BR112019021056B1 - Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular - Google Patents

Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular Download PDF

Info

Publication number
BR112019021056B1
BR112019021056B1 BR112019021056-3A BR112019021056A BR112019021056B1 BR 112019021056 B1 BR112019021056 B1 BR 112019021056B1 BR 112019021056 A BR112019021056 A BR 112019021056A BR 112019021056 B1 BR112019021056 B1 BR 112019021056B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
gly
pro
hyp
clp
flp
Prior art date
Application number
BR112019021056-3A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112019021056A2 (pt
Inventor
Eric SCHLUMPF
Robert Baratta
Shawn A. Delorey
Original Assignee
Sustain Holdings, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sustain Holdings, Llc filed Critical Sustain Holdings, Llc
Publication of BR112019021056A2 publication Critical patent/BR112019021056A2/pt
Publication of BR112019021056B1 publication Critical patent/BR112019021056B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/014—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from connective tissue peptides, e.g. gelatin, collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/005—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters containing a biologically active substance, e.g. a medicament or a biocide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/08—At least partially resorbable materials of animal origin, e.g. catgut, collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/044—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L29/045—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61L31/044—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se aos campos da química medicinal, biotecnologia e farmacêutica. A invenção fornece composições compreendendo um ou mais peptídeos miméticos de colágeno, opcionalmente ligados a um ou mais compostos terapêuticos ou a um ou mais compostos de imageamento, para uso em métodos de tratamento, prevenção, melhora, cura e diagnóstico de certas doenças e distúrbios físicos em humanos e animais veterinários, bem como métodos de fabricação dessa composição. A invenção também fornece dispositivos médicos compreendendo uma ou mais dessas composições da invenção. A invenção também fornece métodos de uso de tais composições e dispositivos no tratamento e diagnóstico de certas doenças e distúrbios físicos em humanos e animais veterinários, incluindo doenças ou distúrbios oculares, doenças ou distúrbios da pele, certos tipos de câncer, particularmente cânceres intraluminais, doenças ou distúrbios gastrointestinais, doenças ou distúrbios do trato geniturinário, doenças ou distúrbios fibróticos e doenças ou distúrbios reumáticos.

Description

DECLARAÇÃO RELATIVA PESQUISA E DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADOS Não aplicável. NOMES DAS PARTES NO ACORDO COMUM DE PESQUISA Não aplicável. REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS ENVIADA ELETRONICAMENTE Não aplicável. DECLARAÇÃO RELATIVA A DESCRIÇÕES PRÉVIAS PELO INVENTOR OU UM INVENTOR CONJUNTO
[001] Parte do material aqui descrito foi descrita e reivindicada nos Pedidos de Patente Provisórios Nos. 62/482.592, depositado em 6 de abril de 2017, e No. 62/581.927, depositado em 6 de novembro de 2017, ambos intitulados “Collagen- Based Medicament Compositions and Devices and Methods of Production and Use Thereof”, e nomeando os inventores Eric Schlumpf, Robert Baratta e Shawn A. DeLorey.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi enviada eletricamente em formato ASCII e é aqui incorporada por referência em sua totalidade. A dita cópia ASCII, criada em 10 de maio de 2018, é denominada 0123- 0001WO1_SL.txt e tem 322.051 bytes de tamanho.
CAMPO DA TÉCNICA
[003] A presente invenção refere-se aos campos da química medicinal, biotecnologia, produtos farmacêuticos e dispositivos médicos, bem como ao uso de compostos medicinais e dispositivos médicos para o tratamento, prevenção e melhora de doenças, distúrbios e dores físicas em humanos e animais veterinários.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[004] O colágeno é a proteína mais abundante nos vertebrados, e é a proteína estrutural fundamental para os tecidos dos vertebrados, ocorrendo em praticamente todos os tecidos, incluindo pele e outros tecidos epiteliais (incluindo o revestimento da maioria dos órgãos luminais, tal como os do trato gastrointestinal), tendões, ossos, vasos sanguíneos, cartilagem, ligamentos e dentes. Nos seres humanos, o colágeno compõe cerca de um terço da proteína total e cerca de três quartos do peso seco da pele (ver Shoulders, M.D., e Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78: 929 a 958 (2009); Gelse, K., e outros, Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 1531 a 1546 (2003)).
[005] O colágeno é uma proteína fibrosa composta por uma hélice tripla, que geralmente consiste de duas cadeias idênticas e uma terceira cadeia que difere ligeiramente em sua composição química. Os mamíferos produzem ao menos 46 cadeias polipeptídicas diferentes de colágeno que se combinam para formar variantes ou “tipos” de colágeno. Até o momento, 28 tipos de colágeno foram descritos. Os tipos de colágeno são geralmente agrupados de acordo com suas formas estruturais: fibrilares (tipos I, II, III, V e XI), que representam cerca de 90% de toda a proteína de colágeno encontrada em mamíferos, e não fibrilares (membrana basal ou tipo IV, e outros tipos de colágeno não fibrilar com estruturas em hélice interrompidas) (ver Id.). Os cinco tipos mais comuns de colágeno e suas distribuições teciduais são:
[006] Tipo I: pele, tendão, órgãos, osso, tecido conjuntivo vascular;
[007] Tipo II: cartilagem;
[008] Tipo III: tecido conjuntivo reticular, frequentemente associado ao colágeno Tipo I;
[009] Tipo IV: membranas basais de tecidos epiteliais e certos tumores sólidos; e
[010] Tipo V: cabelos, placenta, membranas celulares externas.
[011] Em cada uma dessas variantes, as cadeias polipeptídicas de colágeno são compostas de aproximadamente 300 repetições dos aminoácidos prolina (Pro), 4 (R) -hidroxiprolina (Hyp) e glicina (Gly), geralmente na sequência X - Y-Gly, onde X é frequentemente um resíduo Pro e Y é frequentemente um resíduo (Hyp); em vertebrados, o motivo típico de repetição no colágeno é o ProProGly (ver Hulmes, D.J.S., “Collagen Diversity, Synthesis and Assembly”, em: Collagen: Structure and Mechanics, P. Fratzl, Ed., Nova York: Springer, pág. 47 (2008)). Subsequentemente, in vivo, a hidroxilação dos resíduos Pro é realizada enzimaticamente após a biossíntese de colágeno, mas antes que as cadeias comecem a formar uma hélice tripla. Assim, a hidroxilação de ao menos um resíduo Pro no motivo ProProGly, tipicamente formando ProHypGly, parece ser importante tanto para o dobramento quanto para a estabilidade adequada da hélice tripla de colágeno, os quais são essenciais para a estrutura e função normais do colágeno in vivo (ver Shoulders, M.D., e Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78: 929 a 958 (2009)). Por exemplo, a temperatura de fusão de uma hélice tripla de cadeias (ProHypGly)10 (SEQ ID NO: 396) é de 58° C, enquanto a de uma hélice tripla de cadeias (ProProGly)10 (SEQ ID NO: 397) é de apenas 24° C (Sakakibara e outros, Biochim. Biophys. Biophys. 303: 198 a 202 (1973)), e a taxa na qual cadeias (ProHypGly)10 (SEQ ID NO: 396) se dobram em uma hélice tripla é substancialmente maior do que a taxa correspondente para cadeias (ProProGly)10 (SEQ ID NO: 397) (Chopra e Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79: 7180 a 7184 (1982)).
[012] O colágeno Tipo I é o colágeno mais abundante e mais bem estudado. Nos seres humanos e na maioria dos outros animais, forma mais de 90% da massa orgânica dos ossos e é o principal colágeno de tendões, pele, ligamentos, córnea e muitos tecidos conjuntivos intersticiais, com exceção de poucos, tal como cartilagem hialina, cérebro e o corpo vítreo. A hélice tripla de colágeno Tipo I é geralmente formada como um heterotrímero por duas cadeias α1 idênticas e uma cadeia α2. As fibras helicoidais triplas são, in vivo, incorporadas principalmente em fibrilas compostas contendo outros tipos de colágenos, que conforme observado acima variam dependendo do tipo e da localização do tecido (Fleischmajer, E.D. e outros, J. Struct. Biol. 105: 162 a 169 (1990); Niyibizi, C. e Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247 a 250 (1989)). Na maioria dos órgãos e principalmente nos tendões e fáscias, o colágeno Tipo I fornece rigidez à tração e, no osso, define as propriedades biomecânicas relacionadas ao suporte de carga, resistência à tração e rigidez à torção.
[013] Nos tecidos conjuntivos (tal como osso, tendão, cartilagem, ligamento, pele, vasos sanguíneos e dentes), as moléculas individuais de colágeno são enroladas juntas em hélices triplas. Essas hélices são organizadas em fibrilas de grande resistência à tração (Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218: 209 a 219 (1991)) através da reticulação de fibras individuais de hélice tripla (Lodish, H. e outros, “Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix “, em: Molecular Cell Biology, 4a ed., Seção 22.3, Nova York: WH Freeman (2000)). A variação dos arranjos e a reticulação das fibrilas de colágeno permitem que os vertebrados suportem o estresse em uma dimensão (tendões), duas dimensões (pele) ou três dimensões (cartilagem).
[014] Os colágenos servem dentro do corpo em uma extensão considerável para a manutenção da integridade estrutural dos tecidos e órgãos. Em todos os órgãos parenquimatosos, os colágenos representam o principal componente da matriz intersticial, bem como as membranas basais, enquanto em todos os tecidos conjuntivos, particularmente ossos e cartilagens, os colágenos fornecem a principal espinha dorsal funcional das estruturas. Além dos aspectos biomecânicos, no entanto, os colágenos também estão envolvidos em uma variedade de funções adicionais. Por exemplo, receptores de superfície celular específicos e receptores intracelulares interagem com colágenos, e a sinalização por esses receptores está envolvida na adesão celular, diferenciação, crescimento e outras atividades celulares, bem como na sobrevida de células tanto in vivo quanto in vitro (Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506 a 514 (2001); Gelse, K., e outros, Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 1531 a 1546 (2003)). Os colágenos também estão envolvidos no aprisionamento, no armazenamento local e na distribuição de fatores de crescimento e citocinas em uma variedade de tecidos nos quais os colágenos são encontrados. Através dessas interações de receptores e funções de armazenamento e entrega, o colágeno desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de órgãos, na cicatrização de feridas e no reparo de tecidos (Chattopadhyay, S. e R. Raines, Biopolymers 101: 821 a 833 (2014); Yamaguchi, Y. e outros, Nature 346: 281 a 284 (1990); Hay, ED, J. Cell Biol. 91: 205s a 223s (1981); Bautista, CM e outros, Metabolism 39: 96 a 100 (1990); Zhu, Y e outros, J. Cell Biol. 144: 1069 a 1080 (1998); Schlegel, KA e outros, Biomaterials 25: 5387 a 5393 (2004); Kumar, VA, e outros, Biomacromol. 15: 1484 a 1490 (2014)). Estas funções também qualificam os colágenos como veículos de transporte candidatos para a entrega de compostos terapêuticos (ver, por exemplo, Chattopadhyay, S. e outros, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012 a 1020 (2012); Schuppan, D. e outros, Gastroenterol. 114: 139 a 152 (1998); Frenkel, SR e outros, J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831 a 836 (1997); Albu, M.G. e outros, “Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering”, em: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croácia: InTech, disponível a partir de: https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications- for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering (2011)), e para uso na cicatrização de feridas diretamente promovendo reparo ou regeneração tecidual (Wakitani, S. e outros, J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74 a 80 (1989); Kumar, V.A., e outros, Biomacromol. 15: 1484 a 1490 (2014)). O colágeno (mais particularmente, o colágeno rompido) também foi implicado na progressão de tumor e metástase em humanos e outros vertebrados (para uma revisão desse problema, ver Fang, M., e outros, Tumor Biol. 35: 2871 a 2882 (2014)).
[015] Além das moléculas intactas de colágeno, no entanto, fragmentos de colágeno também podem ter potenciais usos terapêuticos e, de fato, podem ter um desempenho superior em relação ao colágeno nativo. Por exemplo, demonstrou-se que fragmentos não colágenos de colágenos IV, XV e XVIII promovem o crescimento de vasos sanguíneos e células tumorais, e influenciam uma variedade de outras atividades celulares (Ortega, N. e Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201 a 4214 (2002); Davis, G.E. e outros, Am. J. Pathol. 156: 1489 a 1498 (2000); O’Reilly, M.S. e outros, Cell 88: 277 a 285 (1997)). Analogamente, conforme descrito em mais detalhes abaixo, fragmentos ou peptídeos miméticos de colágeno (CMPs) sintéticos de colágeno Tipo I foram recentemente estudados quanto à sua utilidade no tratamento de doenças e distúrbios médicos, tanto como ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) por si só quanto na entrega de um agente de cicatrização de feridas na pele (ver Patentes US. Nos. 5.973.112, 7.122.521, 7.858.741 e Publicação de Patente US. No. 2007/0275897 A1, cujas descrições são todas incorporadas aqui por referência em sua totalidade; ver também, por exemplo, Chattopadhyay, S. e outros, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012 a 1020 (2012); Kumar, VA e outros, Biomacromolecules 15: 1484 a 1490 (2014)).
[016] As anormalidades do colágeno estão associadas a uma ampla variedade de doenças humanas, incluindo doenças e distúrbios oculares, tal como catarata e glaucoma (Coudrillier, B., e outros, PLoS ONE 10: e0131396 (2015); Huang, W. e outros, Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237 a 240 (2013); Dua, H.S., e outros, Br. J. Ophthalmol. 98: 691 a 697 (2014)), artrite, reumatismo, ossos quebradiços, aterosclerose e cirrose. As rupturas no colágeno também estão associadas a certas doenças humanas e veterinárias, tal como certos tipos de câncer (principalmente carcinomas dos órgãos luminais, e certos sarcomas); ver, por exemplo, Lauer, J.L. e Fields, G.B., “Collagen in Cancer”, em The Tumor Microenvironment, Nova Iorque: Springer, pág. 477 a 507 (2010). O colágeno também é crucialmente importante na cicatrização de feridas e é conhecido por ser induzido em áreas de feridas epiteliais em que a cicatrização está ocorrendo (ver, por exemplo, as Patentes US. Nos 5.973.112 e 7.122.521, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade; ver também Chattopadhyay, S., e outros, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012 a 1020 (2012); Chattopadhyay, S., e outros, Org. Biomol. Chem. 10: 5892 a 5897 (2012); Kumar, V.A., e outros, Biomacromol. 15: 1484 a 1490 (2014)), incluindo na pele e na córnea do olho. De fato, foi descrito que o colágeno, fragmentos de colágeno ou certos peptídeos miméticos de colágeno natural são promissores no tratamento de certas feridas e doenças em humanos e animais, particularmente feridas na pele (ver, por exemplo, as patentes US. Nos. 5.973.112, 7.122.521, 7.858.741 e Publicação de Patente US. No. 2007/0275897 A1, todas incorporadas aqui por referência em sua totalidade; ver também Kumar, V.A. e outros, Biomacromolecules 15: 1484 a 1490 (2014)). Acredita-se que esses fragmentos de colágeno ou peptídeos miméticos de colágeno podem atingir especificamente áreas de ruptura de colágeno associadas a feridas na pele, intercalando no colágeno rompido e reformando a hélice tripla do colágeno nativo I (ver, por exemplo, Chattopadhyay, S., e outros, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012 a 1020 (2012); Chattopadhyay, S., e outros, Org. Biomol. Chem. 10: 5892 a 5897 (2012)). Como um resultado, houve tentativas de usar o colágeno como um veículo para entregar certos fármacos, com graus variados de sucesso (ver, por exemplo, B. An, e outros, Adv. Drug Deliv. Rev. 97: 69 a 84 (2016); V. Chak, e outros, Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4: 811 (2013)). Os peptídeos miméticos de colágeno também foram utilizados em uma aplicação tópica para entregar um composto terapêutico conjugado, o neuropeptídeo conhecido como Substância P, para áreas de feridas na pele; tais conjugados CMP-Substância P revelaram acelerar a cicatrização de feridas em um modelo de pele de camundongo (Chattopadhyay, S., e outros, J. Tissue Eng. Regen. Med. 10: 1012 a 1020 (2012)).
