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期重新施用至泌尿生殖道，直到泌尿生殖道疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适合地经肠胃外或局部地施用于或施用到泌尿生殖道或泌尿生殖道内。肠胃外给药可通过任何本领域已知的向胃肠道的给药疗法的途径来实现，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散，药物洗脱晶片的植入、经舌下、经口、经阴道或经直肠组成的组的途径。在这样的方法中，将组合物以人或兽类的所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以植入到疾病或紊乱位点或附近的泌尿生殖道的网片或贴剂的形式，经胃肠道外适当地施用至人或兽类。在其他此类实施例中，特别是其中疾病或紊乱为胃肠道的管腔内的那些实施例，本发明的缀合物或组合物可以使用适合于该目的的医疗器械来向人或兽类的泌尿生殖器官腔内给药，例如内窥镜、阴道镜和腹腔镜、或其他能够递送一定剂量药物(例如本发明的缀合物和组合物)至人或兽类的泌尿生殖道疾病或紊乱位点的合适的外科/医疗器械。
在其他实施例中，可以通过任何众所周知的方式来实现将缀合物或组合物施用至泌尿生殖道或泌尿生殖道内，包括以溶液剂、软膏剂、药膏、贴剂、晶片、薄片、凝胶、球、纳米颗粒、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物能够以如下方式应用或引入到泌尿生殖道中：以包含该组合物或缀合物的一或多滴溶液或悬浮液的形式；通过注射；以存在于植入泌尿生殖道的固体材料上的涂层形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到泌尿生殖道中。将缀合物或组合物施加于泌尿生殖道或泌尿生殖道内以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的纤维化疾病或紊乱包括但不限于肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术疤痕、全身性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增生性玻璃体视网膜病等。
根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或倾向于患有骨骼疾病或紊乱的人或兽类的纤维化疾病或紊乱的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP和CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用在接近与纤维化疾病或紊乱有关或引起纤维化疾病或紊乱的纤维化病变位置的位点，以进入人或兽类的一种或多种组织、器官或器官系统中或附近。不受理论的束缚，发明人推测在某些纤维化疾病和紊乱的区域中，I型胶原已被充分破坏，使得CMP将特异性靶向纤维化疾病或紊乱位点并插入胶原结构中，从而将治疗化合物递送至对治疗、预防或改善纤维化疾病或紊乱必须起作用的位点。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善纤维化疾病或紊乱的剂量适当地应用到组织、器官或器官系统或附近或其内，然后随时间监测人或兽类的纤维化疾病或紊乱的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态上的改善。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重新施用至一种或多种组织、器官或器官系统中、附近或之上，直至纤维化疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适合于经肠胃外或局部地施用于组织、器官或器官系统、其附近、之上或之内。肠胃外给药可通过任何本领域已知的向组织、器官或器官系统的给药疗法的途径来实现，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、内窥镜应用、经皮扩散，药物洗脱晶片、薄片、凝胶或油灰的植入、经舌下、口服或经直肠组成的组的途径。在这种方法中，将组合物以如下方式适当地经肠胃外给予人或兽类：以人或兽类所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以植入到或接近疾病或紊乱位点的纤维化组织、器官或器官系统附近、之上或之中的网、薄片、晶片、凝胶、球、纳米颗粒、油灰或贴剂的形式。
在其他实施例中，将缀合物或组合物施用于组织、器官或器官系统或其附近或其内可以通过任何众所周知的方式来实现，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄膜、凝胶、球、纳米颗粒、油灰、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物能以以下形式应用到组织、器官或器官系统上或附近或引入组织、器官或器官系统中：含有组合物或缀合物的一或多滴溶液或悬浮液；通过注射；以存在于植入组织、器官或器官系统中、附近或上的固体材料上的涂层形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接到一种或多种纳米颗粒或包封在其中，然后将其递送至组织、器官或器官系统中、附近或上。将缀合物或组合物施加到组织、器官或器官系统、其上、其附近或之中，以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的心血管疾病或紊乱包括但不限于心肌梗塞、心机能不全、心脏瓣膜疾病、动脉粥样硬化、心肌病、心律不齐、先天性心脏病、冠状动脉疾病、心包疾病、血管闭塞性疾病(例如，影响颈动脉、主动脉、肾动脉、股动脉、肺动脉以及其他大血管和小血管、可能是动脉、小动脉、静脉、小静脉等)、马凡氏综合症等。
根据本发明的这一方面，治疗或预防患有或倾向于患有心血管疾病或紊乱的人或兽类的心血管疾病或紊乱的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP和/或CMP-TC缀合物和包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用进入患有或倾向于患有这种疾病或紊乱的人或兽类的血管系统。不希望受理论的束缚，发明人推测在某些心血管疾病和紊乱区域中的I型胶原已被充分破坏，使得引入受试者血管系统的CMP将特异性靶向心血管疾病或紊乱位点并插入胶原结构中，从而将CMP和/或治疗化合物递送至对治疗、预防或改善必须起作用的心血管疾病或紊乱的位点。根据本发明的该方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善心血管疾病或紊乱的剂量适当地应用至血管系统或应用进血管系统，然后随着时间监测人或兽类的心血管疾病或紊乱的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态上的改善。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重新施用至血管系统中，直到心血管疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适合地经肠胃外或局部施用于或施用入心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件。肠胃外给药通过任何本领域已知的对血管系统的疗法给药的途径来实现，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散、通过导管插入、栓塞，药物洗脱晶片或薄膜植入、经舌下、经口、经直肠组成的组的途径。在这种方法中，所述组合物以人或兽类所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以植入到在或接近涉及心血管疾病或紊乱位点的心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件中的网片、晶片、薄片、凝胶、油灰、球、纳米颗粒或贴剂的形式适当地经肠胃外施用于人或兽类。
在其他实施例中，将缀合物或组合物施用于血管系统或血管系统内可以通过任何众所周知的方式来实现，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄片、凝胶、球、纳米颗粒、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物能够以如下形式应用或引入到心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件中：以一滴或多滴含有该组合物或缀合物的溶液或悬浮液的形式；通过注射；以存在于植入到心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件中的固体材料上的涂层的形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件中。将缀合物或组合物施加到血管系统上或施加到血管系统内以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的骨骼疾病或紊乱包括但不限于骨质疏松症、骨折、骨髓炎、成骨不全症、佩吉特骨病、骨坏死、佝偻病、骨软化症、肢端肥大症等。