[017] Os tratamentos para doenças / distúrbios são dispendiosos, difíceis de entregar com especificidade, e podem ter efeitos prejudiciais em sítios distais ao sítio de ação pretendido. Por exemplo, muitas composições medicinais, incluindo antibióticos, terapêuticos de pequenas moléculas (por exemplo, compostos anticâncer) e produtos biológicos (por exemplo, terapêuticos com anticorpos monoclonais) são administradas por via parentérica de maneira não direcionada e devem se difundir ou encontrar o caminho para o sítio da aflição antes que elas possam fornecer seus benefícios terapêuticos. Essa “abordagem forçada” à terapia necessariamente exige doses mais altas e pode resultar em períodos mais longos de terapia e menor adesão do paciente do que uma abordagem terapêutica que entregaria compostos e composições terapêuticas de uma maneira mais direcionada que permitiria a liberação controlada ou programável no sítio da aflição ou próxima ao sítio da aflição em um humano ou animal veterinário.
[018] Assim, existe uma necessidade na técnica de sistemas de entrega de fármacos-isto é, composições e métodos de uso-que superem muitas dessas deficiências nos tratamentos tradicionais para certas doenças e distúrbios em humanos e animais veterinários. Tais sistemas avançados de entrega de fármacos permitiriam o uso de doses mais baixas de medicamentos e a entrega mais direcionada dos medicamentos para os sítios de ação pretendidos, além de reduzir os problemas terapêuticos ou atrasos resultantes da não adesão do paciente. Existe também a necessidade de dispositivos médicos revestidos com essas composições que facilitem a cura e recuperação mais rápidas em humanos e animais que sofrem dessas doenças e distúrbios. Finalmente, existe uma necessidade na técnica de métodos para produzir tais composições e dispositivos médicos que atendam às necessidades da comunidade médica e de pacientes em maximizar as eficácias do tratamento enquanto reduzem os custos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[019] Os presentes inventores argumentaram que, uma vez que a ruptura de colágeno está associada a uma variedade de doenças e distúrbios em humanos e outros animais, a conjugação de uma variedade de compostos terapêuticos e/ou compostos de diagnóstico a colágeno ou peptídeos miméticos de colágeno forneceria uma maneira rápida, elegante e reproduzível de superar muitas das limitações acima mencionadas na entrega de fármacos. Assim, a presente invenção fornece esses sistemas de entrega de fármacos, dispositivos médicos e métodos de fabricação dos mesmos. Por conseguinte, a presente invenção atende às necessidades da técnica, conforme expresso acima.
[020] Em um aspecto, a invenção fornece composições que compreendem um ou mais peptídeos miméticos de colágeno (CMPs), que em certas modalidades foram conjugados com um ou mais compostos terapêuticos e/ou um ou mais compostos de diagnóstico formando assim conjugados e composições de CMP. Tais CMPs e conjugados de CMP, e composições compreendendo esses CMPs e/ou conjugados de CMP, são úteis no tratamento, prevenção, melhora e diagnóstico de uma variedade de doenças, distúrbios e condições físicas em humanos e animais veterinários. Em certas modalidades deste aspecto, a invenção fornece composições compreendendo esses CMPs e/ou conjugados de CMP e um ou mais veículos, excipientes ou agentes de composição farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos ou de diagnóstico adicionais, para fornecer composições terapêuticas e composições de diagnóstico úteis no tratamento, prevenção, melhora ou diagnóstico de certas doenças e distúrbios em humanos e animais veterinários.
[021] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratamento, prevenção, melhora ou diagnóstico de certas doenças e distúrbios em humanos e animais veterinários, através de administrar os conjugados e/ou composições da invenção a um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição de sofrer dessas doenças ou distúrbios. As doenças e distúrbios adequadamente tratados, prevenidos, curados, melhorados ou diagnosticados de acordo com este aspecto da invenção incluem doenças ou distúrbios oculares, doenças ou distúrbios da pele, cânceres, doenças ou distúrbios gastrointestinais, doenças ou distúrbios do trato geniturinário, doenças ou distúrbios fibróticos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças ou distúrbios ósseos, e doenças ou distúrbios reumáticos.
[022] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece dispositivos médicos revestidos com ou compreendendo um ou mais dos conjugados ou composições da invenção. Em aspectos relacionados, a invenção fornece métodos de tratamento, cura, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios em humanos ou animais veterinários compreendendo implantar um ou mais dos dispositivos médicos deste aspecto da invenção no humano ou animal veterinário, em condições tais que a doença ou distúrbio é tratado, curado, prevenido ou melhorado.
[023] Ainda em outros aspectos, a invenção fornece métodos de fabricação das composições, conjugados e dispositivos médicos da invenção.
[024] Outros objetivos, vantagens e características da presente invenção serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica após revisão da descrição, desenhos, exemplos e reivindicações aqui apresentadas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[025] A Figura 1 é uma série de fotomicrografias representando a cicatrização de uma ferida na córnea do olho de um camundongo, no tempo 0 e 16 horas após o ferimento, após o tratamento com certas composições da presente invenção. As feridas foram introduzidas nas córneas de camundongos, e os camundongos foram tratados imediatamente após o ferimento com veículo (PBS), com 100 ng / mL de fator de crescimento epidérmico (EGF) ou com 25 nM (cerca de 3 mg / kg) de um CMP (Pro-Pro-Gly)7 da invenção (SEQ ID NO: 1) (“Cmpd 3”) ou de um CMP-TC (Hyp-Pro- Gly)7-SubP da invenção (SEQ ID NO: 390) (“Cmpd 10”). A extensão da abrasão corneana restante e os danos ao estroma corneano subjacente foram então revelados com coloração com fluoresceína e fotomicrografia por fluorescência dos olhos no tempo de 0 e 16 horas após o ferimento.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[026] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os mesmos significados que são comumente entendidos por um versado na técnica a que esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferenciais são descritos a seguir.
[027] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece composições adequadas para uso em um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um humano ou animal veterinário que precisa de tratamento ou prevenção de tal doença ou distúrbio. Em certas modalidades, as composições fornecidas pela invenção compreendem (a) ao menos um peptídeo mimético de colágeno (CMP) ligado a ao menos um composto terapêutico (TC) para formar um conjugado CMP-TC, e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente adequados.
[028] Em certas modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é uma repetição multimérica de um tripeptídeo específico com uma sequência (Xaa-Yaa-Gly)n (SEQ ID NO: 398), em que Xaa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de prolina, 4S-hidroxiprolina, fluoroprolina, cloroprolina, lisina, cisteína e metionina; em que Yaa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de prolina, 4R-hidroxiprolina, fluoroprolina, cloroprolina, lisina, cisteína e metionina; em que Gly é um resíduo de glicina; e em que n é um número inteiro na faixa de 1 a 20, tal como de 3 a 15, de 5 a 15 ou de 5 a 10, e, é de preferência, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
[029] Em certas modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer, compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos de prolina-prolina-glicina ((Pro-Pro-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro- Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 1).
[030] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual hidroxiprolina (Hyp), e preferencialmente um resíduo de 4S-hidroxiprolina, foi substituído por prolina1 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de 4S-hidroxiprolina - prolina-glicina ((Hyp-Pro-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 2).
[031] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual Hyp, e preferencialmente um resíduo de 4S-hidroxiprolina, foi substituído por prolina2 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de 4S-hidroxiprolina - prolina-glicina ((Pro-Hyp-Gly)7), isto é, uma sequência de aminoácidos de: Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly- Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 3).
[032] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual fluoroprolina (Flp) foi substituído por prolina1 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de fluoroprolina-prolina-glicina ((Flp-Pro-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 4).
[033] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual Flp foi substituído por prolina2 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de prolina-fluoroprolina-glicina ((Pro-Flp-Gly)7), isto é, uma sequência de aminoácidos de: Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly - Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 5).
[034] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual fluoroprolina (Flp) foi substituído por prolina1 na SEQ ID NO: 1 e Hyp foi substituído por prolina2 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de fluoroprolina-hidroxiprolina-glicina ((Flp-Hyp-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Flp-Gly (SEQ ID NO: 6).
[035] Em CMPs contendo Flp, a fração Flp pode estar na configuração 4-cis ou 4-trans e, preferencialmente, na configuração 4-cis.
[036] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender, consistir de ou ter uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer, compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual a cloroprolina (Clp) foi substituído por prolina1 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de cloroprolina-prolina-glicina ((Clp-Pro-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Clp-Pro-Gly-Clp-Pro- Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 7).
[037] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender, consistir de ou ter uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer, compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual cloroprolina (Clp) foi substituído por prolina2 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de prolina-cloroprolina-glicina ((Pro-Clp-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácidos de: Pro-Clp-Gly-Pro -Clp- Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 8).
[038] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno compreende, consiste essencialmente de ou consiste de uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer compreendendo sete repetições de uma sequência de três aminoácidos na qual Clp foi substituído por prolina1 na SEQ ID NO: 1 e Hyp foi substituído por prolina2 na SEQ ID NO: 1, produzindo uma sequência de sete repetições de cloroprolina-hidroxiprolina-glicina ((Clp-Hyp-Gly)7), ou seja, uma sequência de aminoácido de: Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly- Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Clp-Gly (SEQ ID NO: 9).
[039] Em CMPs contendo Clp, a fração Clp pode estar na configuração 4-cis ou 4-trans e, preferencialmente, na configuração 4-cis.
[040] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender, consistir de ou ter uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-9, nas quais ao menos um resíduo de cisteína (Cys) foi substituído por ao menos um dos resíduos de prolina na SEQ ID NO: 1, ao menos um dos resíduos de hidroxiprolina nas SEQ ID NOs: 2-3 e 6, ao menos um dos resíduos de fluoroprolina nas SEQ ID NOs: 4-6 ou ao menos um dos resíduos de cloroprolina nas SEQ ID NOs: 7-9, produzindo, por exemplo, as seguintes sequências: Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 10); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 11); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 12); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 13); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 14); Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 15); Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 16); Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 17); Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 18); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 19); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 20); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 21); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 22); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 23); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 24); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly- Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO: 25); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO: 26); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 27); Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 28); Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 29); Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 30); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 31); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 32); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 33); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 34); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 35); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 36); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 37); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 38); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Cys-Pro-Gly (SEQ ID NO: 39); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Cys-Gly (SEQ ID NO: 40); Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 41); Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 42); Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 43); Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 44); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 45); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 46); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 47); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 48); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 49); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 50); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 51); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 52); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 53); Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 54); Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 55); Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 56); Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 57); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 58); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 59); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 60); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 61); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 62); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 63); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 64); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Cys-Flp-Gly (SEQ ID NO: 65); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 66); Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 67); Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 68); Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 69); Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 70); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 71); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 72); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 73); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 74); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 75); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 76); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 77); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 78); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Cys-Flp-Gly (SEQ ID NO:79); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 80); Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 81); Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 82); Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 83); Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 84); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 85); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 86); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 87); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 88); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 89); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 90); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 91); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 92); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 93); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Cys-Gly (SEQ ID NO: 94); Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 95); Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 96); Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 97); Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 98); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 99); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 100); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 101); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 102); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 103); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 104); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 105); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Cys-Clp-Gly (SEQ ID NO: 106); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 107); Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 108); Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 109); Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 110); Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 111); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 112); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 113); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 114); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 115); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 116); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 117); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 118); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 119); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Cys-Clp-Gly (SEQ ID NO: 120); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Cys-Gly (SEQ ID NO: 121); Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 122); Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 123); Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 124); Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 125); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 126); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 127); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 128); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 129); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 130); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 131); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 132); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 133); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Cys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 134); e Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Cys-Gly (SEQ ID NO: 135).
[041] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender, consistir de ou ter uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-9, nas quais ao menos um resíduo de metionina (Met) foi substituído por ao menos um dos resíduos de prolina na SEQ ID NO: 1, ao menos um dos resíduos de hidroxiprolina nas SEQ ID NOs: 2-3 e 6, ao menos um dos resíduos de fluoroprolina nas SEQ ID NOs: 4-6 ou ao menos um dos resíduos de cloroprolina nas SEQ ID NOs: 7-9, produzindo, por exemplo, as seguintes sequências: Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 136); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 137); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 138); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 139); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 140); Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 141); Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 142); Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 143); Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 144); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 145); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 146); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 147); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 148); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 149); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 150); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 151); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Met-Pro-Gly (SEQ ID NO: 152); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 153); Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 154); Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 155); Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 156); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 157); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 158); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 159); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 160); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 161); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 162); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 163); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 164); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Met-Pro-Gly (SEQ ID NO: 165); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Met-Gly (SEQ ID NO: 166); Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 167); Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 168); Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 169); Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 170); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 171); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 172); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 173); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 174); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 175); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 176); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 177); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 178); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 179); Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 180); Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 181); Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 182); Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 183); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 184); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 185); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 186); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 187); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 188); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 189); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 190); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Met-Flp-Gly (SEQ ID NO: 191); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 192); Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 193); Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 194); Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 195); Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 196); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 197); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 198); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 199); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 200); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 201); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 202); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 203); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 204); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Met-Flp-Gly (SEQ ID NO: 205); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 206); Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 207); Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 208); Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 209); Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 210); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 211); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 212); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 213); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 214); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 215); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 216); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp- Gly-Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 217); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 218); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 219); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Met-Gly (SEQ ID NO: 220); Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 221); Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 222); Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 223); Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 224); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 225); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 226); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 227); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 228); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 229); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 230); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 231); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Met-Clp-Gly (SEQ ID NO: 232); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 233); Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 234); Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 235); Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 236); Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 237); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 238); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 239); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 240); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 241); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 242); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 243); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 244); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 245); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Met-Clp-Gly (SEQ ID NO: 246); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Met-Gly (SEQ ID NO: 247); Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 248); Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 249); Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 250); Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 251); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 252); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 253); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 254); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 255); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 256); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 257); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 258); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 259); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Met-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 260); e Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Met-Gly (SEQ ID NO: 261).
[042] Em certas outras modalidades da invenção, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender, consistir de ou ter uma sequência de aminoácidos que é ou corresponde a um 21-mer de qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-9, nas quais ao menos um resíduo de lisina (Lys) foi substituído por ao menos um dos resíduos de prolina na SEQ ID NO: 1, ao menos um dos resíduos de hidroxiprolina nas SEQ ID NOs: 2-3 e 6, ao menos um dos resíduos de fluoroprolina nas SEQ ID NOs: 4-6 ou ao menos um dos resíduos de cloroprolina nas SEQ ID NOs: 7-9, produzindo, por exemplo, as seguintes sequências: Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 262); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 263); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 264); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 265); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 266); Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 267); Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 268); Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 269); Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 270); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 271); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 272); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 273); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 274); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 275); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 276); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly- Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO: 277); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Lys-Pro-Gly (SEQ ID NO: 278); Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 279); Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 280); Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 281); Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 282); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 283); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 284); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 285); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 286); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 287); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 288); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 289); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys- Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO: 290); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Lys-Pro-Gly (SEQ ID NO: 291); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Lys-Gly (SEQ ID NO: 292); Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 293); Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 294); Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 295); Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 296); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 297); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 298); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 299); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 300); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 301); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 302); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys- Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 303); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 304); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 305); Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 306); Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 307); Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 308); Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 309); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 310); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 311); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 312); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 313); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 314); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 315); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 316); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Lys-Flp-Gly (SEQ ID NO: 317); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 318); Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 319); Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 320); Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 321); Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 322); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 323); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 324); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 325); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 326); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 327); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 328); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 329); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly- Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO: 330); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Lys-Flp-Gly (SEQ ID NO: 331); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 332); Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 333); Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 334); Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 335); Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 336); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 337); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 338); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 339); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 340); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 341); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 342); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 343); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly- Flp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 344); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 345); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Lys-Gly (SEQ ID NO: 346); Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 347); Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 348); Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 349); Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 350); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 351); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 352); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 353); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 354); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 355); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 356); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 357); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Lys-Clp-Gly (SEQ ID NO: 358); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 359); Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 360); Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 361); Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 362); Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 363); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 364); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 365); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 366); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 367); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 368); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 369); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 370); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly- Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO: 371); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Lys-Clp-Gly (SEQ ID NO: 372); Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Lys-Gly (SEQ ID NO: 373); Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 374); Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 375); Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 376); Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 377); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 378); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 379); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 380); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 381); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 382); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 383); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 384); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys- Gly-Clp-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 385); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO: 386); e Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Lys-Gly (SEQ ID NO: 387).