根据本发明的该方面，治疗或预防患有或倾向于患有骨骼疾病或紊乱的人或兽类的骨骼疾病或紊乱的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP和CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用于接近与骨骼疾病或紊乱有关或引起骨骼疾病或紊乱的病变位置的位点，以进入人或兽类的一个或多个骨骼之中或在人或兽类的一个或多个骨骼附近。不受理论的束缚，发明人推测在某些骨骼疾病和紊乱的区域中，I型胶原已充分破坏，使得CMP将特异性地靶向骨骼疾病或紊乱的位点并插入到胶原结构中，从而将治疗化合物递送到对治疗、预防或改善骨骼疾病或紊乱必须起作用的位点。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善骨骼疾病或紊乱的剂量适当地应用于骨骼或骨骼附近或骨骼中，然后随时间监测人或兽类的骨骼疾病或紊乱的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态中的改善。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重新施用到一个或多个骨骼中、附近或之上，直至骨骼疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适合于经肠胃外或局部地施用于骨骼、骨骼附近、骨骼之上或骨骼中。肠胃外给药通过任何本领域已知的对骨骼的给药疗法的途径来实现，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、内窥镜应用、经皮扩散、药物洗脱晶片、薄片、凝胶或油灰的植入、经舌下、经口或经直肠组成的组的途径。在这样的方法中，所述组合物以人或兽类所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以植入在或接近疾病或紊乱的位点的骨骼附近、之上或之中的网片、薄膜、晶片、凝胶、球、纳米颗粒、油灰或贴剂的形式适当地经肠胃外施用于人或兽类。
在其他实施例中，可以通过任何众所周知的方式来实现将缀合物或组合物施用于骨骼、骨骼附近或骨骼之中，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄片、凝胶、球、纳米颗粒、油灰、乳膏、局部用溶液和药物洗脱晶片。例如，所述缀合物或组合物能以如下方式应用于骨骼或骨骼附近或引入骨骼中：以含有组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式；通过注射；以存在于植入到骨骼内、骨骼附近或骨骼之上的固体材料上的涂层形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到骨骼中、骨骼附近或骨骼之上。将缀合物或组合物施加到骨骼、骨骼上、骨骼附近或骨骼中以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适方法对于普通技术人员将是显而易见的。
使用本发明的组合物和方法可以治疗、预防、改善或诊断的风湿性疾病或紊乱包括但不限于关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑囊炎、捻发音、脊椎病、硬皮病、风湿性多肌痛和关节炎综合症。
根据本发明的该方面，治疗或预防患有或倾向于患有风湿性疾病或风湿病的人或兽类的风湿性疾病或风湿病的方法包括将本文所述的组合物(特别是CMP或CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和/或缀合物的组合物)施用在人或兽类的接近与风湿性疾病或紊乱有关或引起风湿性疾病或紊乱的病变位置的位点。不受理论的束缚，发明人推测在某些风湿性疾病和紊乱的区域中，I型胶原被充分破坏，使得CMP会特异性地靶向风湿性疾病或紊乱的位点并插入胶原结构中，从而将治疗化合物递送至对治疗、预防或改善风湿性疾病或紊乱必须起作用的位点。根据本发明的这个方面，将缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善风湿性疾病或紊乱的剂量适当地应用于人或兽类或人或兽类体内，然后随时间监测人或兽类疾病或紊乱的风湿性疾病的进展、缓解或停滞在疾病或紊乱状态上的改善。如果需要，然后根据本文所述的给药和治疗计划和方案以及本领域普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物定期地重复施用于人或兽类，直到风湿性疾病或紊乱被治愈、预防或改善。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适合地经肠胃外或局部施用于人或兽类或人或兽类体内。肠胃外给药可通过设计用于治疗、预防或改善风湿性疾病或紊乱的疗法的任何本领域已知的给药疗法的途径来实现，例如通过选自以下组成的组的途径：自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散，药物洗脱晶片的植入、经舌下、经口、经阴道或经直肠。在这样的方法中，该组合物以如下方式适当地肠胃外施用于人或兽类：以人或兽类所摄入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液或粉剂的形式，或以将其植入在人或兽类的疾病或紊乱位点或附近的网片或贴剂的形式。在其他这样的实施例中，特别是风湿性疾病或紊乱位于骨骼、肌腱、软骨、韧带、囊、关节或相关结构中或附近的那些实施例中，使用适合于此目的的医疗仪器将本发明的组合物或缀合物适当地施用于人或兽医，诸如腹腔镜或其他能够将一定剂量的药物(例如本发明的缀合物和组合物)递送到人或兽类的泌尿生殖道疾病或紊乱的位点的外科/医疗仪器。
在其他实施例中，可以通过任何众所周知的方式来实现将缀合物或组合物施用于人或兽类的方法，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部用药和药物洗脱晶片的形式。例如，所述缀合物或组合物能以如下形式应用于或引入人或兽类体内：以含有组合物或缀合物的溶液或悬浮液的一或多滴形式；通过注射；以存在于植入到人或兽类体内的固体材料上的涂层的形式；以网片或贴剂的形式；通过将缀合物或组合物连接或封装在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送至人或兽类。将缀合物或组合物施用于人或兽类或人或兽类内以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适方法对于普通技术人员将是显而易见的。
在相关的实施例中，本发明提供了装置，尤其是适用于治疗或预防患有或倾向于患有所述疾病、紊乱或医学状况的人或兽类的疾病、紊乱或医学病况的医疗器械。这样的装置将适当地包含本发明的至少一种组合物，其为以涂层形式存在于装置上或以包埋在装置内的组合物形式，使得一旦植入人或兽类体内就可以从装置中释放或洗脱出来。合适的此类装置包括但不限于人造关节、支架、导管、缝合线、骨骼螺钉、骨骼板、假肢(例如人造肢体、身体结构、器官等)、可吸收或不可吸收的网片、可吸收的或不可吸收的贴剂、释药晶片、脑神经刺激器(例如脑深部神经刺激器)、胃刺激器、耳蜗植入物、心脏除颤器、心脏起搏器、胰岛素泵、内部输液泵等。根据本发明的这个方面有用的合适的其他装置对于普通技术人员将是显而易见的。
本发明的这一方面提供的装置可用于治疗、预防、改善或诊断患有或倾向于患有疾病、紊乱或医学状况的人或兽类的这种疾病、紊乱和医学状况。在根据该方面的方法中，将本发明的一种或多种医疗器械植入人或兽类体内，并监测人或兽类的医学状况，直到人或兽类的疾病、紊乱或医学状况被治愈、改善或预防为止。可以使用本发明的装置和方法治愈、治疗、改善或预防的合适的疾病、紊乱和医学状况包括癌症(例如本文其他地方所述的那些)以及影响人或兽类器官系统的疾病或紊乱，包括皮肤系统(尤其皮肤疾病或紊乱，例如本文详细描述的那些)，肌肉系统，骨骼系统(尤其是骨骼、关节、软骨、肌腱或韧带的疾病或紊乱，例如本文详细描述的那些)，神经系统(尤其是大脑或眼的神经系统(包括但不限于青光眼，白内障，玻璃体粘连或漂浮物，黄斑变性，干眼综合症，角膜炎，非感染性角膜溃疡，非感染性角膜融化，感染性角膜溃疡，感染性角膜融化，结膜炎，史蒂文斯-约翰逊综合症，巩膜炎，巩膜外层炎、扩张，圆锥角膜，角膜裂伤，角膜糜烂，角膜擦伤和眼科手术(例如需要药物治疗的白内障手术术后的状态或需要药物治疗的青光眼手术术后的状态)引起的术后眼不适))，循环系统，淋巴系统，呼吸系统(包括影响人或兽类的会厌，气管，支气管，细支气管或肺的那些疾病或紊乱，尤其是本文详细描述的那些疾病或紊乱)，内分泌系统，泌尿/排泄系统(包括影响人类或兽类的肾脏，输尿管，膀胱，上尿路(即肾盂)，输尿管或尿道的那些疾病或紊乱，特别是本文详细描述的那些疾病和紊乱)，生殖系统(包括影响人或兽类的睾丸，前列腺，阴茎，阴道，子宫颈，子宫，输卵管或卵巢的疾病和紊乱，特别是本文详细描述的疾病和紊乱)和消化系统(包括影响所述人或兽类的食道，胃，小肠，结肠或直肠的那些疾病或紊乱，特别是本文详细描述的那些疾病或紊乱)。将本发明这一方面提供的一种或多种装置植入人或兽类以实现对人或兽类疾病、紊乱或医学或身体状况的治疗、预防、改善或诊断的合适方法，对相关医学和外科领域的普通技术人员而言是熟悉的。
根据本发明的方法的可用于治疗、预防、改善或诊断一种或多种疾病或紊乱的CMP或CMP-TC缀合物的浓度对于药学和医学领域的普通技术人员将是显而易见的。对于未缀合的CMP，要向受试者(尤其是人或兽类)施用的CMP的合适量或浓度，每千克(kg)体重的CMP的合适量或浓度为约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、和约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg或约5mg/kg。对于缀合的CMP-TC，取决于要在人或兽类中治疗、预防、改善或诊断的疾病或紊乱，将每千克体重相同量或浓度的CMP适当地施用于受试者，并在缀合过程中计算活性药物成分或生物分子的量以递送治疗有效量的所需活性药物成分或生物分子。根据本发明的该方面将使用的活性药物成分或生物分子的合适量或浓度对于本领域普通技术人员而言是熟悉的，并且可以容易地从本文包含的信息和相关领域中可获得的其他信息中确定。