[043] Os CMPs preferenciais de acordo com este aspecto da invenção incluem CMPs com sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260- 264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348 e 359-387. Particularmente preferenciais são os CMPs com sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 1, 6, 9, 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 e 374-387. Ainda mais particularmente preferenciais são os CMPs com sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 1, 6 e 9 (para CMPs que não devem ser diretamente conjugados com um ou mais ingredientes ou produtos biológicos farmaceuticamente ativos), e CMPs tendo sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 e 374-387 (para CMPs que devem ser diretamente conjugados com um ou mais ingredientes ou produtos biológicos farmaceuticamente ativos). Os versados na técnica entenderão, certamente, com base no conhecimento na técnica e nos ensinamentos deste documento, que tais CMPs podem compreender dois ou mais resíduos de cisteína, metionina e/ou lisina, nos quais ao menos um resíduo de cisteína adicional, metionina e/ou lisina, ou qualquer combinação dos mesmos, pode ser substituído por ao menos um resíduo de prolina, ao menos um resíduo de hidroxiprolina, ao menos um resíduo de fluoroprolina e/ou ao menos um resíduo de cloroprolina em qualquer uma das sequências de CMP anteriores que compreendem ao menos um resíduo de prolina, ao menos um resíduo de hidroxiprolina, ao menos um resíduo de fluoroprolina e/ou ao menos um resíduo de cloroprolina. Os versados na técnica entenderão com base nos ensinamentos aqui fornecidos e informações prontamente disponíveis na técnica que outras combinações de substituições de aminoácidos também são possíveis e dentro do escopo da presente invenção.
[044] Os CMPs aqui descritos são adequados para uma variedade de finalidades. Por exemplo, conforme descrito em mais detalhes em outras partes deste documento, os CMPs podem ser usados em uma variedade de aplicações terapêuticas ou preventivas, sendo diretamente aplicados ou introduzidos no corpo de um humano ou animal veterinário, particularmente em sítios de ruptura de colágeno ou potencial ruptura de colágeno, em que os CMPs aqui descritos se localizarão diretamente no sítio de ruptura de colágeno, recozem-se nos fios de colágeno rompidos e estabilizam a estrutura de colágeno, de modo que ela resista a outras rupturas, e em alguns casos reformam uma hélice tripla de colágeno nativo no sítio de ruptura de colágeno. Tais aplicações são úteis na promoção do reparo e fortalecimento do colágeno rompido em sítios de lesão ou potencial lesão ou ruptura, por exemplo, em feridas ou distúrbios (por exemplo, cicatrizes, formação de rugas, etc.) envolvendo pele, tendão, ligamento, cartilagem, osso e outras estruturas e órgãos contendo colágeno. Os CMPs aqui descritas também são úteis no fornecimento de revestimentos biocompatíveis para certos dispositivos médicos, para promover a cura de lesões e distúrbios em áreas do corpo onde esses dispositivos são usados no tratamento ou prevenção de certas doenças, distúrbios e anormalidades estruturais ou lesões em humanos e animais veterinários, particularmente aqueles em que essas doenças, distúrbios e anormalidades ou lesões estruturais envolvem ruptura de colágeno e/ou estruturas contendo colágeno. Os CMPs aqui descritos também são úteis no fornecimento de um veículo de entrega exclusivo adequado para a entrega de uma variedade de compostos terapêuticos, composições e medicamentos a sítios de doença, distúrbio e anormalidade estrutural ou lesão em humanos e animais veterinários, particularmente para uso no tratamento, prevenção ou melhora de doenças, distúrbios, condições médicas e anormalidades estruturais ou lesões nas quais a ruptura de colágeno é a causa de, está associada ou está colocalizada com o sítio da doença, distúrbio e anormalidade ou lesão estrutural. Outras utilizações adequadas dos CMPs aqui descritos e utilizados em certos aspectos da presente invenção serão prontamente evidentes para o versado na técnica com base na descrição aqui contida e nas informações que estão prontamente disponíveis na técnica.
[045] Em certas modalidades, os CMPs aqui descritos são adequados para formação em um filme, pastilha, membrana ou gel compreendendo um ou mais dos CMPs em uma forma adequada para introdução ou implantação em um humano ou animal para aplicações terapêuticas, preventivas ou de diagnóstico como as descritas neste documento e outras que serão familiares aos versados na técnica. Por exemplo, filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas ou géis podem ser formados a partir de uma solução de um ou mais dos CMPs aqui descritos, utilizando métodos tal como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.197.934; 6.448.378; e 9.289.396; cujas descrições são incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Alternativamente, filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas ou géis podem ser formados a partir de outros materiais, tal como atelocolágeno (ver Patentes US Nos. 6.197.934, 6.448.378, e 9.289.396), copolímeros de ácido poli(lático) e ácido poli(glicólico) (PLGA) (ver Bala, I., e outros, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21 (5): 387 a 422 (2004)), e outros materiais que são conhecidos pelos versados na técnica (ver, por exemplo, Kumar, V., e outros, eds., “Polymer Gels: Perspectives and Applications”, ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018)), e um ou mais dos CMPs podem ser adequadamente incorporados a tais filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas, géis etc. durante a formação dos mesmos, incluindo os CMPs na solução, em concentrações de cerca de 1% a 99%, cerca de 2% a 95%, cerca de 3% a 90%, cerca de 4% a 90%, cerca de 5% a 90%, cerca de 10% a 90%, cerca de 15% a 90%, cerca de 20% a 90%, cerca de 25% a 90 %, cerca de 25% a 85%, cerca de 25% a 75%, cerca de 25% a 50%, cerca de 35% a 50% e similares. Outras quantidades ou concentrações adequadas dos CMPs aqui descritos que podem ser adequadamente incluídos nas soluções durante a formação dos filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas, géis, etc., estarão prontamente claras a partir dos ensinamentos aqui fornecidos e de informações prontamente disponíveis para os versados na técnica. Em certas dessas modalidades, um ou mais compostos terapêuticos aqui descritos e/ou um ou mais conjugados de CMP-TC aqui descritos, podem ser adequadamente incorporados na solução a partir da qual os filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas, géis, etc. são formados. Alternativamente, em aspectos relacionados, um ou mais filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas, géis, etc., uma vez formados como descrito acima, podem ser tratados ou revestidos com um ou mais CMPs e/ou conjugados de CMP-TC aqui descritos, imergindo os filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas, géis, etc., em uma solução, particularmente uma solução aquosa tamponada, contendo uma quantidade ou concentração adequada (tal como as descritas aqui) de um ou mais CMPs ou conjugados de CMP-TC aqui descritos e, em seguida, secar os filmes, pastilhas, membranas, etc., antes do uso em métodos terapêuticos, preventivos ou de diagnóstico, como os aqui descritos.
[046] Ligação / Conjugação de CMPs
[047] Em certas modalidades da invenção, os CMPs aqui descritos são adequadamente ligados ou conjugados a um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico, para produzir compostos conjugados de CMP. Em tais modalidades da invenção, o composto terapêutico de CMP ou o composto conjugado de diagnóstico de CMP podem então ser introduzidos no corpo de um humano ou animal veterinário, em métodos de tratamento e/ou prevenção e/ou diagnóstico de certas doenças, distúrbios e anomalias estruturais em humanos ou animais veterinários que sofrem das mesmas. Por conseguinte, em certas modalidades a presente invenção também fornece o uso dos CMPs aqui descritas ligadas ou conjugadas a um ou mais compostos terapêuticos para produzir CMPs conjugados, composições que compreendem esses CMPs conjugados (que podem opcionalmente compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos ou terapêuticos adicionais), métodos de produção de tais conjugados e métodos de utilização de tais conjugados e composições no tratamento, prevenção e diagnóstico de uma variedade de doenças, distúrbios e condições médicas em humanos e animais veterinários.
[048] Conjugados de CMPs e ao menos um composto terapêutico (que podem ser descritos aqui como “conjugados de CMP-TC”) de acordo com este aspecto da invenção compreenderão ao menos um CMP aqui descrito ligado a ao menos um composto terapêutico para formar um conjugado de CMP-TC. Os CMPs adequadamente utilizados em tais aspectos da invenção incluem qualquer um dos aqui descritos, incluindo CMPs com uma sequência de aminoácidos correspondente a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-387 e particularmente em que os CMPs têm uma sequência de aminoácidos correspondente a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348 e 359-387, e mais particularmente CMPs com sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 e 374-387. Outras sequências de CMP adequadas serão imediatamente claras para um versado na técnica com base nos ensinamentos aqui contidos. Por exemplo, um CMP tendo ao menos um e, em alguns casos, mais de um resíduo de cisteína, metionina ou lisina substituído no lugar de ao menos um e, em alguns casos, mais de um resíduo de prolina, hidroxiprolina, fluoroprolina ou cloroprolina nas SEQ ID NOs: 1-9 serão particularmente adequados para utilização na produção dos conjugados de CMP-TC fornecidos e utilizados na presente invenção. Exemplos de tais CMPs adequados incluem aqueles que têm sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 e 374-387.
[049] Os métodos de preparação dos CMPs e CMP-TCs aqui descritos e fornecidos e usados na presente invenção serão familiares para os versados na técnica com base nos ensinamentos deste documento e nas informações que estão prontamente disponíveis na técnica. Por exemplo, os CMPs podem ser sintetizados usando técnicas padrão de síntese de proteínas / peptídeos, como as descritas nas Patentes U.S. Nos. 5.973.112; 7.122.521; e 7.858.741; bem como na Publ. US 2007/0275897 A1, cujas descrições são todas incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. A síntese de CMPs também pode ser realizada através da aquisição de CMPs sintetizados sob medida, produzidos comercialmente, por exemplo, por Bachem (Torrance, CA, EUA) e RS Synthesis (Louisville, KY, EUA). Em outras modalidades, a síntese de CMPs pode ser realizada usando engenharia genética e expressão recombinante dos CMPs de sistemas de expressão procarióticos ou eucarióticos (ver, por exemplo, Buechter, DD, e outros, J. Biol. Chem. 278 (1): 645 a 650 (2003)).
[050] Na síntese dos peptídeos aqui descritos, em certas modalidades, é preferencial que certas estereoquímicas sejam usadas para as substituições de aminoácidos, particularmente se hidroxiprolina, fluoroprolina ou cloroprolina forem usadas: (1) se a hidroxiprolina for substituída no lugar da prolina na posição Xaa do trímero Xaa-Yaa-Gly observado acima, em certas modalidades a hidroxiprolina tem uma estereoquímica (2R, 4S), ou uma estereoquímica cis ou trans, e de preferência uma estereoquímica cis; (2) se a hidroxiprolina for substituída no lugar da prolina na posição Yaa do trímero Xaa-Yaa-Gly observado acima, em certas modalidades a hidroxiprolina tem uma estereoquímica (2R, 4S) ou uma estereoquímica cis ou trans, e de preferência uma estereoquímica cis; (3) se a fluoroprolina for substituída no lugar da prolina na posição Yaa do trímero Xaa-Yaa-Gly observado acima, em certas modalidades a hidroxiprolina tem uma estereoquímica (2R, 4S) ou uma estereoquímica cis ou trans, e cis de preferência uma estereoquímica cis; e (4) se a cloroprolina for substituída no lugar da prolina na posição Yaa do trímero Xaa-Yaa-Gly observado acima, em certas modalidades a hidroxiprolina tem uma estereoquímica (2R, 4S) ou uma estereoquímica cis ou trans, e de preferência uma estereoquímica cis.
[051] Outras estereoquímicas adequadas podem ser determinadas empiricamente sem ter que recorrer a experimentações indevidas, e estarão imediatamente claras para os versados na técnica. Como observado acima, certos CMPs fornecidos e usados na presente invenção podem conter uma ou mais substituições adicionais, por exemplo, um ou mais resíduos de cisteína e/ou um ou mais resíduos de metionina, no lugar de uma ou mais prolina em um determinado multímero de CMP. Tais substituições são adequadamente realizadas adicionando esses resíduos à cadeia peptídica de CMP em crescimento durante o processo sintético usando métodos sintéticos peptídicos padrão, como os descritos em outras partes aqui e aqueles que são conhecidos na técnica.
[052] Uma vez que os CMPs foram preparados, eles são adequadamente utilizados na produção dos CMP-TCs da invenção, isto é, as composições terapêuticas ou de diagnóstico da invenção, ligando um ou mais compostos terapêuticos aos CMPs. Em certas modalidades, os CMP-TCs da invenção podem ser preparados como um método compreendendo (a) fornecer um peptídeo mimético de colágeno com uma sequência de aminoácidos correspondente a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-387, particularmente CMPs tendo uma sequência de aminoácidos correspondente a qualquer uma das SEQ ID NOs: 1-14, 66-94, 107-135, 136-140, 192-220, 233-261, 260-264, 280, 281, 293, 294, 306, 307, 318-346, 347, 348 e 359387 e, mais particularmente, CMPs tendo sequências de aminoácidos correspondentes às SEQ ID NOs: 10-27, 81-94, 122-135, 207-220, 248-261, 333-346 e 374-387; (b) fornecer ao menos um composto terapêutico ou de diagnóstico adequado para ser conjugado com o CMP; e (c) ligar o composto terapêutico ou de diagnóstico direta ou indiretamente ao CMP. Em certos casos, particularmente quando o composto terapêutico é um pequeno composto biológico peptídico, o composto terapêutico pode ser diretamente anexado ao CMP por meio de uma ligação peptídica, por exemplo, simplesmente estendendo a síntese do peptídeo além do carbóxi terminal do CMP e anexando o aminoácido amino terminal do composto terapêutico ao aminoácido carbóxi terminal do CMP através de uma ligação peptídica. Um exemplo desse CMP-TC é um conjugado peptídico no qual o peptídeo cicatrizante conhecido como Substância P e com uma sequência de aminoácidos de Arg-Pro-Lys- Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 388), é ligado a um CMP aqui descrito. Exemplos de tais conjugados incluem, por exemplo: Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly- Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 389); Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro- Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 390); Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp- Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 391); Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly- Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 392); Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp- Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 393); Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly- Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 394); e Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly- Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO: 395).