对于相关领域的普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明或其任何实施例的范围的情况下，可以对本文所述的方法和应用进行其他适当的修改和改编。现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更清楚地理解本发明，其包括在本文中仅出于说明的目的，而无意于限制本发明。
示例
示例1：CMP和CMP-TC缀合物对小鼠角膜上皮细胞体内愈合的影响
为了检查本发明的CMP和CMP-TC缀合物的可能的治疗效果，设计了研究，以测试在体内环境中的某些CMP和CMP-TC缀合物对受伤的小鼠眼中角膜上皮的愈合。麻醉雌性小鼠(8周大的C57BL/6；每个样品测试7只小鼠)麻醉后，在小鼠眼的角膜上伤了一个1.5毫米的浅表皮伤口，其深度应足以暴露前基质，从而损坏并暴露胶原基质。伤口是通过环锯术创造的，然后是Algerbrush精练技术(见Carlson,E.,et al.,“Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In VivoCorneal Wound Model,”J.Ocular Pharmacol.Ther.,发表于2018年2月2日，请访问https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080)。受伤后，将角膜用PBS水溶液中的25nM(约3mg/kg)CMP或CMP-TC缀合物治疗。阴性对照小鼠仅用溶媒(PBS)治疗，阳性对照小鼠用100ng/mL表皮生长因子(EGF)治疗。通过荧光素染色(见Carlson et al.,id.)检查48小时内各个时间点的伤口大小，并通过荧光显微照相术进行记录，并使用ImageJ软件进行定量(见Rush,J.S.et al.,Investig.Ophthalmol.Visual Sci.57(14):5864-5871(2016)；Rush,J.S.et al.,Investig.Ophthalmol.Visual Sci.55(8):4691-4699(2014))。结果如图1所示。
图1显示，与EGF和溶媒相比，本发明的CMP和CMP-TC缀合物显著促进了小鼠眼角膜中上皮下基质的再上皮化和愈合。左侧一栏显示刚诱导伤口后伤口的大小(在每张显微照片中可视为荧光素荧光的圆圈)，而右边一栏显示的是受伤和用各种测试物质治疗16小时后的的伤口大小。PBS：阴性对照；EGF：阳性对照。“Cmpd3”：本发明的(Pro-Pro-Gly)7CMP(SEQ ID NO：1)；“Cmpd10”：本发明的(Hyp-Pro-Gly)7CMP-物质P(SubP)缀合物(SEQ ID NO：390)。结果表明，与PBS和EGF对照相比，Cmpd3和Cmpd10在治疗后16小时内，小鼠角膜和角膜基质(通过减小直径和减小荧光强度来表示)的伤口愈合显着加快，而PBS和EGF对照显示的愈合水平较低。这些结果支持本发明的CMP和CMP-TC缀合物在促进受伤的小鼠眼中的角膜伤口愈合和基质胶原修复中的用途，所述小鼠眼是多种人和兽类眼条件的模型，包括干眼和角膜撕裂或各种病因溃疡。
通过助于示出特定功能及其关系的实施的功能构造单元，本发明已被描述。为了描述的方便，本文已经任意定义了这些功能构造单元的边界。只要适当执行特定功能及其关系，就可以定义其他边界。
前述特定实施例的描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术人员的知识，可以在不背离本发明的一般概念的情况下，容易地修改和/或适应诸如特定实施例的各种应用，而无需过多的实验。因此，除了本文中具体描述的那些之外，基于前述描述和示例以及相关领域中通常可获得的知识，对于本领域的普通技术人员而言，本发明的其他合适的实施例将是显而易见的。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的改编和修改意图在所公开的实施例的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施例的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。
本文引用的所有参考文献，包括美国专利和已公开的专利申请、国际专利和专利申请以及期刊参考文献或其他可公开获得的文献，通过引用将其整体并入本文，其程度与对于适用于本申请的相关部分的该参考文献的一个或多个部分已经具体引用了每个参考文献一样。

Claims (246)

1.一种适用于治疗或预防需要治疗或预防疾病或紊乱的人或兽类的所述疾病或紊乱的药物的组合物，所述组合物包含(a)至少一种胶原模拟肽(CMP)，和(b)一种或多种药学上合适的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种CMP连接到至少一种治疗化合物(TC)以形成CMP-TC缀合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：1-387中任一个的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348和359-387中任一个的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：1的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：6的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：9的氨基酸序列。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种胶原模拟肽具有对应于SEQ IDNO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346和374-387中任一个的氨基酸序列。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱选自眼疾病或紊乱、皮肤疾病或紊乱、癌症、胃肠道疾病或紊乱、泌尿生殖道疾病或紊乱、纤维化疾病、心血管疾病或紊乱、骨骼疾病或紊乱以及风湿性疾病或紊乱组成的组。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是眼疾病或紊乱。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述眼疾病或紊乱选自青光眼、白内障、玻璃体粘连或漂浮物、黄斑变性、干眼综合症、角膜炎、非感染性角膜溃疡、非感染性角膜融化、感染性角膜溃疡、感染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、巩膜炎、巩膜外层炎、扩张、圆锥角膜、角膜裂伤、角膜糜烂、角膜擦伤和眼科手术引起的术后眼不适组成的组。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述由眼科手术引起的术后眼不适是需要药物治疗的白内障手术术后的状态或需要药物治疗的青光眼手术术后的状态。
13.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物选自甾体抗炎药、非甾体类抗炎药物、局部麻醉剂、维生素或其衍生物或前体、治疗酶或其治疗片段、抗生素、治疗性单克隆抗体或其治疗片段、治疗性融合蛋白、前列腺素类似物、生长因子、神经肽、α-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、细胞表面受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、以及在药学上可接受的盐、酯及其衍生物组成的组。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述甾体抗炎药是泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述甾体抗炎药是醋酸泼尼松龙。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述非甾体抗炎药选自乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、萘帕芬酸、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬和酮咯酸、及其药学上可接受的盐、酯和衍生物组成的组。
17.根据权利要求13所述的组合物，其中所述局部麻醉剂选自丁卡因、利多卡因、奥布卡因和丙美卡因组成的组。
18.根据权利要求13所述的组合物，其中所述维生素或其衍生物或前体选自视黄醇、维甲酸和视黄醛组成的组。
19.根据权利要求13所述的组合物，其中所述治疗酶选自胶原酶和丝氨酸蛋白酶、或其治疗有效片段组成的组。
20.根据权利要求13所述的组合物，其中所述抗生素是氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、磺酰胺类抗生素、β-内酰胺类抗生素或环肽类抗生素。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述氨基糖苷抗生素选自庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、卡那霉素、新霉素和丁胺卡那霉素、及其药学上可接受的盐或酯组成的组。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述氟喹诺酮抗生素选自莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星、以及其药学上可接受的盐、酯或衍生物组成的组。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中所述磺酰胺抗生素选自磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺呋喃唑(磺胺异恶唑)、磺胺索嘧啶(磺胺二嘧啶)、磺胺多辛、磺胺甲恶唑、磺胺恶唑、磺胺硝苯、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧吡嗪和terephtyl及其药学上可接受的盐、酯或衍生物组成的组。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素或其衍生物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述青霉素或其衍生物选自青霉素G、青霉素V、苄青霉素和苯氧基甲基青霉素组成的组。