[053] Em outros métodos da invenção, os um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico são adequadamente conjugados ou ligados aos CMPs através de uma ligação covalente, que não uma ligação peptídica. Por exemplo, os compostos terapêuticos podem ser ligados diretamente a um resíduo de cisteína ou metionina em um CMP aqui descrito, ligando covalentemente um grupo hidroxil ou amino em um resíduo de aminoácido (por exemplo, um resíduo de lisina) no composto terapêutico ou de diagnóstico (se for uma molécula biológica) a um grupo sulfidrila no resíduo de cisteína ou metionina do CMP. Alternativamente, se o CMP não contém um resíduo de cisteína ou metionina, um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico podem ser ligados ou conjugados ao CMP por uma reação entre um grupo hidroxila ou grupo amino no CMP e um grupo sulfidrila em um resíduo de aminoácido (por exemplo, em um resíduo de cisteína ou metionina) no composto terapêutico ou de diagnóstico (se for uma molécula biológica). Em ainda outro método alternativo de conjugação, os compostos terapêuticos podem ser ligados diretamente a um resíduo de lisina em um CMP aqui descrito, ligando covalentemente o composto terapêutico a um grupo amino na lisina, por exemplo, usando a conjugação NHS éster (consultar, por exemplo, Mattson, G., e outros, Molec. Biol. Rep. 17: 167 a 183 (1993); Grabarek, Z. e Gergely, J., Anal. Biochem. 185: 131 a 135 (1990); Staros, JV e outros, Anal. Biochem. 156: 220-2 (1986); Timkovich, R., Anal. Biochem. 79: 135-43 (1977)). Tais ligações covalentes diretas ou conjugações entre o CMP e o composto terapêutico / diagnóstico podem ser realizadas usando técnicas de reação padrão que serão familiares para aqueles versados na técnica em química orgânica.
[054] Em outras modalidades, particularmente aquelas em que o composto terapêutico ou de diagnóstico não é biológico (e, portanto, não tem uma estrutura peptídica ou resíduos de aminoácidos com grupos adequadamente ligáveis à cisteína, metionina, lisina ou outros resíduos no CMP), tal como compostos terapêuticos ou de diagnóstico de pequenas moléculas orgânicas ou inorgânicas, ao menos um composto terapêutico ou de diagnóstico é indiretamente ligado ao peptídeo mimético do colágeno através do uso de um meio de ligação. Em tais modalidades, o meio de ligação tem duas extremidades ligáveis, uma das quais se liga a um resíduo de aminoácido e, adequadamente, um grupo sulfidrila em um resíduo de cisteína ou metionina ou um grupo amino em um resíduo de lisina, de um CMP e a outra de que se liga a um grupo hidroxila ou amino no composto terapêutico ou de diagnóstico. Por exemplo, em certas modalidades, o meio de ligação compreende ao menos uma cadeia polimérica tendo uma primeira extremidade e uma segunda extremidade, e a primeira extremidade da cadeia polimérica se liga ao grupo sulfidrila em um resíduo de cisteína ou metionina ou a um grupo amino em um resíduo de lisina no peptídeo mimético de colágeno e a extremidade oposta ou segunda extremidade da cadeia polimérica se liga a um grupo amino ou grupo hidroxila no composto terapêutico. Em modalidades em que o composto terapêutico ou de diagnóstico é um produto biológico que não é adequado para ligação direta via síntese peptídica, como descrito em outras partes deste documento, a segunda extremidade do meio de ligação pode ser ligada a um grupo amino em um resíduo de aminoácido, tal como uma resíduo de lisina, no composto terapêutico ou de diagnóstico biológico. Tais meios de ligação adequados são bem conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, um meio de ligação adequado para uso de acordo com este aspecto da invenção inclui uma porção que é uma cadeia polimérica que em uma extremidade (a extremidade de ligação ao CMP em particular) compreende um grupo de ligação a sulfidrila, tal como uma maleimida, e na outra extremidade (a extremidade de ligação à composição terapêutica ou de diagnóstico em particular) compreende um grupo de ligação a amino tal como N- hidroxissucinimida. Em certas modalidades, a cadeia polimérica é uma cadeia linear de polietileno glicol compreendendo ao menos quatro monômeros de etileno glicol, por exemplo, de quatro a cinquenta monômeros de etileno glicol, de dez a quarenta monômeros de etileno glicol, de quinze a trinta monômeros de etileno glicol, de quinze a vinte e cinco monômeros de etileno glicol, de vinte a vinte e cinco monômeros de etileno glicol, e particularmente quatro, seis, oito, doze, vinte, vinte e dois, vinte e três, vinte e quatro ou vinte e cinco monômeros de etileno glicol. Esse meio de ligação adequado para ligar um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico a um CMP pelos métodos aqui descritos está disponível comercialmente, por exemplo, a partir de Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA) (por exemplo, SM (PEG) 6, SM (PEG) 8, SM (PEG) 12 e SM (PEG) 24). Ao ajustar o comprimento da cadeia polimérica, a biodisponibilidade e a sustentabilidade do composto terapêutico ou de diagnóstico in vivo podem ser moduladas - o uso de cadeias poliméricas mais longas, por exemplo, um polímero compreendendo 24 monômeros de etileno glicol, aumentará a taxa de biodisponibilidade do composto depois que o CMP-TC for introduzido no corpo do humano ou animal veterinário, enquanto o uso de cadeias poliméricas mais curtas, por exemplo, um polímero compreendendo seis monômeros de etileno glicol, diminuirá a taxa de biodisponibilidade e, assim, aumentará a sustentabilidade (ou, em outras palavras, resultará em liberação retardada ou liberação sustentada) do composto terapêutico ou de diagnóstico. Portanto, de acordo com certos aspectos da invenção, ao menos um composto terapêutico compreende ao menos um grupo hidroxila reativo capaz de ligação cruzada com o peptídeo mimético de colágeno usando um ligante polimérico.
[055] Outros métodos de ligação indireta para conjugar um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico aos CMPs também são adequadamente utilizados de acordo com a invenção. Por exemplo, ao menos um composto terapêutico ou de diagnóstico pode ser embutido dentro de ao menos uma nanopartícula que está ligada através de um meio de ligação, como os aqui descritos, ao peptídeo mimético de colágeno. Alternativamente, o peptídeo mimético de colágeno pode compreender adequadamente ao menos uma porção de biotina e a molécula terapêutica pode compreender adequadamente ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina, e a porção de biotina no peptídeo mimético de colágeno se ligará à porção de avidina ou estreptavidina no composto terapêutica ou de diagnóstico, ligando assim o peptídeo mimético de colágeno ao composto terapêutico ou de diagnóstico. Obviamente, a alternativa também é adequada para uso no qual o peptídeo mimético de colágeno pode compreender adequadamente ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina e o composto terapêutico ou de diagnóstico pode adequadamente compreender ao menos uma porção de biotina, e a porção de biotina em ao menos um composto terapêutico ou de diagnóstico se ligará à porção de avidina ou estreptavidina no peptídeo mimético de colágeno, ligando assim o peptídeo mimético de colágeno ao composto terapêutico.
[056] Assim, de acordo com certas modalidades da invenção, os compostos terapêuticos ou de diagnóstico podem ser adequadamente ligados diretamente aos CMPs aqui descritos. Em outras modalidades da invenção, um ou mais compostos terapêuticos ou de diagnóstico podem ser ligados indiretamente aos CMPs aqui descritos, por exemplo, através do uso de uma porção espaçadora, ligante ou de ponte. Deve ser entendido que, se um ou mais compostos terapêuticos estão ligados direta ou indiretamente aos CMPs, essa ligação resulta na produção de conjugados dos CMPs e de um ou mais compostos terapêuticos, que podem ser aqui definidos como conjugados CMP-TC.
[057] Os compostos terapêuticos ou de diagnóstico adequados para ligação ou conjugação aos CMPs para produzir os CMP-TCs da presente invenção incluem qualquer composto que tenha demonstrado ter propriedades terapêuticas ou preventivas específicas contra uma ou mais doenças, distúrbios, condições físicas ou aflições quando introduzido em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de tais doenças, distúrbios, condições físicas ou aflições. Já que o composto terapêutico ou de diagnóstico é capaz de ser conjugado ou ligado a ao menos um CMP de acordo com os ensinamentos deste documento, qualquer composto terapêutico ou de diagnóstico pode ser utilizado nos conjugados, composições e métodos da presente invenção. Tais compostos terapêuticos adequados podem ser compostos terapêuticos biológicos ou não biológicos (por exemplo, a chamada “pequena molécula”). Os compostos adequados para uso incluem, mas não estão limitados a, um fármaco anti-inflamatório esteroide (por exemplo, prednisolona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como acetato de prednisolona), um fármaco anti-inflamatório não esteroide (por exemplo, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, nepafenaco, bronfenaco, diclofenaco, flurbiprofeno, cetoprofeno e cetorolaco e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis), um anestésico tópico (por exemplo, tetracaína, lidocaína, oxibuprocaína, proparacaína e similares), uma vitamina ou um derivado de vitamina ou precursor de vitamina (por exemplo, retinol, tretinoína, retinal, caroteno e outros retinoides e derivados ou precursores de retinoides; folato; α-tocoferol; calciferol; filoquinona, menadiona e outras formas de vitamina K, precursores ou derivados, ascorbato; e similares), uma enzima terapêutica ou um fragmento terapêutico da mesma (por exemplo, uma colagenase e uma serina protease, ou um fragmento terapeuticamente eficaz do mesmo), um antibiótico (por exemplo, um antibiótico aminoglicosídeo (tal como gentamicina, tobramicina, paromomicina, canamicina, neomicina e amicacina e um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, sulfato de tobramicina), um antibiótico de fluoroquinolona (tal como moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina e um sal, éster ou derivado farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de moxifloxacina, cloridrato de ciprofloxacina, cloridrato de cloridrato de gatifloxacina), um antibiótico de sulfonamida (tal como sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadimidina, sulfafurazol (sulfisoxazol), sulfisomidina (sulfaisodimidina), sulfadoxina, sulfametoxazol, sulfamoxol, sulfanitran, sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfametoxidiazina, sulfametopirazina e tereftil, e um sal, éster ou derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável, um antibiótico p-lactâmico (tal como penicilina ou um derivado do mesmo (por exemplo, penicilina G, penicilina V, um benzilpenicilina e fenoximetilpenicilina), dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, nafcilina, amoxicilina, uma ampicilina, ticarcilina, piperacilina, ritipenem, um carbapenem (por exemplo, ertapenem, doripenem, imipenem e eu ropenem e um sal, éster ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmos), um cefem (tal como cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefaclor, cefotetan, cefamicina (cefoxitina), cefprozil, cefuroxima axetil, ceftazidona, ceftazidazina, ceftazidazazona, cefdaloxima, ceftizoxima, cefmenoxima, cefotaxima, cefpiramida, cefpodoxima, ceftibuten, cefditoreno, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftolozano, ceftobiprol, ceftiofur, cefquinoma e cefovecina e um sal ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo), uma monobactama (tal como axtreonam ou um sal, éster ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo); e um inibidor de β-lactamase (tal como sulbactam, tazobactam, ácido clavulânico e avibactam, e um sal, éster ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou um antibiótico peptídico cíclico (tal como ciclosporina), um anticorpo monoclonal terapêutico ou um fragmento terapêutico do mesmo (tal como adalimumabe, altumomabe, atezolizumabe, atlizumabe, bevacizumabe, canakinumabe, catumaxomabe, certolizumabe, cetuximabe, clivatuzumabe, edrecolomabe, efalizumabe, fontolizumabe, girentuximabe, golimumabe, infliximabe, labetuzumabe, MABp1 (Xilonix™), natalizumabe, nimotuzumabe, nivolumabe, oregovomabe, panitumumabe, pembrolizumabe, pemtumomabe, pertuzumabe, ramucirumabe, ranibozumabe, rituximabe, ruplizumabe, tracatuzumabe, tocilizumabe, trastuzumabe, ustekinumabe, vedolizumabe, visilizumabe, votumumabe, zalutumumabe e zanolimumabe, e fragmentos ativos, combinações ou conjugados), uma proteína de fusão terapêutica (em certas modalidades, uma proteína de fusão recombinante tal como aflibercept (Regeneron), etanercept (Amgen), alefacept (Astellas Pharma), abatacept (Bristol- Myers Squibb), rilonacept (Regeneron), romiplostim (Amgen) e belatacept (Bristol- Myers Squibb)), um análogo de prostaglandina (tal como latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, unoprostona, netarsudil, latanoprosteno bunod, netarsudil e bimatoprosta, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), um fator de crescimento (tal como EGF, PDGF, TGF-β, IGF-1, VEGF, FGF-β, IGF-1) ou um fragmento terapêutico ou promotor de crescimento (principalmente promotor de crescimento da pele), um neuropeptídeo (tal como a Substância P (SEQ ID NO: 388), um antagonista a-adrenérgico (tal como brimonidina, clonidina e apraclonidina e sais, ésteres ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), um antagonista β- adrenérgico (tal como timolol, propranolol, atenolol, levobunolol, carteolol, betaxolol e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, maleato de timolol), um antagonista do receptor de superfície celular (tal como lifitegrast ou etanercept), um inibidor da anidrase carbônica (tal como dorzolamida, brinzolamida, metazolamida e metazolamida e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos tal como, por exemplo, cloridrato de dorzolamida), e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Com certos compostos terapêuticos, a administração simultânea com os CMPs aqui descritos, ou como um conjugado de CMP-TC ou simplesmente com um ou mais CMPs e um ou mais TCs em uma mistura ou aplicada separadamente, pode prevenir, atenuar ou diminuir um ou mais efeitos colaterais do composto terapêutico. Por exemplo, sabe-se que a administração terapêutica de certos antibióticos de fluoroquinolona pode causar danos ao colágeno e a estruturas contendo colágeno (por exemplo, tendões) em humanos ou animais veterinários que foram tratados com fluoroquinolonas (consultar, por exemplo, “FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects”, acessado em 6 de novembro de 2017, em https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm). Como um resultado, a administração simultânea a coadministração de um ou mais dos CMPs aqui descritos com um ou mais antibióticos de fluoroquinolona a um humano ou animal veterinário em necessidade de tratamento com fluoroquinolonas pode permitir que o paciente receba os benefícios terapêuticos da fluoroquinolona enquanto atenua, melhora ou evita a ruptura de colágeno resultante tal terapia, pois o CMP pode localizar e reparar áreas de colágeno danificado in vivo.
[058] Outros compostos terapêuticos adequados para uso nos compostos CMP-TC, composições e conjugados da presente invenção incluem outros compostos terapêuticos não biológicos de pequenas moléculas, incluindo, entre outros, agentes alquilantes, antibióticos antitumorais, antimetabólitos, agentes hormonais, alcaloides vegetais, inibidor de angiogênese, agonistas de GnRH, inibidores de tirosina quinase e similares. Exemplos de tais compostos terapêuticos não biológicos de pequenas moléculas, adequadamente utilizados de acordo com a invenção, incluem, mas não estão limitados a, nitrosoureia, lenalidomida, imatinibe, penatrexed, bortexomibe, acetato de abiraterona, everolímus, taxol, docetaxel, paclitaxel, carbazitaxel, mitoxantrona, carboplatina, cisplatina, gencitabina, doxorrubicina, casodex, flutamida, enzalutamida, abiraterona, sipuleucel-T e cetoconazol. Outros compostos terapêuticos não biológicos de pequenas moléculas adequados que são vantajosamente usados na formação dos conjugados de CMP-TC da presente invenção, particularmente para a produção de conjugados de CMP-TC que são úteis no tratamento de certos cânceres e na prevenção de metástases tumorais, incluem inibidores de lisil oxidase (LOX), enzimas do tipo lisil oxidase 1 (LOXL1) e do tipo lisil oxidase 2 (LOXL2). Sugeriu-se que tais inibidores tenham potencial aplicação terapêutica no tratamento e/ou prevenção de certos tipos de câncer e da metástase de tumores sólidos (ver, por exemplo, Patentes US. Nos. 5,201.456; 5.120.764; 5.252.608; 8.461.303; 8.658.167; 8.680.246; 9.176.139; 9.255.086; e 9.289.447; ver também Erler, J.T., e outros, Nature 440: 1222 a 1226 (2006); Erler, J.T., e outros, Cancer Cell 15 (1): 35 a 44 (2009); Bondareva, A., e outros, PLoS ONE 4 (5): e5620 (2009); Granchi, C., e outros, ChemMedChem 4 (10: 1590 a 1594 (2009); e Fang, M., e outros, Tumor Biol.35: 2871 a 2882 (2014); cujas descrições são incorporadas aqui por referência em sua totalidade). Em aspectos relacionados da invenção, os conjugados de CMP-TC compreendendo um ou mais inibidores de enzimas LOX ou do tipo LOX são adequadamente utilizados no tratamento e/ou prevenção de certas doenças e distúrbios fibróticos mediados por enzimas oxidoredutase, tal como enzimas LOX e do tipo LOX (por exemplo, LOXL1 e LOXL2) em humanos e animais veterinários. As doenças e distúrbios fibróticos tratados e/ou prevenidos adequadamente de acordo com este aspecto da invenção incluem, entre outros, fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose miocárdica, cicatrização cirúrgica, esclerose sistêmica, esclerodermia, formação de queloide, retinopatia vitreoproliferativa e outras doenças e distúrbios fibróticos que serão familiares àqueles versados na técnica. Os inibidores particularmente úteis das proteínas LOX e tipo LOX incluem β-aminopropionitrilo e certos derivados e pró-fármacos dos mesmos (ver, por exemplo, Patentes US. Nos. 5.201.456; 5.120.764; 5.252.608; 8.461.303; 8.680.246; 9.176.139; que são incorporadas aqui em sua totalidade), bem como anticorpos (que podem ser policlonais ou, de preferência monoclonais) e fragmentos ou porções dos mesmos que se ligam e inibem a atividade ou função das enzimas LOX e do tipo LOX (ver, por exemplo, Patente US. No. 8.461.303; cuja descrição é aqui incorporada em sua totalidade).
[059] Os compostos de diagnóstico adequados para ligação ou conjugação aos CMPs para produzir os conjugados e composições da invenção incluem, entre outros, sondas marcadas, tal como corantes fluorescentes (por exemplo, pontos quânticos, indocianina verde, fluoresceína, rodamina, uma corante de merocianina, um corante fluorescente no infravermelho próximo, e similares); um radioisótopo, um nuclídeo usado para PET, um nuclídeo usado para SPECT, particularmente em que cada um do radioisótopo, do nuclídeo usado para PET ou SPECT é selecionado a partir do grupo que consiste de 11C, 13N, 15O, 18F, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 67Cu, 64Cu, 48V, Tc-99m, 241Am, 55Co, 57Co, 153Gd, 111In, 133Ba, 82Rb, 139Ce, Te-123m, 137Cs, 86Y, 90Y, 185/187Re, 186/188Re, 186/188Re, 125I, um complexo dos mesmos, e uma combinação dos mesmos; e um meio de contraste MRI, um meio de contraste CT, e um material magnético, particularmente em que cada um do meio de contraste MRI, do meio de contraste CT e do material magnético é selecionado a partir do grupo que consiste de gadolínio, Gd-DTPA, Gd-DTPA-BMA, Gd-HP-D03A, iodo, ferro, óxido de ferro, cromo, manganês, um complexo ou complexo quelato dos mesmos, e uma combinação dos mesmos. De acordo com esses aspectos da invenção, o CMP e a sonda marcada estão adequadamente física ou quimicamente ligados diretamente um ao outro, por exemplo, através de uma conjugação direta através de uma ligação coordenada, uma ligação covalente, uma ligação de hidrogênio, uma interação hidrofóbica ou uma adsorção física, ou indiretamente através do uso de ao menos um meio de ligação, tal como aqueles aqui descritos e outros que são conhecidos na técnica. Os métodos de conjugação ou ligação de compostos de diagnóstico a proteínas, tal como CMPs, são conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Publ. De Pedido de Patente U.S. No. US 2012/0195828 A1, cuja descrição é aqui incorporada em sua totalidade).
Uso de CMPs e conjugados de CMP-TC
[060] Assim, a invenção fornece métodos para preparar composições que são úteis no tratamento, prevenção, diagnóstico ou melhora de uma doença, distúrbio ou condição médica em humanos ou animais veterinários. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratamento, prevenção, diagnóstico ou melhora de uma doença, distúrbio ou condição médica ou física em humanos ou animais veterinários usando as composições da invenção. Os CMPs particularmente preferenciais para uso em tais aspectos da invenção incluem CMPs compreendendo, consistindo essencialmente de, ou consistindo de, CMPs com uma sequência de aminoácidos de (Pro-Pro-Gly)7 (SEQ ID NO: 1), (Flp-Hyp -Gly)7 (SEQ ID NO: 6) ou (Clp-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO: 9) e seus derivados compreendendo um ou mais resíduos de cisteína, metionina ou lisina, como os descritos em outras partes neste documento.
[061] Os CMPs e conjugados de CMP-TC da presente invenção, incluindo soluções, géis, filmes, pastilhas, membranas, esferas, nanopartículas e suspensões compreendendo, consistindo essencialmente de ou consistindo de CMPs e/ou conjugados de CMP-TC da presente invenção, são adequadamente utilizados como ou incluídos em composições para uso em, ou como um medicamento para tratamento, prevenção ou melhora de uma variedade de doenças ou distúrbios em humanos ou animais veterinários em necessidade de tratamento ou prevenção. Outras composições fornecidas por esse aspecto da invenção fornecem o uso de CMPs conjugados com um ou mais compostos ou moléculas de diagnóstico, tal como uma ou mais sondas marcadas, que são usadas como reagentes de diagnóstico em uma variedade de testes e ensaios, particularmente in vivo ou in situ, para diagnosticar uma doença, distúrbio ou condição física em um humano ou animal veterinário. Tais composições de medicamentos ou composições de diagnóstico podem compreender, além dos CMPs, conjugados de CMP-TC ou CMPs conjugados com um ou mais compostos ou moléculas de diagnóstico, um ou mais compostos terapêuticos adicionais ou ingredientes farmaceuticamente ativos (por exemplo, um ou mais antibióticos, um ou mais fatores de crescimento, plasma autólogo rico em fatores de crescimento (PRGF), uma ou mais citocinas, um ou mais fragmentos de anticorpos, um ou mais compostos terapêuticos de pequenas moléculas não biológicas e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente ativos, e similares, incluindo os aqui descritos e outros que são conhecidos na técnica. As composições da invenção podem adicional ou alternativamente compreender um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas composições e métodos da invenção incluem, por exemplo, um ou mais solventes (que podem incluir água, um solvente orgânico ou um solvente inorgânico), um ou mais tampões, um ou mais polímeros, um ou mais sais, um ou mais açúcares, um ou mais álcoois de açúcar, um ou mais agentes desintegrantes, um ou mais agentes ou veículos em aerossol, um ou mais dessecantes e similares. Outros veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas composições da presente invenção serão facilmente familiares aos versados na técnica.
[062] Doenças, distúrbios, condições físicas e condições médicas adequadamente tratadas, prevenidas, melhoradas ou diagnosticadas usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitadas a, doenças ou distúrbios oculares, doenças ou distúrbios da pele, cânceres, doenças ou distúrbios gastrointestinais, doenças ou distúrbios do trato geniturinário, doenças ou distúrbios fibróticos, doenças ou distúrbios cardiovasculares, doenças ou distúrbios ósseos e doenças ou distúrbios reumáticos.
[063] As doenças ou distúrbios oculares que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, glaucoma, catarata, aderências vítreas ou moscas volantes, degeneração macular, síndrome do olho seco, ceratite corneana, ulceração corneana não infecciosa, ceratomalacia não infecciosa, ulceração corneana infecciosa, ceratomalacia infecciosa, conjuntivite, Síndrome de Stevens-Johnson, esclerite, episclerite, ectasia, ceratocone, laceração da córnea, erosão da córnea, abrasão da córnea, e uma aflição pós-operatória do olho resultante de cirurgia ocular. Tais aflições pós-operatórias do olho resultantes de cirurgia ocular podem ser, por exemplo, aflições que surgem no pós-operatório de cirurgia de catarata ou cirurgia de glaucoma, particularmente em que essas aflições resultam ou são um estado pós- operatório do olho que exige medicação.
[064] De acordo com este aspecto da invenção, métodos de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular em um humano ou animal veterinário sofrendo ou que tem predisposição para sofrer de uma doença, distúrbio ou ferida ocular, compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs ou conjugados de CMP-TC e/ou composições compreendendo esses conjugados, a um olho de um humano ou animal veterinário. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de doença ou distúrbio ocular há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio ocular especificamente e intercale na estrutura de colágeno, desse modo entregando o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio ocular. Os conjugados ou composições são adequadamente aplicados ao olho em uma dosagem suficiente para tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou ferida ocular, e a condição do olho no dito humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo quanto à melhora do estado da doença ou condição física. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado aos olhos, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares para o versado na técnica, até que a doença, distúrbio ou ferida ocular seja curada, prevenida ou melhorada. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção podem ser adequadamente administrados ao olho de forma conjuntival ou subconjuntival, particularmente através da administração do conjugado ou composição no fórnice subconjuntival. A administração dos conjugados ou composições ao olho pode ser realizada por qualquer meio bem conhecido, incluindo a aplicação dos conjugados ou composições ao olho na forma de uma ou mais gotas ou alíquotas de uma solução, gel ou suspensão que contenha o composição ou conjugados; via injeção; na forma de um material sólido, como uma pastilha ou filme (tal como os descritos aqui), que é implantado em uma estrutura do olho; sob a forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, um ou mais géis, esferas ou nanopartículas que são então entregues em uma estrutura do olho. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao olho para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[065] As doenças ou distúrbios da pele que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, feridas na pele, cicatrizes, rugas, “pele crepey”, câncer de pele (por exemplo, melanomas, carcinomas de pele, sarcomas de pele, histiocitomas) e queimaduras na pele, incluindo queimaduras solares. Outras doenças ou distúrbios da pele adequadamente tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados de acordo com a invenção incluem psoríase e eczema, herpes, dermatite irritativa de contato e dermatite alérgica de contato (tal como hera venenosa, carvalho venenoso ou sumagre venenoso).
[066] De acordo com este aspecto da invenção, métodos de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida de pele em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de uma doença, distúrbio ou ferida de pele, compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e conjugados de CMP-TC e composições compreendendo esses CMPs e conjugados de CMP-TC, na pele de um humano ou animal veterinário em um sítio próximo à localização de uma lesão associada com a doença ou que causa a doença, ferida ou distúrbio da pele. Sem desejar estarem limitados à teoria, os inventores supõem que em áreas de doença ou distúrbio de pele há ruptura suficiente de colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio de pele especificamente e intercale na estrutura de colágeno, desse modo entregando o CMP e/ou composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio de pele. Alternativamente, a doença ou distúrbio que aflige a pele pode ser excisada ou ressecada da pele (por exemplo, através de remoção cirúrgica, por exemplo, de um câncer de pele), e a ferida na pele resultante de tal excisão ou ressecção pode ser tratada com uma ou mais composições da invenção de acordo com os métodos aqui descritos. Em certas modalidades, um ou mais dos próprios CMPs, ou um ou mais conjugados de CMP- TC, ou qualquer combinação dos mesmos, podem ser introduzidos na pele, particularmente por via intraepidérmica, intradérmica ou subcutânea, na forma do assim chamado “cosmecêutico” (ver, por exemplo, Epstein, H., Clin. Dermatol. 27 (5): 453 a 460 (2009)). Conjugados de CMP-TC ou composições particularmente preferenciais para uso em tais aspectos da invenção incluem aqueles em que o composto terapêutico é a Substância P (SEQ ID NO: 388), particularmente aqueles em que o conjugado de CMP-TC tem uma sequência de aminoácidos correspondente a qualquer um das SEQ ID NOs: 389-395. Os conjugados de CMP-TC ou composições adicionais particularmente preferenciais para uso em tais aspectos da invenção incluem aqueles em que o composto terapêutico é retinol ou um derivado ou precursor do mesmo. As composições preferenciais adicionais compreendem aquelas composições que compreendem ou compreendem adicionalmente ao menos um fator de crescimento, ao menos um antibiótico, ao menos um composto antifúngico ou ao menos um composto antiviral. Os fatores de crescimento adequados, antibióticos, compostos antifúngicos e compostos antivirais incluem aqueles aqui descritos e outros que são bem conhecidos na técnica dermatológica e outras relevantes. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados à pele ou na pele em uma dosagem suficiente para tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou ferida de pele, e a condição da pele no dito humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para a melhora do estado da doença ou condição física. Se necessário, o conjugado ou a composição da invenção é então periodicamente readministrado à ou na pele, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares para os versados na técnica, até a doença, distúrbio ou ferida na pele ser curada, prevenida ou melhorada. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados à pele ou na pele topicamente por via intraepidérmica, intradérmica ou subdérmica. A administração dos conjugados ou composições à pele ou na pele pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármaco. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos na pele na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento em um material sólido que é implantado na pele; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são entregues na pele. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições à pele ou na pele, para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção, serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[067] Os cânceres que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer de pele (por exemplo, aqueles descritos em outras partes deste documento), cânceres intraluminais e cânceres de cérebro. Os cânceres intraluminais adequadamente tratados, prevenidos, diagnosticados ou melhorados usando os conjugados, composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer colorretal, câncer intestinal, câncer duodenal, câncer de estômago, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer de bexiga (por exemplo, câncer de bexiga não invasivo para os músculos ou carcinoma in situ da bexiga), um câncer do trato urinário superior, alternativamente referido e também conhecido pelos versados na técnica como pelve renal (por exemplo, carcinoma urotelial do trato superior, tumor de Wilms e câncer renal), câncer vaginal, câncer cervical, câncer uterino, câncer de ovário, câncer de mama luminal e câncer de pulmão. Os cânceres de cérebro adequadamente tratados, prevenidos, diagnosticados ou melhorados utilizando os conjugados, composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, gliomas, glioblastomas, meningiomas, tumores pituitários, craniofaringioma e hemangioblastomas. Outros cânceres não luminais também são tratados, prevenidos, diagnosticados ou melhorados adequadamente usando os conjugados, composições e métodos da invenção, incluindo, mas não limitados a, câncer de próstata, câncer testicular, câncer de mama não luminal, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, câncer de fígado, sarcomas (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, sarcoma de tecidos moles e rabdomiossarcoma) e similares.