26.根据权利要求20所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗生素选自双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、萘夫西林、阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林、利替培南、碳青霉烯、头孢烯、单环类和β-内酰胺酶抑制剂组成的组。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述碳青霉烯选自厄他培南、多利培南、亚胺培南和美洛培南、及其药学上可接受的盐、酯或衍生物组成的组。
28.根据权利要求26所述的组合物，其中所述头孢烯选自头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢克罗、头孢替坦、头霉素(头孢西丁)、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地尼、头孢卡品、头孢达肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢噻肟、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢布烯、头孢托仑、头孢吡肟、头孢洛林酯、ceftolozane、头孢托罗、头孢噻呋、头孢喹咪和头孢维星及其药学上可接受的盐、酯或衍生物组成的组。
29.根据权利要求26所述的组合物，其中所述的单环类是氨曲南或其药学上可接受的盐、酯或衍生物。
30.根据根据权利要求26所述的组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸和阿维巴坦、及其药学上可接受的盐、酯或衍生物组成的组。
31.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗生素是硫酸妥布霉素。
32.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗生素是盐酸莫西沙星。
33.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗生素是盐酸环丙沙星。
34.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗生素是加替沙星盐酸盐。
35.根据权利要求20所述的组合物，其中所述环肽抗生素是环孢霉素。
36.根据权利要求13所述的组合物，其中所述前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、拉坦前列腺素和比马前列素及其药学上可接受的盐、酯和衍生物组成的组。
37.根据权利要求13所述的组合物，其中所述生长因子选自EGF、PDGF、TGF-β、IGF-1、VEGF和FGF-β组成的组。
38.根据权利要求13所述的组合物，其中所述神经肽是P物质(SEQ ID NO：388)。
39.根据根据权利要求13所述的组合物，其中所述α-肾上腺素能拮抗剂选自溴莫尼定，可乐定和阿拉可尼定，及其药学上可接受的盐，酯或衍生物组成的组。
40.根据根据权利要求13所述的组合物，其中所述β-肾上腺素能拮抗剂选自噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔及其药学上可接受的盐、酯和衍生物组成的组。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述β-肾上腺素能拮抗剂是马来酸噻吗洛尔。
42.根据权利要求13所述的组合物，其中所述细胞表面受体拮抗剂是利非格列斯特或依那西普。
43.根据权利要求13所述的组合物，其中所述碳酸酐酶抑制剂选自多佐胺、布林佐胺、醋甲唑胺和乙酰唑胺及其药学上可接受的盐、酯和衍生物组成的组。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述碳酸酐酶抑制剂是盐酸多佐胺。
45.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是皮肤疾病或紊乱。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述皮肤疾病或紊乱是皮肤伤口、皮肤癌或皮肤灼伤。
47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤灼伤是晒伤。
48.根据权利要求45所述的组合物，其中所述皮肤疾病或紊乱选自皱纹、干纹皮肤、牛皮癣、湿疹和带状疱疹组成的组。
49.根据权利要求45所述的组合物，其中所述皮肤疾病或紊乱是过敏性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述过敏性接触性皮炎是由毒长春藤、毒橡树或毒漆树引起的皮疹。
51.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗化合物是物质P(SEQ ID NO：388)。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种生长因子、至少一种抗生素、至少一种抗真菌化合物或至少一种抗病毒化合物。
53.根据权利要求52所述的组合物，其中所述一种或多种生长因子选自VEGF、PDGF、EGF、FGF-β、TGF-β、IGF-1和促进皮肤生长的片段或其部分组成的组。
54.根据权利要求52所述的组合物，其中所述CMP-TC缀合物具有对应于SEQ ID NO：387-393中任一个的氨基酸序列。
55.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是癌症。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述癌症是腔内癌、非腔癌或脑癌。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述腔内癌选自结直肠癌、肠癌、十二指肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、上尿路癌、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、管腔乳腺癌和肺癌组成的组。
58.根据权利要求56所述的组合物，其中所述腔内癌是膀胱癌。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌或膀胱原位癌。
60.根据权利要求57所述的组合物，其中所述上尿路癌是上尿路上皮癌或肾癌。
61.根据权利要求56所述的组合物，其中所述脑癌选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤和血管母细胞瘤组成的组。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述脑癌是神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
63.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物是生物治疗化合物。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述生物治疗化合物是单克隆抗体或其治疗有效片段。
65.根据权利要求64所述的组合物，其中所述单克隆抗体或其治疗有效片段选自阿达木单抗、阿妥莫单抗、阿特珠单抗、atlizumab、贝伐单抗、卡那单抗、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、clivatuzumab、依决洛单抗、依法珠单抗、芳妥珠单抗、girentuximab、戈立木单抗、英夫利昔单抗、拉贝珠单抗、MABp1(XilonixTM)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、派姆单抗、佩姆图单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、卢普来单抗、赫赛汀、托珠单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维多珠单抗、维西珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、zanolimumab组成的组。
66.根据权利要求63所述的组合物，其中所述生物治疗化合物是重组融合蛋白。
67.根据权利要求66所述的组合物，其中所述重组融合蛋白选自阿柏西普、依那西普、阿法赛特、阿巴西普、利纳西普、罗米司亭和贝拉西普组成的组。
68.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物是非生物小分子治疗化合物。