[068] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de um câncer em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de um câncer, compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e CMPs e/ou conjugados, no lúmen do órgão, ou no crânio, ou no cérebro, de um humano ou animal veterinário, em um sítio próximo à localização do câncer ou tumor. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de câncer há ruptura suficiente do colágeno tipo I ou indução de colágeno tipo I no caso de câncer no cérebro, de modo que o CMP visa especificamente o sítio do câncer e intercalar na estrutura de colágeno, entregando assim o CMP e/ou o composto terapêutico para o sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar o câncer. Conjugados ou composições particularmente preferenciais para uso neste aspecto da invenção incluem aqueles em que o composto terapêutico é um composto terapêutico biológico, particularmente um ou mais anticorpos monoclonais ou seus fragmentos ou uma ou mais proteínas de fusão terapêuticas, particularmente proteínas de fusão recombinantes, incluindo as descritas aqui. As composições preferenciais adicionais compreendem aquelas composições que compreendem adicionalmente ao menos um fator de crescimento, ao menos um antibiótico, ao menos um composto antifúngico ou ao menos um composto antiviral. Os fatores de crescimento adequados, antibióticos, compostos antifúngicos e compostos antivirais incluem aqueles aqui descritos e outros que são bem conhecidos na técnica dermatológica e outras relevantes. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados no lúmen do órgão ou no crânio ou cérebro, em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar o câncer e a progressão, remissão ou estase do câncer no humano ou animal veterinário que é então monitorado ao longo do tempo para melhorar o estado do câncer (por exemplo, retração do tumor ou ao menos não progressão ou remissão do câncer). Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado no lúmen do órgão, no crânio ou no ou no cérebro, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento descritos neste documento e outros que serão familiares para os versados na técnica, até que o câncer seja curado, prevenido ou melhorado ou entre em remissão permanente. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados no lúmen do órgão ou no cérebro por via parentérica ou por aplicação direta no sítio do tumor ou, no caso de excisão ou ressecção do tumor, por aplicação direta ao leito tumoral ou à ferida restante após excisão ou ressecção do tumor. A administração parentérica dos conjugados ou composições da invenção pode ser realizada por uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha ou filme de eluição de fármaco, por via sublingual ou oral, por inalação de aerossol, por via intravaginal, retal ou intracraniana. Em certas modalidades, o conjugado ou composição pode ser administrado parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma malha, filme, pastilha, esfera, nanopartícula, gel ou emplastro que é implantado no humano ou animal veterinário no sítio do câncer ou próximo a ele. Em outras modalidades, particularmente aquelas nas quais o câncer é um câncer intraluminal, os conjugados ou composições da invenção podem ser administrados ao lúmen do órgão canceroso no humano ou animal veterinário, utilizando um instrumento médico adequado para esse fim, tal como um endoscópio, um broncoscópio (por exemplo, via lavagem brônquica para tratamento, prevenção ou diagnóstico de um câncer do trato pulmonar, tal como câncer brônquico ou câncer de pulmão), um proctoscópio, um colonoscópio, um cistoscópio (por exemplo, na bexiga ou na urina superior via irrigação cistoscópica), um gastroscópio e um laparoscópio ou outros instrumentos cirúrgicos / médicos adequados capazes de administrar uma dose de um medicamento tal como os conjugados e composições da invenção ao humano ou animal veterinário no sítio do câncer. Em certas modalidades, o conjugado ou composição pode ser administrado após excisão ou ressecção cirúrgica de um tumor sólido, ou remoção ou aspiração de uma ascite tumoral utilizando, por exemplo, trocater introduzido no abdômen para remoção do líquido abdominal. Em tais modalidades, o conjugado ou composição da invenção (juntamente com, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais) pode ser introduzido diretamente na excisão cirúrgica ou na área de ascites, por exemplo, através de qualquer um dos instrumentos ou dispositivos descritos acima.
[069] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições no lúmen do órgão ou no cérebro pode ser realizada por qualquer meio bem conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos no lúmen do órgão ou ao cérebro na forma de uma ou mais gotas de solução ou suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento sobre um material sólido que é implantado no lúmen do órgão ou no cérebro; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são entregues no lúmen do órgão ou no cérebro. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao lúmen do órgão ou ao cérebro para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[070] As doenças ou distúrbios gastrointestinais que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados à síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, uma úlcera, colite ulcerativa, esofagite, esofagite de Barrett, gastrite e proctite.
[071] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio gastrointestinal em um humano ou animal veterinário que sofrem ou têm predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio gastrointestinal compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e conjugados de CMP-TC e composições compreendendo tais CMPs e/ou conjugados, no trato gastrointestinal de um humano ou animal veterinário, em um sítio próximo à localização de uma lesão associada ou causando a doença ou distúrbio gastrointestinal. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios gastrointestinais há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio gastrointestinal especificamente e intercalar na estrutura do colágeno, desse modo, entregando o CMP e/ou o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio gastrointestinal. Os conjugados ou composições particularmente preferenciais para uso neste aspecto da invenção incluem aqueles em que o composto terapêutico é um composto terapêutico biológico, particularmente um ou mais anticorpos monoclonais ou seus fragmentos ou uma ou mais proteínas de fusão terapêuticas, particularmente proteínas de fusão recombinantes, incluindo as descritas aqui. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados no trato gastrointestinal ou em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio gastrointestinal e a progressão, remissão ou estase da doença ou distúrbio gastrointestinal no humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para melhorar o estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado no trato gastrointestinal de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares para os versados na técnica, até que a doença ou distúrbio gastrointestinal seja curado, prevenido ou melhorado. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados ao trato gastrointestinal por via parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via de administração conhecida na técnica de uma terapia para o trato gastrointestinal, por exemplo, por uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha de eluição de fármacos, por via sublingual, oral ou retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário, ou na forma de uma malha ou emplastro que é implantado no trato gastrointestinal no sítio da doença ou distúrbio ou na região proximal da doença ou distúrbio. Em outras modalidades, particularmente aquelas nas quais a doença ou distúrbio é intraluminal no trato gastrointestinal, os conjugados ou composições da invenção podem ser administrados ao lúmen do órgão gastrointestinal no humano ou animal veterinário, utilizando um instrumento médico adequado para esse fim, tal como um proctoscópio, um colonoscópio, um cistoscópio (por exemplo, na bexiga ou no trato urinário superior cistoscopicamente), um gastroscópio e um laparoscópio ou outros instrumentos cirúrgicos / médicos adequados capazes de administrar uma dose de um medicamento tal como os conjugados e composições da invenção ao humano ou animal veterinário no sítio da doença ou distúrbio gastrointestinal.
[072] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições ao trato gastrointestinal pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos no trato gastrointestinal na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento em um material sólido que é implantado no trato gastrointestinal; sob a forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são então entregues no trato gastrointestinal. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao trato gastrointestinal para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o da doença ou distúrbio na técnica.
[073] As doenças ou distúrbios geniturinários que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção que incluem, mas não estão limitados à incontinência urinária feminina, cistite, cistite intersticial, síndrome da bexiga irritável, ureterite e vaginite.
[074] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio geniturinário em um humano ou animal veterinário que sofrem ou têm predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio geniturinário compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e conjugados de CMP-TC e composições compreendendo tais CMPs e/ou conjugados, no trato geniturinário de um humano ou animal veterinário, em um sítio próximo à localização de uma lesão associada ou causando a doença ou distúrbio do trato geniturinário. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios geniturinários há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio geniturinário especificamente e intercale na estrutura de colágeno, desse modo, entregando o CMP e/ou o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio geniturinário. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados no trato geniturinário em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio geniturinário, e a progressão, remissão ou estase da doença ou distúrbio geniturinário no humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para melhorar o estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado no trato geniturinário de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento descritos neste documento e outros que serão familiares para os versados na técnica, até que a doença ou distúrbio geniturinário seja curado, prevenido ou melhorado. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados ao trato geniturinário, de forma parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via de administração conhecida na técnica de uma terapia para o trato gastrointestinal, por exemplo, por uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha de eluição de fármacos, por via sublingual, oral, vaginal ou retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário, ou na forma de uma malha ou emplastro que é implantado no trato geniturinário no sítio da doença ou distúrbio ou proximal ao sítio da doença ou distúrbio. Em outras modalidades, particularmente aquelas nas quais a doença ou distúrbio é intraluminal no trato gastrointestinal, os conjugados ou composições da invenção podem ser administrados ao lúmen do órgão geniturinário no humano ou animal veterinário usando um instrumento médico adequado para tal finalidade, tal como um endoscópio, um vaginoscópio e um laparoscópio, ou outros instrumentos cirúrgicos / médicos adequados capazes de administrar uma dose de um medicamento, tal como os conjugados e composições da invenção, ao humano ou animal veterinário no sítio da doença ou distúrbio geniturinário.
[075] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições no trato geniturinário pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento uma pomada, um emplastro, uma pastilha, um filme, gel, esferas, nanopartículas, creme, solução tópica e pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos no trato geniturinário na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento sobre um material sólido que é implantado no trato geniturinário; sob a forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são então entregues no trato geniturinário. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao trato geniturinário para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[076] As doenças ou distúrbios fibróticos que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados à fibrose pulmonar, cirrose hepática, fibrose miocárdica, cicatrização cirúrgica, esclerose sistêmica, esclerodermia, formação de queloide, vitreorretinopatia proliferativa e similares.
[077] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio fibrótico em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio ósseo compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e conjugados de CMP-TC e composições compreendendo tais CMPs e/ou conjugados, em ou próximo de um ou mais tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos de um humano ou animal veterinário, em um sítio próximo à localização de uma lesão fibrótica associada ou causando a doença ou distúrbio fibrótica. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios fibróticos há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio fibrótico especificamente e intercale na estrutura do colágeno, desse modo, entregando o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio fibrótico. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados no tecido, órgão ou sistema de órgãos, em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio fibrótico e a progressão, remissão ou estase da doença ou distúrbio fibrótico no humano ou animal veterinário é então monitorado ao longo do tempo para melhorar o estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado em, próximo ou a um ou mais tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e que serão familiares para o versado na técnica, até que a doença ou distúrbio fibrótico é curado, prevenido ou melhorado. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados a, próximo, sobre ou nos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos, de forma parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via de administração conhecida na técnica de uma terapia nos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos, por exemplo, através de uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, aplicação endoscópica, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha de eluição de fármaco, filme, gel ou massa, por via sublingual, oral ou retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário ou na forma de uma malha, filme, pastilha, gel, esfera, nanopartícula, massa ou emplastro implantado próximo, sobre ou ao tecido fibrótico, órgão ou sistema de órgãos no sítio da doença ou distúrbio ou proximal ao sítio da doença ou distúrbio.
[078] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições em, próximo ou aos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um filme, um gel, esferas, nanopartículas, massa, creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármaco. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados em, ou próximos, ou introduzidos nos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento em um material sólido que é implantado nos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos, próximo ou a eles; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou embutindo-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são então entregues em, próximo ou aos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições nos tecidos, órgãos ou sistemas de órgãos para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[079] As doenças ou distúrbios cardiovasculares que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, infarto no miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios das válvulas cardíacas, aterosclerose, cardiomiopatia, arritmias, doenças cardíacas congênitas, doença arterial coronariana, doença pericárdica, doença vascular oclusiva (por exemplo, afetando a artéria carótida, a aorta, a artéria renal, a artéria femoral, a artéria pulmonar e outros grandes vasos e pequenos vasos que podem ser artérias, arteríolas, veias, vênulas e similares), síndrome de Marfan e similares.
[080] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio cardiovascular em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio cardiovascular compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e/ou conjugados de CMP-TC e composições compreendendo esses CMPs e/ou conjugados, no sistema vascular de um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer dessa doença ou distúrbio. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios cardiovasculares há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP introduzido no sistema vascular do indivíduo tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio cardiovascular especificamente e intercale na estrutura do colágeno, entregando assim o CMP e/ou o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio cardiovascular. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados ao sistema vascular ou em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio cardiovascular, e a progressão, remissão ou estase da doença ou distúrbio cardiovascular no humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para melhorar o estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado no sistema vascular de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares para o versado na técnica, até que a doença ou distúrbio cardiovascular seja curado, prevenido ou melhorado. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados ao coração, pericárdio, vaso ou outro componente relevante do sistema vascular, por via parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via de administração conhecida na técnica de uma terapia para o sistema vascular, por exemplo, por uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, difusão transdérmica, via cateterismo, embolização, implantação de uma pastilha ou filme de eluição de fármaco, por via sublingual, oral, retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário, ou na forma de uma malha, pastilha, filme, gel, massa, esfera, nanopartícula ou emplastro implantado no coração, pericárdio, vaso ou outro componente relevante do sistema vascular no sítio envolvido na doença ou distúrbio cardiovascular ou próximo a ele.
[081] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições ao sistema vascular pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um filme, um gel, esferas, nanopartículas, creme, solução tópica e pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos no coração, pericárdio, vaso ou outro componente relevante do sistema vascular na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento sobre um material sólido que é implantado no coração, pericárdio, vaso ou outro componente relevante do sistema vascular; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são entregues no coração, pericárdio, vaso ou outro componente relevante do sistema vascular. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao sistema vascular para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[082] As doenças ou distúrbios ósseos que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados à osteoporose, fratura óssea, osteomielite, osteogênese imperfeita, doença óssea de Paget, osteonecrose, raquitismo, osteomalácia, acromegalia e similares.
[083] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio ósseo em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio ósseo compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs e conjugados de CMP-TC e composições compreendendo tais CMPs e/ou conjugados, em um ou mais ossos de um humano ou animal veterinário, em um sítio próximo à localização de uma lesão associada ou causando a doença ou distúrbio ósseo. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios ósseos há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio ósseo especificamente e intercale na estrutura do colágeno, desse modo, entregando o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio ósseo. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados no osso, próximo ou ao osso, em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio ósseo, e a progressão, remissão ou estase da doença ou o distúrbio ósseo no humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para a melhora do estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado em, próximo ou a um ou mais ossos, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares ao versado na técnica, até que a doença ou distúrbio ósseo é curada, prevenida ou melhorada. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados em, próximo, ou aos ossos de forma parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via técnica conhecida de administração de uma terapia nos ossos, por exemplo, por uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, aplicação endoscópica, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha de eluição de fármaco, filme, gel ou massa, por via sublingual, oral ou retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário ou na forma de uma malha, filme, pastilha, gel, esfera, nanopartícula, massa ou emplastro implantado próximo, sobre ou ao osso em ou próximo ao sítio da doença ou distúrbio.
[084] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições a, próximo ou dentro dos ossos pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um filme, um gel, esferas, nanopartículas, uma massa, um creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados em, ou próximos, ou introduzidos nos ossos na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento sobre um material sólido que é implantado dentro, próximo ou sobre os ossos; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são então entregues em, próximo ou aos ossos. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições em, sobre, próximo aos ossos, para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção, serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[085] As doenças ou distúrbios reumáticos que podem ser tratados, prevenidos, melhorados ou diagnosticados usando as composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados à artrite (particularmente artrite reumatoide, osteoartrite e artrite psoriática), bursite, crepitação, espondilose, esclerodermia, polimialgia reumática e síndrome anartrítica.
[086] De acordo com este aspecto da invenção, os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio reumático em um humano ou animal veterinário que sofrem ou têm predisposição para sofrer de uma doença ou distúrbio reumático compreendem administrar as composições aqui descritas, particularmente os CMPs ou conjugados de CMP-TC e composições compreendendo tais CMPs e/ou conjugados, ao humano ou animal veterinário em um sítio próximo à localização de uma lesão associada ou causando a doença ou distúrbio reumático. Sem desejar estarem vinculados à teoria, os inventores supõem que em áreas de certas doenças e distúrbios reumáticos há ruptura suficiente do colágeno tipo I, de modo que o CMP tenha como alvo o sítio da doença ou distúrbio reumático especificamente e intercale na estrutura do colágeno, desse modo, entregando o composto terapêutico ao sítio onde ele deve agir para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio reumático. De acordo com este aspecto da invenção, os conjugados ou composições são adequadamente aplicados ao humano ou animal veterinário em uma dosagem suficiente para tratar, prevenir ou melhorar a doença ou distúrbio reumático, e a progressão, remissão ou estase da doença reumática ou distúrbio no humano ou animal veterinário é então monitorada ao longo do tempo para a melhora do estado da doença ou distúrbio. Se necessário, o conjugado ou composição da invenção é então periodicamente readministrado ao humano ou animal veterinário, de acordo com os esquemas e protocolos de dosagem e tratamento aqui descritos e outros que serão familiares para o versado na técnica, até que a doença ou distúrbio reumático seja curado, prevenido ou melhorado. Em tais modalidades, os conjugados ou composições da invenção são adequadamente administrados ao humano ou animal veterinário por via parentérica ou tópica. A administração parentérica é realizada por qualquer via de administração conhecida na técnica de uma terapia projetada para tratar, prevenir ou melhorar uma doença ou distúrbio reumático, por exemplo, através de uma via selecionada a partir do grupo que consiste de injeção subcutânea, infusão intravenosa, infusão intra-arterial, difusão transdérmica, implantação de uma pastilha de eluição de fármaco, por via sublingual, oral, vaginal ou retal. Em tais métodos, a composição é adequadamente administrada parentericamente ao humano ou animal veterinário na forma de uma pílula, cápsula, solução, suspensão ou pó que é ingerido pelo humano ou animal veterinário, ou na forma de uma malha ou emplastro que é implantado no humano ou animal veterinário no sítio ou próximo ao sítio da doença ou distúrbio. Em outras modalidades, particularmente aquelas nas quais a doença ou distúrbio reumático está localizado dentro ou próximo de um osso, tendão, cartilagem, ligamento, bursa, articulação ou estrutura associada, as composições ou conjugados da invenção são adequadamente administrados ao ser humano ou animal veterinário utilizando um instrumento médico adequado para esse fim, tal como um laparoscópio, ou outros instrumentos cirúrgicos / médicos adequados capazes de administrar uma dose de um medicamento tal como os conjugados e composições da invenção ao humano ou animal veterinário no sítio da doença ou distúrbio geniturinário.