69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述非生物小分子治疗化合物选自烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢药、激素药、亚硝基脲、植物生物碱、血管生成抑制剂、GnRH激动剂和酪氨酸激酶抑制剂组成的组。
70.根据权利要求68所述的组合物，其中所述非生物小分子治疗化合物选自来那度胺、伊马替尼、培美曲塞、硼替佐米、乙酸阿比特龙、依维莫司、紫杉醇、多西他赛、安素泰、卡巴他赛、米托蒽醌、卡铂、顺铂、吉西他滨、阿霉素、康士得、氟他胺、恩扎鲁胺、阿比特龙、sipuleucel-T和酮康唑组成的组。
71.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是胃肠道疾病或紊乱。
72.根据权利要求71所述的组合物，其中所述胃肠道疾病或紊乱选自肠易激综合症、克罗恩病、溃疡、溃疡性结肠炎、食道炎、巴雷特食管炎、胃炎和直肠炎组成的组。
73.根据权利要求1的组合物，其中所述疾病或紊乱是心血管疾病或紊乱。
74.根据权利要求73所述的组合物，其中所述心血管疾病或紊乱选自心肌梗塞、心机能不全、心脏瓣薄片疾病、动脉粥样硬化、心肌病、心律不齐、先天性心脏病、冠状动脉疾病、心包疾病、血管闭塞性疾病和马凡氏综合症组成的组。
75.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是骨骼疾病或紊乱。
76.根据权利要求75所述的组合物，其中所述骨骼疾病或紊乱选自骨骼质疏松症、骨折、骨髓炎、成骨不全症、佩吉特骨病、骨坏死、佝偻病、骨软化症和肢端肥大症组成的组。
77.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是泌尿生殖道疾病或紊乱。
78.根据权利要求77所述的组合物，其中所述泌尿生殖道疾病或紊乱选自女性尿失禁、膀胱炎、间质性膀胱炎、膀胱激惹综合症、输尿管炎和阴道炎组成的组。
79.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是纤维化疾病或紊乱。
80.根据权利要求79所述的组合物，其中所述纤维化疾病或紊乱选自肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术疤痕、全身性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增生性玻璃体视网膜病组成的组。
81.根据权利要求2所述的组合物，其中所述治疗化合物是赖氨酰氧化酶(LOX)、赖氨酰氧化酶样1(LOXL1)或赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)的抑制剂。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中所述抑制剂是β-氨基丙腈或其衍生物或前药。
83.根据权利要求81所述的组合物，其中所述抑制剂是结合并抑制或降低LOX、LOXL1或LOXL2酶的活性的抗体或其片段。
84.根据权利要求83所述的组合物，其中所述抗体是单克隆抗体或其片段。
85.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疾病或紊乱是风湿性疾病或紊乱。
86.根据权利要求85所述的组合物，其中所述风湿性疾病或紊乱选自关节炎、滑囊炎、捻发音、脊椎病、硬皮病、风湿性多肌痛和关节炎综合症组成的组。
87.根据权利要求85所述的组合物，其中所述关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或银屑病关节炎。
88.根据权利要求2的组合物，其中所述胶原模拟肽直接共价连接于所述至少一种治疗化合物。
89.根据权利要求2所述的组合物，其中所述胶原模拟肽通过使用连接件间接连接到所述至少一种治疗化合物。
90.根据权利要求89所述的组合物，其中，所述连接件包括至少一个具有第一末端和第二末端的聚合物链。
91.根据权利要求90所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的赖氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述治疗化合物上的至少一个氨基酸残基上的氨基。
92.根据权利要求90所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的半胱氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述治疗化合物上的至少一个氨基酸残基上的氨基。
93.根据权利要求90所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的蛋氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述治疗化合物上的至少一个氨基酸残基上的氨基。
94.根据权利要求91-93中任一项所述的组合物，其中所述治疗化合物上的所述氨基酸残基是赖氨酸残基。
95.根据权利要求90所述所述的组合物，其中所述聚合物链是包含至少4个乙二醇单体的线性聚乙二醇链。
96.根据权利要求95所述所述的组合物，其中所述聚合物链包含4至50个乙二醇单体。
97.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含10至40个乙二醇单体。
98.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含15至30个乙二醇单体。
99.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含15至25个乙二醇单体。
100.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含20至25个乙二醇单体。
101.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含20、21、22、23、24或25个乙二醇单体。
102.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含4个乙二醇单体。
103.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含6个乙二醇单体。
104.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含8种乙二醇单体。
105.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含12个乙二醇单体。
106.根据权利要求95所述的组合物，其中所述聚合物链包含24个乙二醇单体。
107.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物包封在至少一种纳米颗粒内，所述纳米颗粒通过连接件方式连接于所述胶原模拟肽。
108.根据权利要求2所述的组合物，其中所述胶原模拟肽包含至少一个生物素部分，和所述治疗分子包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且其中所述胶原模拟肽上的所述生物素部分与所述治疗化合物上的所述亲和素或链霉亲和素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述治疗化合物。
109.根据权利要求2所述的组合物，其中所述胶原模拟肽包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，和所述治疗分子包含至少一个生物素部分，并且其中所述胶原模拟肽上的所述亲和素或链霉亲和素部分与所述治疗化合物上的所述生物素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述治疗化合物。
110.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物包含至少一个能够与所述胶原模拟肽交联的反应性羟基。
111.根据权利要求110所述的组合物，其中所述至少一种治疗化合物通过连接到所述治疗化合物上的羟基的所述胶原模拟肽上的氨基来直接连接于所述胶原模拟肽上。
112.一种适用于诊断测试的用于诊断人或兽类中的疾病或紊乱的组合物，其包含至少一种连接到至少一种标记探针的胶原模拟肽。
113.根据权利要求112所述的组合物，其中所述标记探针选自荧光染料、放射性同位素、用于PET的核素、用于SPECT的核素、MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料组成的组。
114.根据权利要求113所述的组合物，其中所述荧光染料是量子点、吲哚花青绿或近红外荧光染料。
115.根据权利要求113所述的组合物，其中每个用于PET或SPECT的放射性同位素、核素分别选自11C、13N、15O、18F、66Ga、67Ga、68Ga、60Cu、61Cu、62Cu、67Cu、64Cu、48V、Tc-99m、241Am、55Co、57Co、153Gd、111In、133Ba、82Rb、139Ce、Te-123m、137Cs、86Y、90Y、185/187Re、186/188Re、125I、它们的复合物及其组合组成的组。
116.根据权利要求113所述的组合物，其中MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料均选自钆、Gd-DTPA、Gd-DTPA-BMA、Gd-HP-D03A、碘、铁、氧化铁、铬、锰、其络合物或螯合物、及其组合组成的组。
117.根据权利要求112所述的组合物，其中所述胶原模拟肽和所述标记探针物理或化学地直接结合彼此。
118.根据权利要求117所述的组合物，其中所述胶原模拟肽和所述标记探针通过配位键、共价键、氢键、疏水作用或物理吸附直接彼此结合。
119.根据权利要求117所述的组合物，其中所述胶原模拟肽通过使用连接件间接连接到所述至少一种标记探针。
120.根据权利要求119所述的组合物，其中所述连接件包括至少一个具有第一末端和第二末端的聚合物链。
121.根据权利要求120所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的赖氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述至少一个标记探针。
122.根据权利要求120所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的半胱氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述至少一个标记探针。
123.根据权利要求120所述的组合物，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的蛋氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述至少一个标记探针。
124.根据权利要求120所述的组合物，其中所述聚合物链是包含至少4个乙二醇单体的线性聚乙二醇链。
125.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含4至50个乙二醇单体。
126.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含10至40个乙二醇单体。
127.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含15至30个乙二醇单体。
128.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含15至25个乙二醇单体。
129.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含20至25个乙二醇单体。
130.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含20、21、22、23、24或25个乙二醇单体。
131.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含4个乙二醇单体。
132.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含6个乙二醇单体。
133.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含8个乙二醇单体。
134.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含12个乙二醇单体。
135.根据权利要求124所述的组合物，其中所述聚合物链包含24个乙二醇单体。
136.根据权利要求112所述的组合物，其中所述胶原模拟肽包含至少一个生物素部分和所述标记探针包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且其中在所述胶原模拟肽上的所述生物素部分与所述标记探针上的所述亲和素或链霉亲和素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述标记探针。
137.根据权利要求112所述的组合物，其中所述胶原模拟肽包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分和所述标记探针包含至少一个生物素部分，并且其中所述胶原模拟肽上的所述亲和素或链霉亲和素部分与所述标记探针上的所述生物素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述标记探针。
138.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的药物活性成分。
139.根据权利要求138所述的组合物，其中所述至少一种另外的药物活性成分选自抗生素、生长因子、PRGF、细胞因子、抗体或其片段、治疗融合蛋白、非生物小分子治疗化合物、及其药物活性盐、酯和衍生物组成的组。
140.一种治疗或预防患有或倾向于患有眼疾病、紊乱或伤口的人或兽类的所述眼疾病，紊乱或伤口的方法，其包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述眼疾病、紊乱或伤口的剂量施用于所述人或兽类的眼，随时间监测所述人或兽类中眼的状况，并将所述组合物重新施用于眼，直到所述眼疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述眼疾病、紊乱或伤口选自青光眼、白内障、玻璃体粘连或漂浮物、黄斑变性、干眼综合症、角膜炎、非感染性角膜溃疡、非感染性角膜融化、感染性角膜溃疡、感染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、巩膜炎、巩膜外层炎、扩张、圆锥角膜、角膜撕裂、角膜糜烂、角膜擦伤以及因眼科手术而导致的术后眼不适组成的组。
142.根据权利要求141所述的组合物，其中所述因眼科手术而导致的术后眼不适是需要药物治疗的白内障手术术后的状态或需要药物治疗的青光眼手术术后的状态。
143.根据权利要求140所述的方法，其中将所述组合物经结膜或结膜下施用给眼。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述结膜下施用是通过将所述组合物施用到结膜下穹隆中来实现的。
145.根据权利要求140所述的方法，其中将所述组合物以包含该组合物的一或多滴溶液或悬浮液的形式施用于眼。
146.根据权利要求140所述的方法，其中通过注射将所述组合物施用于眼。
147.根据权利要求140所述的方法，其中将所述组合物以存在于植入眼结构中的固体材料上的涂层的形式施用于眼。
148.根据权利要求140所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、网片或贴剂的形式施用于眼。
149.根据权利要求140所述的方法，其中所述组合物连接于递送至或进入眼结构的一种或多种球或纳米颗粒。
150.一种治疗或预防患有或倾向于患有皮肤疾病、紊乱或伤口的人或兽类的所述皮肤疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述皮肤疾病、紊乱或伤口的剂量施用于人或兽类的皮肤，随时间监测所述人类或兽类的皮肤状况，并将所述组合物重新施用至皮肤，直至所述皮肤疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述皮肤疾病、紊乱或伤口是皮肤伤口、皮肤癌或皮肤灼伤。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述皮肤灼伤是晒伤。
153.根据权利要求150所述的方法，其中所述皮肤疾病或紊乱选自皱纹、干纹皮肤、牛皮癣、湿疹和带状疱疹组成的组。
154.根据权利要求150所述的方法，其中所述皮肤疾病或紊乱是过敏性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。
155.根据权利要求154所述的方法，其中所述过敏性接触性皮炎是由毒常春藤、毒橡树或毒漆树引起的皮疹。
156.根据权利要求150所述的方法，其中将所述组合物经局部、表皮内、真皮内或真皮下施用至皮肤。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述局部施用包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部用溶液、薄片或晶片的形式向皮肤施用所述组合物。
158.根据权利要求156所述的方法，其中通过注射将所述组合物经表皮内、真皮内或真皮下施用至皮肤。
159.一种治疗或预防患有或倾向于患有癌症的人或兽类的所述癌症的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述癌症的剂量施用于所述人或兽类，随时间监测所述人类或兽类中的所述癌症的状态，并向所述人或兽类重新施用所述组合物，直至所述癌症被治愈、预防或改善为止。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述癌症是腔内癌、非腔癌或脑癌。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述腔内癌选自结直肠癌、肠癌、十二指肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、上尿路癌、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、管腔乳腺癌和肺癌组成的组。
162.根据权利要求160所述的方法，其中所述脑癌选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤和血管母细胞瘤组成的组。
163.根据权利要求160所述的方法，其中所述脑癌是神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
164.根据权利要求163所述的方法，其中将所述组合物肠胃外或通过直接应用于所述肿瘤位点，或切离或切除所述神经胶质瘤或胶质母细胞瘤后应用于残留的肿瘤床或伤口来施用于人或兽类。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述施用是通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱晶片植入、舌下、口服、经气雾吸入、阴道内、直肠、颅内、内窥镜、支气管镜、直肠镜、结肠镜、膀胱镜、胃镜和腹腔镜。