[087] Em outras modalidades, a administração dos conjugados ou composições ao humano ou animal veterinário pode ser realizada por qualquer meio conhecido, incluindo na forma de uma solução, um unguento, uma pomada, um emplastro, um creme, uma solução tópica e uma pastilha de eluição de fármacos. Por exemplo, os conjugados ou composições podem ser aplicados ou introduzidos no humano ou animal veterinário na forma de uma ou mais gotas de solução ou uma suspensão que contém a composição ou conjugados; via injeção; na forma de um revestimento sobre um material sólido que é implantado no humano ou animal veterinário; na forma de uma malha ou emplastro; ligando o conjugado ou composição a, ou colocando-o dentro de, uma ou mais nanopartículas que são então entregues ao humano ou animal veterinário. Outros métodos adequados de aplicação dos conjugados ou composições ao humano ou animal veterinário para realizar os métodos terapêuticos e de diagnóstico da invenção serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[088] Em modalidades relacionadas, a invenção fornece dispositivos, particularmente dispositivos médicos, adequados para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição médica em um humano ou animal veterinário que sofre ou tem predisposição para sofrer da dita doença, distúrbio ou condição médica. Tais dispositivos compreenderão adequadamente ao menos uma das composições da presente invenção, na forma de um revestimento no dispositivo ou uma composição que é incorporada no dispositivo de modo que seja liberado ou eluído a partir do dispositivo uma vez implantado dentro do corpo do humano ou animal veterinário. Tais dispositivos adequados incluem, entre outros, articulações artificiais, stents, cateteres, suturas, parafusos ósseos, placas ósseas, próteses (por exemplo, membros artificiais, estruturas corporais, órgãos etc.), malhas absorvíveis ou não absorvíveis, emplastros absorvíveis ou não absorvíveis, pastilhas de eluição de fármacos, neuroestimuladores cerebrais (por exemplo, neuroestimuladores cerebrais profundos), estimuladores gástricos, implantes cocleares, desfibriladores cardíacos, marca-passos cardíacos, bombas de insulina, bombas de infusão internas e similares. Outros dispositivos adequados, úteis de acordo com este aspecto da invenção, serão facilmente evidentes para o versado na técnica.
[089] Os dispositivos fornecidos por este aspecto da invenção são úteis para tratar, prevenir, melhorar ou diagnosticar doenças, distúrbios e condições médicas em humanos ou animais veterinários que sofrem ou têm predisposição para sofrer de tais doenças, distúrbios ou condições médicas. Nos métodos de acordo com este aspecto, um ou mais dispositivos médicos da invenção são implantados no humano ou animal veterinário e a condição médica do humano ou animal veterinário é monitorada até que a doença, distúrbio ou condição médica seja curada, melhorada ou prevenida no humano ou animal veterinário. As doenças, distúrbios e condições médicas adequados que podem ser curados, tratados, melhorados ou prevenidos usando os dispositivos e métodos da invenção incluem cânceres (como os descritos em outras partes neste documento) e doenças ou distúrbios que afetam um sistema de órgãos do humano ou animal veterinário incluindo o sistema tegumentar (particularmente doenças ou distúrbios da pele, como os descritos em detalhes aqui neste documento), o sistema muscular, o sistema esquelético (particularmente doenças ou distúrbios dos ossos, articulações, cartilagens, tendões ou ligamentos, como os descritos em detalhes aqui neste documento), o sistema nervoso (particularmente os do cérebro ou do olho (incluindo, sem limitação, glaucoma, catarata, aderências ou moscas vítreas, degeneração macular, síndrome do olho seco, ceratite corneana, ulceração corneana não infecciosa, ceratomalacia não infecciosa, ulceração corneana infecciosa, ceratomalacia infecciosa, conjuntivite, Síndrome de Stevens-Johnson, esclerite, episclerite, ectasia, ceratocone, laceração da córnea, erosão da córnea, abrasão da córnea, e uma aflição pós-operatória do olho resultante de cirurgia ocular, como um estado pós-operatório de cirurgia de catarata que exige medicação ou um estado pós- operatório de cirurgia de glaucoma que exige medicação)), o sistema circulatório, o sistema linfático, o sistema respiratório (incluindo as doenças ou distúrbios que afetam a epiglote, a traqueia, um brônquio, um bronquíolo ou um pulmão no humano ou animal veterinário, particularmente aquelas doenças e distúrbios descritos em detalhes aqui neste documento), o sistema endócrino, o sistema urinário / excretor (incluindo as doenças ou distúrbios que afetam o rim, o ureter, a bexiga, o trato urinário superior (isto é, a pelve renal), o ureter ou a uretra do humano ou animal veterinário, particularmente as doenças e distúrbios descritos aqui em detalhes), o sistema reprodutivo (incluindo doenças e distúrbios que afetam o testículo, a próstata, o pênis, a vagina, o colo do útero, o útero, uma trompa de Falópio ou um ovário no dito humano ou animal veterinário, particularmente as doenças e distúrbios descritos em detalhes neste documento) e o sistema digestivo (incluindo aquelas doenças ou distúrbios que afetam o esôfago, estômago, intestino delgado, cólon ou reto no dito humano ou animal veterinário, particularmente as doenças e distúrbios descritos em detalhes aqui). Os métodos adequados para implantar um ou mais dos dispositivos fornecidos por este aspecto da invenção em um humano ou animal veterinário, para realizar o tratamento, prevenção, melhora ou diagnóstico de uma doença, distúrbio ou condição médica ou física no humano ou animal veterinário será familiar para um versado técnica médica e cirúrgica relevante.
[090] As concentrações dos CMPs ou dos conjugados de CMP-TC, úteis no tratamento, prevenção, melhora ou diagnóstico de uma ou mais doenças ou distúrbios de acordo com os métodos da presente invenção, serão prontamente evidentes para o versado na técnicas farmacêuticas e médicas. Para os CMPs não conjugados, as quantidades ou concentrações adequadas de CMPs a serem administradas a um indivíduo, particularmente um humano ou animal veterinário, as quantidades ou concentrações adequadas de CMPs por quilograma (kg) de massa corporal são de cerca de 1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg, cerca de 1 mg / kg a cerca de 5 mg / kg e cerca de 1 mg / kg, cerca de 2 mg / kg, cerca de 3 mg / kg, cerca de 4 mg / kg ou cerca de 5 mg / kg. Para CMP-TCs conjugados, as mesmas quantidades ou concentrações de CMPs por kg de massa corporal são adequadamente administradas ao indivíduo, e a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo ou biológico é calculada durante o processo de conjugação para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes do ingrediente farmacêutico ativo ou biológico desejado, dependendo da doença ou distúrbio a ser tratado, prevenido, melhorado ou diagnosticado no humano ou animal veterinário. As quantidades ou concentrações adequadas de ingredientes farmacêuticos ativos ou biológicos a serem utilizados de acordo com este aspecto da invenção serão familiares para o versado na técnica e podem ser prontamente determinadas a partir das informações aqui contidas e de outras informações disponíveis nas técnicas relevantes.
[091] Estará prontamente evidente para um versado na técnica que outras modificações e adaptações adequadas aos métodos e aplicações aqui descritos podem ser feitas sem abandonar o escopo da invenção ou de qualquer modalidade da mesma. Tendo agora descrito a presente invenção em detalhes, o mesmo será mais claramente entendido por referência aos exemplos a seguir, que são incluídos aqui apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção.
[092] EXEMPLOS
[093] Exemplo 1: Efeito de CMPs e conjugados de CMP-TC na cicatrização in vivo do epitélio da córnea de camundongo
[094] Para examinar os possíveis efeitos terapêuticos de CMPs e conjugados de CMP-TC da invenção, foram projetados estudos para testar certos CMPs e conjugados de CMP-TC em um ambiente in vivo - a cicatrização do epitélio da córnea em olhos de camundongos feridos. Camundongos fêmeas (C57BL / 6 de oito semanas de idade; sete camundongos por amostra testada) foram anestesiados, e as córneas dos olhos dos camundongos foram feridas com uma ferida epitelial superficial de 1,5 mm de profundidade suficiente para expor o estroma anterior, danificando assim e expondo a matriz de colágeno. As feridas foram criadas via trefina, seguidas por uma técnica de lavagem com Algerbrush (ver Carlson, E., e outros, “Impacto of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corenal Wound Model”, J. Ocular Pharmacol., publicado on-line em 2 de fevereiro de 2018, acessado em https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080). Após o ferimento, as córneas foram tratadas com 25 nM (cerca de 3 mg / kg) de CMPs ou conjugados de CMP-TC, em PBS aquoso. Os camundongos de controle negativo foram tratados apenas com veículo (PBS), e os camundongos de controle positivo foram tratados com 100 ng / mL de fator de crescimento epidérmico (EGF). O tamanho da ferida em vários momentos ao longo de 48 horas foi examinado por coloração com fluoresceína (ver Carlson e outros, Id.) e documentado por fotomicrografia fluorescente, e quantificado usando o software Image J (ver Rush, J.S. e outros, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57 (14): 5864 a 5871 (2016); Rush, J.S. e outros, Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55 (8): 4691 a 4699 (2014)). Os resultados estão representados na Figura 1.
[095] A Figura 1 mostra que os CMPs e conjugados de CMP-TC da invenção aceleraram significativamente a reepitelização e a cicatrização do estroma subepitelial na córnea dos olhos de camundongos, versus EGF e veículo. A coluna da esquerda mostra o tamanho da ferida (visualizada como o círculo da fluorescência da fluoresceína em cada fotomicrografia) imediatamente após a indução da ferida, enquanto a coluna da direita mostra o tamanho da ferida 16 horas após a ferida e após tratamento com várias substâncias de teste. PBS: controle negativo; EGF: controle positivo. “Cmpd 3”: um CMP (Pro-Pro-Gly)7 da invenção (SEQ ID NO: 1); “Cmpd 10”: um conjugado CMP (Hyp-Pro-Gly)7 - Substância P (SubP) da invenção (SEQ ID NO: 390). Os resultados demonstram que tanto o Cmpd 3 quanto o Cmpd 10 demonstraram aceleração significativa da cicatrização de feridas na córnea e no estroma da córnea de camundongos (indicado por uma redução no diâmetro e diminuição da intensidade da fluorescência) dentro de 16 horas após o tratamento, em comparação com Controles PBS e EGF que mostraram um nível mais baixo de cicatrização. Esses resultados suportam o uso dos CMPs e conjugados de CMP-TC da presente invenção na promoção da cicatrização de feridas da córnea e reparo do colágeno estromal no olho do camundongo ferido, um modelo de uma variedade de condições oculares de humanos e animais veterinários, incluindo olho seco e laceração ou ulceração da córnea de uma variedade de etiologias.
[096] A presente invenção foi descrita acima com a ajuda de blocos de construção funcionais que ilustram a implementação de funções especificadas e suas relações. Os limites desses blocos de construção funcionais foram aqui definidos arbitrariamente para a conveniência da descrição. Limites alternativos podem ser definidos desde que as funções e as relações especificadas sejam executadas adequadamente.
[097] A descrição anterior das modalidades específicas revelará completamente a natureza geral da invenção que outras pessoas, aplicando conhecimentos dentro da técnica, podem prontamente modificar e/ou adaptar a várias aplicações tais modalidades específicas, sem experimentação indevida, sem abandonar o conceito geral da presente invenção. Portanto, além daquelas especificamente descritas aqui, outras modalidades adequadas da invenção serão prontamente evidentes para um versado na técnica, com base na descrição e exemplos anteriores, e no conhecimento geralmente disponível nas técnicas relevantes. Portanto, tais adaptações e modificações devem estar dentro do significado e da faixa de equivalentes das modalidades descritas, com base no ensino e orientação aqui apresentados. Deve ser entendido que a fraseologia ou terminologia aqui contida é para fins de descrição e não de limitação, de modo que a terminologia ou fraseologia da presente especificação seja interpretada pelo versado na técnica face aos ensinamentos e orientações.
[098] A amplitude e o escopo da presente invenção não devem ser limitados por nenhuma das modalidades exemplificativas descritas acima, mas devem ser definidos apenas de acordo com as reivindicações a seguir e seus equivalentes.
[099] Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes US. e pedidos de patentes publicados, patentes internacionais e pedidos de patentes e referências de periódicos ou outros documentos publicamente disponíveis, são incorporadas aqui por referência em sua totalidade na mesma extensão como se cada referência tivesse sido especificamente citada para a parte ou partes de tal referência aplicáveis à seção deste pedido ao qual ela é relevante.

Claims (69)

1. Uso de uma composição que compreende (a) pelo menos um peptídeo mimético de colágeno (CMP) que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente adequados CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular selecionada dentre o grupo que consiste em glaucoma, síndrome do olho seco, conjuntivite, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea, em um ser humano ou animal veterinário que sofre da dita doença, distúrbio ou ferida ocular, em que a composição é formulada para ser administrada a um olho do dito ser humano ou animal veterinário em uma dose suficiente para o tratamento da dita doença, distúrbio ou ferida ocular, monitorar a condição do olho no dito ser humano ou animal veterinário ao longo do tempo e readministrar a dita composição no olho até a dita doença, distúrbio ou ferida ocular ser tratada ou melhorada.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é selecionada dentre o grupo que consiste em síndrome do olho seco, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho de forma conjuntival ou subconjuntival.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita administração subconjuntival é alcançada por meio da administração da dita composição no fórnice subconjuntival.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de uma ou mais gotas de solução ou em uma suspensão que contém a composição.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho por injeção.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de um revestimento em um material sólido que é formulado para ser implantado em uma estrutura do olho.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de uma pastilha, filme, gel, malha ou emplastro.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é ligada a uma ou mais esferas ou nanopartículas que são entregues a uma estrutura do olho.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado a pelo menos um composto terapêutico (TC) para formar um conjugado CMP-TC.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico compreende ao menos um grupo hidroxila reativo capaz de ligação cruzada com o dito peptídeo mimético de colágeno.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é diretamente ligado ao dito peptídeo mimético de colágeno por meio de um grupo amino no dito peptídeo mimético de colágeno ligado a um grupo hidroxila no dito composto terapêutico.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é selecionado dentre o grupo que consiste em um fármaco anti-inflamatório esteroide, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, um anestésico tópico, uma vitamina ou um derivado de vitamina ou precursor de vitamina, uma enzima terapêutica ou um fragmento terapêutico da mesma, um antibiótico, um anticorpo monoclonal terapêutico ou um fragmento terapêutico do mesmo, uma proteína de fusão terapêutica, um análogo de prostaglandina, um fator de crescimento, um neuropeptídeo, um antagonista α- adrenérgico, um antagonista e-adrenérgico, um antagonista do receptor de superfície celular, um inibidor da anidrase carbônica, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é selecionado dentre o grupo que consiste em latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, unoprostona, latanoprosteno bunod e bimatoprosta, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é latanoprosta.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é diretamente ligado covalentemente ao dito ao menos um composto terapêutico.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado indiretamente ao dito ao menos um composto terapêutico por meio do uso de um meio de ligação.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito meio de ligação compreende ao menos uma cadeia polimérica tendo uma primeira extremidade e uma segunda extremidade.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica é uma cadeia linear de polietileno glicol compreendendo ao menos quatro monômeros de etileno glicol.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica compreende de vinte a vinte e cinco monômeros de etileno glicol.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de biotina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina, e em que a dita porção de biotina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de avidina ou estreptavidina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de biotina, e em que a dita porção de avidina ou estreptavidina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de biotina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é a síndrome do olho seco.