166.根据权利要求164所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、球、纳米粒子、油灰、网片或贴剂的形式施用于人或兽类。
167.一种治疗或预防患有或倾向于患有胃肠道疾病、紊乱或伤口的人或兽类中的所述胃肠道疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述胃肠道疾病、紊乱或伤口的剂量施用于所述人或兽类的胃肠道，监测所述人类或兽类的疾病、紊乱或伤口的状况，并将所述组合物重新施用于胃肠道，直到所述胃肠道疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述胃肠道疾病、紊乱或伤口选自肠易激综合症、克罗恩病、溃疡、溃疡性结肠炎、食道炎、巴雷特食管炎、胃炎和直肠炎组成的组。
169.根据权利要求167所述的方法，其中将所述组合物经肠胃外应用或通过直接应用于所述胃肠道疾病、紊乱或伤口的位点而施用于胃肠道。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述肠胃外施用通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、舌下、口服、经直肠、通过气雾吸入、内窥镜、直肠镜、结肠镜、膀胱镜、胃镜和腹腔镜。
171.根据权利要求169所述的方法，其中将所述组合物以人或兽类所摄入或吸入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液、气雾剂或粉剂的形式施用于人或兽类。
172.根据权利要求169所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、油灰、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
173.一种治疗或预防患有或倾向于患有心血管疾病、紊乱或伤口的人或兽类的所述心血管疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述心血管疾病、紊乱或伤口的剂量施用于人或兽类的心血管系统，监测所述人或兽类的疾病、紊乱或伤口的状况，并将所述组合物重新施用于心血管系统，直到所述心血管疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述心血管疾病或紊乱选自心肌梗塞、心机能不全、心脏瓣膜紊乱、动脉粥样硬化、心肌病、心律不齐、先天性心脏病、冠状动脉疾病、心包疾病、血管闭塞性疾病和马凡综合症组成的组。
175.根据权利要求173所述的方法，其中将所述组合物经肠胃外或通过直接应用于所述心血管疾病、紊乱或伤口的位点来施用于心血管系统。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述肠胃外施用通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、舌下、口服、经直肠、通过气雾吸入、内窥镜、直肠镜、结肠镜、膀胱镜、胃镜和腹腔镜。
177.根据权利要求175所述的方法，其中将所述组合物以人或兽类所摄入或吸入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液、气雾剂或粉剂的形式施用于人或兽类。
178.根据权利要求175所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、油灰、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
179.一种治疗或预防患有或倾向于患有骨骼疾病、紊乱或伤口的人或兽类中的所述骨骼疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述骨骼疾病、紊乱或伤口的剂量施用于到人或兽类的至少一根骨骼上或附近，监测所述人或兽类的疾病、紊乱或伤口的状况，并且将所述组合物重新施用至骨骼或骨骼附近，直到所述骨骼疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述骨骼疾病或紊乱选自骨骼质疏松症、骨折、骨髓炎、成骨不全症、佩吉特骨病、骨坏死、佝偻病、骨软化症和肢端肥大症组成的组。
181.根据权利要求179所述的方法，其中将所述组合物肠胃外或通过直接应加于所述胃肠道疾病、紊乱或伤口的位点来施用至所述骨骼或附近。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述肠胃外施用通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、舌下、口服、经直肠、通过气雾吸入、内窥镜、直肠镜、结肠镜、膀胱镜、胃镜和腹腔镜。
183.根据权利要求179所述的方法，其中将所述组合物以人或兽类所摄入或吸入的药丸、胶囊、溶液、悬浮液、气雾剂或粉剂的形式施用于人或兽类。
184.根据权利要求179的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、油灰、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
185.一种治疗或预防患有或倾向于患有泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口的人或兽类中的所述泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63，68，81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口的剂量施用于所述人或兽类的所述泌尿生殖道，监测所述人或兽类的泌尿生殖道的状况，并将所述组合物重新施用至泌尿生殖道，直至所述泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
186.根据权利要求185所述的方法，其中所述泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口选自女性尿失禁、膀胱炎、间质性膀胱炎、膀胱易激惹综合症、输尿管炎和阴道炎组成的组。
187.根据权利要求185所述的方法，其中将所述组合物经肠胃外或通过直接应用于所述泌尿生殖道疾病、紊乱或伤口的位点来施用至泌尿生殖道。
188.根据权利要求187所述的方法，其中所述肠胃外施用通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱晶片植入、舌下、口服、阴道内、内窥镜、阴道镜、宫腔镜、膀胱镜、输尿管镜和腹腔镜。
189.根据权利要求187所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、油灰、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
190.一种治疗或预防患有或倾向于患有纤维化疾病或疾病的人或兽类中的所述纤维化疾病或疾病的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述纤维化疾病或紊乱的剂量施用于所述人或兽类，监测所述人或兽类中纤维化疾病或紊乱的状况，并将所述组合物重新施用于所述人或兽类，直到所述纤维化疾病或紊乱被治愈、预防或改善为止。
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述纤维化疾病或紊乱选自肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术疤痕、全身性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增生性玻璃体视网膜病组成的组。
192.根据权利要求190所述的方法，其中所述组合物经肠胃外或通过直接应用于所述纤维化疾病或紊乱的位点来施用于人或兽类。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述肠胃外给药是通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱晶片的植入、舌下、口服、通过气雾剂吸入、真皮内、真皮下、皮下、肌肉内、直接手术应用、关节镜和腹腔镜。
194.根据权利要求192所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、凝胶、油灰、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
195.一种治疗或预防患有或倾向于患有风湿性疾病、紊乱或伤口的人或兽类中的所述风湿性疾病、紊乱或伤口的方法，包括将权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的组合物以足以治疗或预防所述风湿性疾病、紊乱或伤口的剂量施用于所述人或兽类，监测所述人或兽类中的风湿性疾病或紊乱的状况，并所述组合物重新施用于所述人或兽类，直到所述风湿性疾病、紊乱或伤口被治愈、预防或改善为止。
196.根据权利要求195所述的方法，其中所述风湿性疾病或紊乱选自关节炎、滑囊炎、捻发音、脊椎病、硬皮病、风湿性多肌痛和关节炎综合症组成的组。
197.根据权利要求196所述的组合物，其中所述关节炎是类风湿性关节炎、骨关节炎或银屑病关节炎。
198.根据权利要求195所述的方法，其中将所述组合物经肠胃外、局部或通过直接应用于所述风湿性疾病、紊乱或伤口的位点施用于人或兽类。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述肠胃外给药是通过选自以下组成的组的途径实现：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱晶片的植入、舌下、口服、通过气雾剂吸入、真皮内、真皮下、皮下、肌内、直接手术应用、关节镜和腹腔镜。
200.根据权利要求198所述的方法，其中将所述组合物以晶片、薄片、网片、球、纳米颗粒或贴剂的形式施用于人或兽类。
201.一种适用于治疗或预防患有或倾向于患有疾病、紊乱或医学状况的人或兽类的所述疾病、紊乱或医学状况的医疗器械，其中所述装置包含权利要求1-8、13、51、52、63、68、81和138中任一项的至少一种组合物。
202.根据权利要求201所述的医疗器械，其中所述器械选自人工关节、支架、导管、缝合线、骨骼螺钉、骨骼板、假体、可吸收网片、可吸收贴剂、释药晶片、薄片、脑神经刺激器、胃刺激器、耳蜗植入物、心脏除颤器、心脏起搏器、胰岛素泵和内部输液泵组成的组。
203.一种治疗、改善或预防患有或倾向于患有疾病、紊乱或医学状况的人或兽类中的所述疾病、紊乱或医学状况的方法，所述方法包括将权利要求201所述的医疗器械植入所述人或兽类中，以及随时间监测所述人或兽类的医疗状况，直到所述疾病、紊乱或医疗状况被治愈，改善或预防为止。
204.根据权利要求203所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病状是癌症。
205.权利要求204的方法，其中所述癌症是腔内癌、非腔癌或脑癌。
206.根据权利要求205所述的方法，其中所述腔内癌选自结肠直肠癌、肠癌、十二指肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、上尿路癌、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、腔乳腺癌和肺癌组成的组。
207.根据权利要求205所述的方法，其中所述腔内癌是膀胱癌。
208.根据权利要求207所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌或膀胱原位癌。
209.根据权利要求206所述的方法，其中所述上尿路癌是上尿路上皮癌或肾癌。
210.根据权利要求205所述的方法，其中所述脑癌选自神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑薄片瘤、垂体瘤、颅咽管瘤和血管母细胞瘤组成的组。
211.根据权利要求210所述的方法，其中所述脑癌是神经胶质瘤或胶质母细胞瘤。
212.根据权利要求203所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类中选自皮肤系统、肌肉系统、骨骼系统、神经系统、循环系统、心血管系统、淋巴系统、呼吸系统、内分泌系统、泌尿/排泄系统、生殖系统和消化系统组成的组的器官系统。
213.根据权利要求212所述的方法，其中所述皮肤系统的疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的皮肤。
214.根据权利要求212所述的方法，其中所述骨骼系统的疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的骨、关节、软骨、肌腱或韧带。
215.根据权利要求212所述的方法，其中所述神经系统的疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的眼或大脑。
216.根据权利要求215所述的方法，其中所述影响眼的疾病、紊乱或医学状况选自青光眼、白内障、玻璃体粘连或漂浮物、黄斑变性、干眼综合症、角膜炎、非感染性角膜溃疡、非感染性角膜融化、感染性角膜溃疡、感染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合症、巩膜炎、巩膜外层炎、扩张、圆锥角膜、角膜裂伤、角膜糜烂、角膜擦伤以及眼科手术引起的术后眼不适组成的组。
217.根据权利要求216所述的方法，其中所述眼科手术引起的术后眼不适是需要药物治疗的白内障手术术后的状态或需要药物治疗的青光眼手术术后的状态。
218.根据权利要求212所述的方法，其中呼吸系统的所述疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的会厌、气管、支气管、细支气管或肺。
219.根据权利要求212所述的方法，其中泌尿/排泄系统的所述疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的肾脏、输尿管、膀胱、上尿路或尿道。
220.根据权利要求212所述的方法，其中生殖系统的所述疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的睾丸、前列腺、阴茎、阴道、子宫颈、子宫、输卵管或卵巢。
221.根据权利要求212所述的方法，其中消化系统的所述疾病、紊乱或医学状况影响所述人或兽类的食道、胃、小肠、结肠或直肠。
222.一种治疗或诊断组合物的制造方法，包括(a)提供具有对应于SEQ ID NO：1-387中任意一个的氨基酸序列的胶原模拟肽；(b)提供至少一种适合与所述CMP缀合的治疗或诊断化合物；和(c)将所述治疗或诊断化合物直接或间接连接到所述胶原模拟肽。
223.根据权利要求222所述的方法，其中至少一种治疗化合物通过共价键或肽键直接连接到所述胶原模拟肽。
224.根据权利要求222所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物通过使用连接件间接连接到所述胶原模拟肽。
225.根据权利要求224所述的方法，其中所述连接件包括至少一个具有第一末端和第二末端的聚合物链。
226.根据权要求225所述的方法，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的氨基酸残基上的羟基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述治疗化合物的至少一个氨基酸残基上的氨基。
227.根据权利要求225所述的方法，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的半胱氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合至所述治疗化合物上的至少一个氨基酸残基上的氨基。
228.根据权利要求225所述的方法，其中所述聚合物链的所述第一末端结合至所述胶原模拟肽上的蛋氨酸残基，并且所述聚合物链的所述第二末端结合在所述治疗化合物上的至少一个氨基酸残基上的氨基。
229.根据权利要求226-228中任一项所述的方法，其中所述治疗化合物上的所述氨基酸残基是赖氨酸残基。
230.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链是包含至少4个乙二醇单体的线性聚乙二醇链。
231.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含4至50个乙二醇单体。
232.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含10至40个乙二醇单体。
233.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含15至30个乙二醇单体。
234.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含15至25个乙二醇单体。
235.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含20至25个乙二醇单体。
236.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含20、21、22、23、24或25个乙二醇单体。
237.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含4个乙二醇单体。
238.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含6个乙二醇单体。
239.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含8个乙二醇单体。
240.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含12个乙二醇单体。
241.根据权利要求230所述的方法，其中所述聚合物链包含24个乙二醇单体。
242.根据权利要求222所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物包封在至少一种纳米颗粒内，所述纳米颗粒通过连接件连接于所述胶原模拟肽。
243.根据权利要求222所述的方法，其中所述胶原模拟肽包含至少一个生物素部分，并且所述治疗分子包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且其中所述胶原模拟肽上的所述生物素部分与所述治疗化合物上的所述亲和素或链霉亲和素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述治疗化合物。
244.根据权利要求222所述的方法，其中所述胶原模拟肽包含至少一个亲和素或链霉亲和素部分，并且所述治疗分子包含至少一个生物素部分，并且其中所述胶原模拟肽上的所述亲和素或链霉亲和素部分与所述治疗化合物上的所述生物素部分结合，从而使所述胶原模拟肽连接于所述治疗化合物。
245.根据权利要求222所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物包含至少一个能够与所述胶原模拟肽交联的反应性羟基。
246.根据权利要求222所述的方法，其中所述至少一种治疗化合物通过连接到所述治疗化合物上的羟基的所述胶原模拟肽的氨基酸残基上的巯基直接连接于所述胶原模拟肽上。
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