24. Uso de uma composição que compreende (a) pelo menos um peptídeo mimético de colágeno (CMP) que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente adequados CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou ferida ocular selecionada dentre o grupo que consiste em glaucoma, síndrome do olho seco, conjuntivite, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea, em um ser humano ou animal veterinário que sofre da dita doença, distúrbio ou ferida ocular, em que a dita composição é formulada para entregar o pelo menos um CMP a uma córnea do olho de um ser humano ou animal veterinário permitindo que o CMP se intercale no colágeno tipo I rompido no olho.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é selecionada dentre o grupo que consiste em síndrome do olho seco, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para entregar o pelo menos um CMP ao olho de forma conjuntival ou subconjuntival.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para entregar o pelo menos um CMP no fórnice subconjuntival.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada como uma ou mais gotas de solução ou em uma suspensão que contém a composição.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser entregue ao olho por injeção.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada na forma de um revestimento em um material sólido que é formulado para ser implantado em uma estrutura do olho.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada na forma de uma pastilha, filme, gel, malha ou emplastro.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é ligada a uma ou mais esferas ou nanopartículas que são entregues a uma estrutura do olho.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado a pelo menos um composto terapêutico (TC) para formar um conjugado CMP-TC.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico compreende ao menos um grupo hidroxila reativo capaz de ligação cruzada com o dito peptídeo mimético de colágeno.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é diretamente ligado ao dito peptídeo mimético de colágeno por meio de um grupo amino no dito peptídeo mimético de colágeno ligado a um grupo hidroxila no dito composto terapêutico.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é selecionado dentre o grupo que consiste em um fármaco anti-inflamatório esteroide, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, um anestésico tópico, uma vitamina ou um derivado de vitamina ou precursor de vitamina, uma enzima terapêutica ou um fragmento terapêutico da mesma, um antibiótico, um anticorpo monoclonal terapêutico ou um fragmento terapêutico do mesmo, uma proteína de fusão terapêutica, um análogo de prostaglandina, um fator de crescimento, um neuropeptídeo, um antagonista α- adrenérgico, um antagonista e-adrenérgico, um antagonista do receptor de superfície celular, um inibidor da anidrase carbônica, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é selecionado dentre o grupo que consiste em latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, unoprostona, latanoprosteno bunod e bimatoprosta, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é latanoprosta.
39. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é diretamente ligado covalentemente ao dito ao menos um composto terapêutico.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado indiretamente ao dito ao menos um composto terapêutico por meio do uso de um meio de ligação.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito meio de ligação compreende ao menos uma cadeia polimérica tendo uma primeira extremidade e uma segunda extremidade.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica é uma cadeia linear de polietileno glicol compreendendo ao menos quatro monômeros de etileno glicol.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica compreende de vinte a vinte e cinco monômeros de etileno glicol.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de biotina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina, e em que a dita porção de biotina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de avidina ou estreptavidina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de biotina, e em que a dita porção de avidina ou estreptavidina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de biotina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é a síndrome do olho seco.
47. Uso de uma composição que compreende (a) pelo menos um peptídeo mimético de colágeno (CMP) que compreende: a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 390, a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5, a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, e (b) um ou mais veículos farmaceuticamente adequados CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou ferida ocular selecionada dentre o grupo que consiste em glaucoma, síndrome do olho seco, conjuntivite, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea, em um ser humano ou animal veterinário que sofre da dita doença, distúrbio ou ferida ocular, em que a composição é formulada para ser administrada a um olho do dito ser humano ou animal veterinário em uma dose suficiente para o tratamento da dita doença, distúrbio ou ferida ocular, monitorar a condição do olho no dito ser humano ou animal veterinário ao longo do tempo e readministrar a dita composição no olho até a dita doença, distúrbio ou ferida ocular ser tratada ou melhorada.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é selecionada dentre o grupo que consiste em síndrome do olho seco, ceratite da córnea, laceração da córnea, erosão da córnea e abrasão da córnea.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho de forma conjuntival ou subconjuntival.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita administração subconjuntival é alcançada por meio da administração da dita composição no fórnice subconjuntival.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de uma ou mais gotas de solução ou em uma suspensão que contém a composição.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho por injeção.
53. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de um revestimento em um material sólido que é formulado para ser implantado em uma estrutura do olho.
54. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é formulada para ser administrada ao olho na forma de uma pastilha, filme, gel, malha ou emplastro.
55. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita composição é ligada a uma ou mais esferas ou nanopartículas que são entregues a uma estrutura do olho.
56. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado a pelo menos um composto terapêutico (TC) para formar um conjugado CMP-TC.
57. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico compreende ao menos um grupo hidroxila reativo capaz de ligação cruzada com o dito peptídeo mimético de colágeno.
58. Uso, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é diretamente ligado ao dito peptídeo mimético de colágeno por meio de um grupo amino no dito peptídeo mimético de colágeno ligado a um grupo hidroxila no dito composto terapêutico.
59. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito ao menos um composto terapêutico é selecionado dentre o grupo que consiste em um fármaco anti-inflamatório esteroide, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, um anestésico tópico, uma vitamina ou um derivado de vitamina ou precursor de vitamina, uma enzima terapêutica ou um fragmento terapêutico da mesma, um antibiótico, um anticorpo monoclonal terapêutico ou um fragmento terapêutico do mesmo, uma proteína de fusão terapêutica, um análogo de prostaglandina, um fator de crescimento, um neuropeptídeo, um antagonista α- adrenérgico, um antagonista e-adrenérgico, um antagonista do receptor de superfície celular, um inibidor da anidrase carbônica, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
60. Uso, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é selecionado dentre o grupo que consiste em latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, unoprostona, latanoprosteno bunod e bimatoprosta, e sais, ésteres e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
61. Uso, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito análogo de prostaglandina é latanoprosta.
62. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é diretamente ligado covalentemente ao dito ao menos um composto terapêutico.
63. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno é ligado indiretamente ao dito ao menos um composto terapêutico por meio do uso de um meio de ligação.
64. Uso, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito meio de ligação compreende ao menos uma cadeia polimérica tendo uma primeira extremidade e uma segunda extremidade.
65. Uso, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica é uma cadeia linear de polietileno glicol compreendendo ao menos quatro monômeros de etileno glicol.
66. Uso, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita cadeia polimérica compreende de vinte a vinte e cinco monômeros de etileno glicol.
67. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de biotina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina, e em que a dita porção de biotina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de avidina ou estreptavidina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
68. Uso, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito peptídeo mimético de colágeno compreende ao menos uma porção de avidina ou estreptavidina e a dita molécula terapêutica compreende ao menos uma porção de biotina, e em que a dita porção de avidina ou estreptavidina no dito peptídeo mimético de colágeno se liga à dita porção de biotina no dito composto terapêutico, ligando assim o dito peptídeo mimético de colágeno ao dito composto terapêutico.
69. Uso, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença, distúrbio ou ferida ocular é a síndrome do olho seco.
BR112019021056-3A 2017-04-06 2018-04-05 Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular BR112019021056B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762482592P 2017-04-06 2017-04-06
US62/482,592 2017-04-06
US201762581927P 2017-11-06 2017-11-06
US62/581,927 2017-11-06
PCT/US2018/026180 WO2018187530A1 (en) 2017-04-06 2018-04-05 Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112019021056A2 BR112019021056A2 (pt) 2020-05-12
BR112019021056B1 true BR112019021056B1 (pt) 2022-11-22

Family

ID=63712322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019021056-3A BR112019021056B1 (pt) 2017-04-06 2018-04-05 Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular

Country Status (11)

Country Link
US (6) US10632168B2 (pt)
EP (1) EP3606570A4 (pt)
JP (3) JP6837598B2 (pt)
KR (3) KR102642427B1 (pt)
CN (1) CN110869064A (pt)
AU (3) AU2018248297B2 (pt)
BR (1) BR112019021056B1 (pt)
CA (1) CA3058971A1 (pt)
MX (2) MX2019011965A (pt)
WO (1) WO2018187530A1 (pt)
ZA (1) ZA201906548B (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019021056B1 (pt) 2017-04-06 2022-11-22 Sustain Holdings, Llc Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular
WO2020117698A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Dermata Therapeutics, Llc Compositions for the treatment of conditions
WO2020219486A2 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Sustain Holdings, Llc Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof
RU2737399C1 (ru) * 2020-05-19 2020-11-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный аграрный университет" Способ получения препарата для повышения неспецифической устойчивости организма, профилактики и лечения заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных
CN113527468A (zh) * 2021-08-03 2021-10-22 上海胶媚商贸有限公司 一种促进皮肤、骨骼、肌肉功能的胶原蛋白三肽结构
KR102485499B1 (ko) * 2022-07-15 2023-01-09 오가노이드사이언스 주식회사 신장 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
FR2667981A1 (fr) 1990-10-12 1992-04-17 Thomson Csf Procede d'assemblage de deux couches constituees de materiaux differents et son application a l'encapsulation hermetique de circuits hybrides.
US5973112A (en) 1997-08-25 1999-10-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Collagen mimics
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US6946440B1 (en) 1999-09-15 2005-09-20 Dewoolfson Bruce H Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear
WO2005000872A2 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Collagen mimics
JP2005239622A (ja) * 2004-02-26 2005-09-08 Rohto Pharmaceut Co Ltd 角膜障害治療剤
US8283414B2 (en) 2004-11-23 2012-10-09 The Johns Hopkins University Compositions comprising modified collagen and uses therefor
US9623129B2 (en) 2005-09-26 2017-04-18 Snip Holdings, Inc. Methods and therapies for treating inflammatory conditions with exposed collagen
WO2007139914A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Collagen mimics
CA2693208A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Victoria Smith Methods and compositions for treatment and diagnosis of fibrosis, tumor invasion, angiogenesis, and metastasis
WO2009100360A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Stabilization of the collagen triple helix by o-methylation of hydroxyproline residues
US9107935B2 (en) 2009-01-06 2015-08-18 Gilead Biologics, Inc. Chemotherapeutic methods and compositions
WO2011013792A1 (ja) 2009-07-30 2011-02-03 富士フイルム株式会社 遺伝子組み換えゼラチンを含む腎臓イメージング剤
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
JP6134142B2 (ja) 2010-02-04 2017-05-24 ギリアド バイオロジクス, インク.Gilead Biologics, Inc. リシルオキシダーゼ様２（ｌｏｘｌ２）に結合する抗体及びその使用方法
WO2011123811A2 (en) * 2010-04-02 2011-10-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Production of post-translationally hydroxylated recombinant proteins in bacteria
JP2013529980A (ja) 2010-06-25 2013-07-25 ユークリッド システムズ コーポレイション 点眼剤の被制御送達のための装置及び方法
KR20130108269A (ko) 2010-08-02 2013-10-02 유클리드 시스템스 코포레이션 약물의 지속 전달을 위한 콜라겐계 이식물
WO2012079088A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 The Johns Hopkins University Mimetic peptides derived from collagen type iv and their use for treating angiogenesis- and lymphangiogenesis- dependent diseases
WO2013078091A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 The Johns Hopkins University Collagen mimetic peptides for targeting collagen strands for in vitro and in vivo imaging and therapeutic use
CN104334541A (zh) 2012-02-16 2015-02-04 纽约大学 使用低聚氧代哌嗪非肽螺旋模拟物对低氧诱导基因表达的控制
US10617788B2 (en) 2014-01-28 2020-04-14 Mccoy Enterprises, Llc Collagen permeated medical implants
US9988434B2 (en) 2014-09-12 2018-06-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Optimal interstrand bridge for collagen mimics
KR101721059B1 (ko) * 2014-12-26 2017-03-30 주식회사 아이바이오코리아 안구 표면 질환 예방 또는 치료용 약학조성물
US10273287B2 (en) 2015-04-14 2019-04-30 Uab Ferentis Collagen mimetic peptide
BR112019021056B1 (pt) 2017-04-06 2022-11-22 Sustain Holdings, Llc Usos de uma composição que compreende um peptídeo mimético de colágeno para o tratamento ou a prevenção de uma doença, distúrbio ou ferida ocular
JP2021012662A (ja) * 2019-07-09 2021-02-04 株式会社フジクラ 電力シミュレーション装置、および電力シミュレーション方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102462268B1 (ko) 2022-11-02
EP3606570A4 (en) 2020-12-30
ZA201906548B (en) 2020-11-25
US11684651B2 (en) 2023-06-27
US20230338458A1 (en) 2023-10-26
US20200246415A1 (en) 2020-08-06
NZ757742A (en) 2021-01-29
AU2018248297B2 (en) 2020-09-17
JP6837598B2 (ja) 2021-03-03
BR112019021056A2 (pt) 2020-05-12
US10632168B2 (en) 2020-04-28
US11433112B1 (en) 2022-09-06
EP3606570A1 (en) 2020-02-12
WO2018187530A1 (en) 2018-10-11
MX2019011965A (es) 2020-07-22
KR20200004302A (ko) 2020-01-13
AU2023200330A1 (en) 2023-02-23
KR102642427B1 (ko) 2024-02-28
KR20240033102A (ko) 2024-03-12
US20230141917A1 (en) 2023-05-11
JP2021063140A (ja) 2021-04-22
MX2023010328A (es) 2023-09-14
US11426440B2 (en) 2022-08-30
KR20220151029A (ko) 2022-11-11
AU2020286248B2 (en) 2023-01-19
US20180325977A1 (en) 2018-11-15
US20220280592A1 (en) 2022-09-08
CA3058971A1 (en) 2018-10-11
US20240100118A1 (en) 2024-03-28
AU2020286248A1 (en) 2021-01-14
JP2020516677A (ja) 2020-06-11
JP2022125137A (ja) 2022-08-26
AU2018248297A1 (en) 2019-10-24
CN110869064A (zh) 2020-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11684651B2 (en) Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof
US20230048200A1 (en) Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof
US20240016900A1 (en) Collagen peptide-based medicament compositions and uses thereof
WO2013059879A1 (en) Compositions and methods for the treatment of fibrosis and fibrotic diseases
KR20180055877A (ko) 허혈성 조직으로 구리를 운반하기 위한 트리엔틴의 용도
JP5646507B2 (ja) 創傷、傷跡、および手術後の癒着形成を治療するためのヒアルロン酸含有組成物
D'Andrea et al. VEGF mimic peptides: Potential applications in central nervous system therapeutics
NZ757742B2 (en) Collagen peptide-based medicament compositions and devices and methods of production and use thereof
JP2013519649A (ja) 上皮増殖因子の経口投与可能薬学的ペレット
JPS62149622A (ja) 腸機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/04/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS